DE2425912A1 - 3-hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino2,4,6-trijod-benzoesaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel - Google Patents

Description

3-Hydroxyacvlaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-tri,iod-benzoe- säureru Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel.

(Priorität: 17. Juli 1973 - Schweiz - Nr. 10449/73)

Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten mindestens eine der neuen a-Hydroxyacylaminomethyl-S-acylamino-a,4,6-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel I

R"

i R*-CH-CO-NH COOH

CH₂-NH-CO-CH-OH

worin

a) R Methyl,

b) R Methyl,

c) R Methyl,

d) R Wasserstoff,

e) R Wasserstoff,

R¹ Hydroxy und R" Wasserstoff R¹ Wasserstoff und R" Wasserstoff R* Hydroxy und R" Methyl Hydroxy und R" Wasserstoff Hydroxy und R" Methyl

R¹ R¹

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bedeuten, bzw. deren sehr gut verträgliche Natrium- und/oder Alkanolamin-Salze enthalten.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen sowie das Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen Verbindungen sind Derivate von 3-Aminomethyl-5-amino-2₄4,6-trijod-benzoesäure, welche in 3-Stellung eine

a-Hydroxypropionylaminomethyl- oder Hydroxyacetylaminomethy1-gruppe und in

5-Stellung eine

Hydroxyacetylamino-, Acetylamino- oder a-Hydroxypropionylaminogruppe enthalten:

a) 3-a-Hydroxypropionylaminomethyl-5-hydroxyacetylamino-2_#4,6-trijod-benzoesäure,

b) S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino^^,6-trijodbenzoesäure,

c) S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure,

d) 3-Hydroxyacetylaminomethyl-5-hydroxyacetylamino-2_/4_f 6-trijodbenzoesäure,

e) S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino^,4,6-trijod-benzoesäure,

bzw. deren gut verträgliche Salze.

Diese Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch ihre optimale intravenöse Verträglichkeit aus.

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NACHQEREI

*^V 2A25912

Ihre wässrigen Salzlösungen sind daher besonders gut für die Urographie und Vasographie geeignet, wo vor allem optimale Verträglichkeit neben ausreichender Harngängigkeit das wichtigste Bewertungskriterium für ein Röntgenkontrastmittel bildet.

Hinsichtlich der Verträglichkeit sind die vorliegenden neuen Verbindungen sowohl den strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindungen als auch den besten heute für die Uro/Vasographie praktisch verwendeten Verbindungen deutlich überlegen.

In der folgenden Tabelle sind die Verträglichkeit und die Harngängigkeit der neuen schattengebenden Komponenten A, B, C und D der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung I und die der besten in der Praxis verwendeten Urographiemittel K, L und M von denen K ebenfalls strukturell nahe verwandt ist, aufgeführt.

Die Daten wurden nach-identischen Methoden und unter denselben äusseren Bedingungen bestimmt. Sie sind daher unmittelbar untereinander quantitativ vergleichbar.

Es bedeuten:

A : S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 1)

B : S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino^.^etrijod-benzoesäure (Beispiel 2)

C : S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^j^etrijod-benzoesäure (Beispiel 4)

D : S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino^,4,6-trijod-benzoesäure (Na-SaIz) (Beispiel 7)

I : 3-Acoiylaminomothyl-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijodbonzops.iur^ (.Boispiol 1 dor

deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2.124.9O4 (7.12.1972)]

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K : S-Acetylaminomethyl-S-acetylamino-^^, 6-tri jod-benzoesäure [Freiname (international non-proprietary name INN) = JODAMID]
(Schweizerische Patentschrift Nr. 414.063)

L : 3,S-Bis-iacetylamino-Z^,6-trijod-benzoesäure [INN = AMIDOTRIZOAT]
(Schweizerische Patentschriften Nr. 332.648 und 337.613)

M : 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamidsäure [INN = ACIDUM ΙΟΤALAMICUM]
(Schweizerische Patentschrift Nr. 424.751)

Erläuterungen zur Tabelle

Die Verbindungen gelangten in Form ihrer wässrigen N-Methylglukamin (MGA)-Salzlösungen zur Verabreichung. Toxizität:

Harn-ausscheidung:

Dazu wurden weisse männliche Mäuse verwendet. Dosisangaben sind auf Säure (S) und Jod (J) bezogen.

Anästhesierten Kaninchen wurden durch Katheterisieren der Ureter der Harn laufend abgefangen. In diesem Sekret wurde der Gehalt der verabreichten jodierten Verbindungen durch Bestimmung des Jodgehaltes mit einem Autoanalyzer ermittelt. Aus den Messdaten wurde die Ausscheidungsgeschwindigkeit und -quote berechnet.

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Tabelle

Verbindung	Toxizität DL 50	mgj/kg	Ausscheidunq in %
	intravenös	9OOO-	der i.v. Dose von 100 mg/kg am Ka ninchen nach 3 h.
	mgS/kg	96OO	Harn
A	1635O	82OO	71
B	16592	89OO	62
C	1421O	615O	79
D	15740	7O5O	8O
I	10400	68OO	75
K		63OO	83
L		71
M		8O

Ergebnisse

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfxndungsgemassen Verbindungen eine weit bessere Verträglichkeit aufweisen als die strukturell nächstliegenden vorbekannten und die besten in der Praxis verwendeten Verbindungen. Sie erfüllen damit ein aktuelles Bedürfnis der Röntgendiagnostik.

Die neuen Verbindungen werden gewöhnlich in Form ihrer physiologisch gut verträglichen, sehr leicht wasserlöslichen, injizierba-

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ren Natrium- und/oder Alkanolamin-Salzlösungen verwendet, welche etwa 15O - 45O mg J/ml enthalten.

Als Alkanolamin-Salze eignen sich besonders gut Lösungen von Mono-, Di- und Poly-hdroxyalkylamin-Salzen, wie beispielsweise die N-Methylqlukamin-, N-Methyl-xylamin- (= 1-Methylamino-l- desoxy-[d]-xylit), l-Methylamino-2,3-propandiol-, Diäthanoiamiη-, Monoäthanolamin-, Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan-Salze u.a.m.

Es können auch Mischungen der genannten Salze verwendet werden.

Das Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neuen 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino-2_i4,6-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel auf Seite 1 und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aminomethyl-5-amino-2_f4,6-trijodbenzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel II

R
R₁-O-CH-COOH II,

Il

worin R,-0- eine Acyloxy-gruppe, eine leicht spaltbare Athergruppe, oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R Wasserstoff oder die Methyl-gruppe darstellt, und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid öder Halogenid dieser Säure umsetzt und die gebildete an der Hydroxyl-gruppe

Il

durch eine Acyloxy-, Äther- oder Halogen-funktion maskierte 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-amino-2,4_# 6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel III

R"
R^-CH-COOH III,

worin R₁ ¹ Wasserstoff, eine Acyloxy-gruppe, eine leicht

·*· Il

spaltbare Ather-gruppe, oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R" Wasserstoff oder die Methyl-gruppe darstellt.

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und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure weiter umsetzt und danach die entsprechende B-Hydroxy-acylaminomethyl-S-acylamino^i^G-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I isoliert, wobei gleichzeitig die Schutzgruppen, welche die Hydroxy-funktionen maskieren, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten werden, vorzugsweise durch leichtes Erwärmen in alkalischem Milieu.

Als acylierende.Agentien verwendet man in der Regel Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II und III.

R R"

ι I

Falls R,-O-CH-COOH (II) und Rj-CH-COOH (III) identisch sind, können natürlich die beschriebenen Umsätze mit II und mit III, bzw. mit Halogeniden oder Anhydriden davon, in einer Operation zusammengefasst werden. Stets wird jedoch zunächst die 3-Aminomethyl-gruppe acyliert, da diese reaktiver ist als die aromatische Amino-gruppe in 5-Stellung. Es ist jedoch in diesen Fällen nicht notwendig, die entsprechende intermediär gebildete 3-Acylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure zu isolieren.

Für die Einführung der Hydroxyacylamino-gruppen ist es unerlässlich, ein Acylierungs-mittel der Formel II und/oder III bzw. ein Halogenid oder Anhydrid davon zu verwenden, dessen Hydroxyfunktion maskiert ist vorzugsweise durch Veresterung mit einer Carbonsäure oder Halogenwasserstoffsäure oder durch eine leicht

spaltbare Ather-funktion.

Als maskierende Carbonsäureester-gruppe für die Hydroxy-gruppo kommt vorzugsweise eine niedrige aliphatische Acyloxy-gruppe, etwa die Acetyloxy-gruppe, in Betracht. Mit gleichm Erfolg kann man jedoch auch eine oraliphatische oder aromatische Acyloxy-gruppe benutzen.

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Diese Acyl-gruppe an der HO-funktion wird bei der Isolierung des Endproduktes durch alkalische Hydrolyse wieder abgespalten. Dazu ist in der Regel keine besondere Operation erforderlich. Bei der Acylierung von trijodierten aromatischen Aminen, insbesondere unter Verwendung von SHureanhydriden, werden nämlich oft beide Η-Atome am aromatischen Stickstoff-atom acyliert (1). Die am N-Atom diacylierten Derivate sind nicht sehr stabil, sie werden durch milde alkalische Hydrolyse in die Mono-acyl-verbindungen gespalten (2). Unter genau denselben Bedingungen werden gleichzeitig auch etwa im Molekül vorhandene Acyloxy-gruppen hydrolysiert (3).

^ Acyl

(1) Ar-NH- + (Acyl)₉O >- Ar-N

^xAcyl

Ac ν 1

(2) Ar-N' _Ar-NH-Acyl + Acyl-ONa

^vAcyl 20 - 60°C

f , NaOH pH 9 - 12 f ,

(3) Acyl-O-CH-CO-N- Ö"öc *"HO-CH-CO-N- + Acyl-ONa

(Acyl-ONa = z.B.

CH₃COONa)

Das Wasserstoffatom der zu maskierenden Hydroxy-funktion kann jedoch statt durch eine Acyl-gruppe auch durch eine leicht abspal tbare Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- (Trityl-) oder etwa eine Trimethylsilyl-gruppe ersetzt werden. Diese

Ather-funktionen lassen sich in der Regel durch saure Hydrolyse leicht spalten, ohne dass die Amid-Bindung dabei gespalten wird. Schliesslich kann die Hydroxy-funktion für die Umsetzungen auch durch eine leicht verseifbare Halogen-funktion: Chlor, Brom oder Jod ersetzt und am Schluss durch alkalische Verseifung - ganz analog wie eine Acyloxy-gruppe - in Hydroxy- umgewandelt werden.

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Die Reihenfolge der Acylierungen lässt sich auch umkehren indem man zunächst eine 3-Aminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure herstellt und diese anschliessend an der 3-Aminomethyl-gruppe acyliert durch Umsetzung mit einer Säure der Formel II

R
l
R₁-O-CH-COOH II,

bzw. einem Halogenid oder Anhydrid davo'n.

Diese Verfahrensweise ist jedoch im allgemeinen unpraktisch, da sich 3-Aminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure nicht direkt aus 3-Aminomethyl-5-amina.-2,4,6-tri jod-benzoesäure herstellen lässt, vielmehr muss zunächst die aliphatische Aminomethyl-gruppe durch eine selektiv spaltbare Gruppe, wie z.B. eine Urethan- oder Harnstoff-gruppe geschützt bzw. maskiert werden. Siehe Beispiel 5.

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VERFAHRENS- und SUBSTANZBEISPIELE

Beispiel 1

3-α-HydroxypropionylaminoInethyl-5-hydroxyacetylamino-2,4,6 trijod-benzoesä'ure. Formel I: R = -CH₃, R¹ = -OH, R" = -H.

a) Zu 55,4 g (O,l Mol) 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäüre - E. Felder et.al, Helvetica chimica Acta 48.259 (1965) - in 200 ml Wasser und 1OO ml 1 N Natronlauge werden bei Eistemperatur gleichzeitig 15 g α-(bzw. 2-) Acetoxypropionylchlorid (0,1 Mol) in 3O ml Aceton und 1OO ml 1 N Natronlauge eingetropft. Nach beendeter Reaktion sinkt das pH auf 5 und unveränderte 3-Aminomethyl-5-amino-2,-4,6-tri jod-benzoesäure scheidet sich allmählich aus. Nach 16 Stunden wird filtriert. Das Filtrat wird durch Zusatz von Salzsäure stark angesäuert, wobei 3-(a-Acetoxypropionyl)-aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure ausgefällt wird.

Ausbeute: 46 g (das sind 89 % der Theorie, wenn man das

zurückgewonnene Ausgangsmaterial - 11,5 g-berücksichtigt).

Schmelzpunkt: 2Ο3 - 2O4°C Zersetzung.

Dünnschichtchromatogramm (D.C.) auf Kieselgel; mit Laufmit-

Il

tel Methyläthylketon/Eisessig, Äthanol 50 %ig = 20:3:6.

R_f = 0,89.

ber. C 23,73 % J 57,86% gof. C 23,62% J 57,93%.

b) Zu 13,2 g (0,02 Mol) la in 30 ml Dimethylformamid werden bei Eistemperatur 5,4 g Acetoxyacetylchlorid getropft. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und dampft danach die Reaktionslösung im Vakuum '■in.

Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verrührt, abgenutscht in verdünnter Natronlauge gelöst, auf 5O C erwärmt und durch

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sukzessiven Zusatz von IN NaOH auf pH 10 gehalten. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum

Il

zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol aufgenommen. Anorganische Salze - NaCl und etwas NaOOCCH., scheiden sich aus und werden abfiltriert. Das alkoholische
Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 30 ml siedendem Wasser gelöst. Aus dieser wässrigen Lösung kristallisiert allmählich S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure aus.

Ausbeute: 9,7g
Schmelzpunkt: 166 - 168°C

^C13^H13^J3^N2°6*^H2° ^ber" ^{C 22}'^{56% J 55}»°2% gef. C 22,55% J 54,83%

Aquivalentgewicht: ber. 692 gef. 688,H₂O=2,6% D.C. Laufmittel wio bei la). R_f = 0,48.

Löslichkeiten: Das reine Produkt ist selbst in warmem Wasser

und in Chloroform ziemlich wenig löslich, dagegen sehr leicht löslich in Methanol und mäs-

Il

sig löslich in Äthanol.

Natrium (Na)- und N-Methylglukamin (MGA)-SaIz:

> 100 g/ 100 ml bei 20°C.

Beispiel 2

3-a-Hydroxypropionylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure. I: R = -CH₃₁ R¹ = -H, R" = -H.

a) 46,1 g (0,07 Mol) 3-(a-Acetoxypropionyl)-aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure - Beispiel la - werden durch 3 stündiges Erhitzen auf dem Dampfbad mit 2O ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Eisessig und O₁I ml Schwefelsäure acetyliert. Das Produkt kristallisiert aus.

Ausbeute: 35,3 g 3-(a-Acetoxypropionyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-tri jod-benzoesäure
(d.s. 71 % der Theorie).

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Schmelzpunkt: 245 C Zersetzung. D.C. Laufmittel wie Beispiel la. R_f = O,O75.

^C15^H15^J3^N2°6 ^ber* ^{C 25}'^{74% J 54}' ^39% 9^ef* ^{c 25}'⁵⁷% ^J 54,50%.

b) 35,3 g 2 a werden in 50 ml 1 N Natronlauge + lOO ml Wasser gelöst und auf 50 erwärmt. Durch kontinuierlichen Zusatz ■ von 1 N Natronlauge wird die Lösung auf pH 10 gehalten bis die a-Acetoxy-gruppe vollständig verseift ist. Nun stellt man die Lösung durch Zusatz von Salzsäure auf pH 5, behandelt die trübe Lösung mit Aktivkohle, filtriert sie und säuert das Filtrat mit 18%iger Salzsäure an. Die ausgeschiedene S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure wird abgenutscht.

Ausbeute: 31 g (94 % der Theorie) Schmelzpunkt: 18O - 185°C

Dieses rohe Produkt wird in 50 ml siedendem Methanol gelöst, wobei eine Umwandlung der Kristallform eintritt und sich allmählich reine 3-a-Hydroxypropionylaminomethyl-5-acetylamino~2,4,6-trijod-benzoesäure (28,5 g) ausscheidet.

Schmelzpunkt: 262 - 265 C Zersetzung.

C₁-H₁-J-N₀Oc ber. C 23,73% J 57,86% gef. C 23,62% J 57,63% Aquivalentgewicht: ber. 658; gef. 668.

D.C. Laufmittel wie bei la. R_f = O,60. Löslichkeiten: Selbst in der Siedehitze wenig löslich in

Wasser, Methanol, Äthanol und Chloroform. Na- und MGA-SaIz: > 1OO g/lOO ml bei 2O°C.

Beispiel 3
3-α-HydroxypropionylaIninomethyl-5-α-hydroxypropionylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure. I: R = -CH₃, R¹ = -OH, R" = -CH-

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10,8 g 3-Aminomethyl-5-amino-2_/4_l6-trijod-benzoesäure (O,O2 Mol) werden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 15 g 2-Acetoxypropionsäurechlorid (O₁I Mol) versetzt. Nach 15 Stunden wird die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandelt, genutscht und in 50 ml Wasser durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat in Lösung gebracht. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Salzsäure gefällt.

Der Niederschlag wird in 5O ml Wasser durch Zusatz von 2 N Natronlauge in Lösung gebracht, auf 60 C erwärmt und durch Zutropfen von 2 N Natronlauge auf pH IO gehalten, wobei die Acetoxy-funktiorien verseift werden. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure stark angesäuert. Es entsteht ein Niederschlag. Trotzdem wird die ganze Suspension im Vakuum vollständig eingedampft und der Eindampfrückstand getrocknet.

Il

Der Trockenrückstand wird mit absolutem Äthanol oder Isopropanol extrahiert. Die Salze (NaCl + NaOCOCH₃) bleiben ungelöst. Das Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Der Rück-

o "

stand (Fp 120 - 130 C) wird in 20 ml siedendem Athylacetat aufgenommen.

Beim Abkühlen kristallisiert reine 3-a-^Hydroxypropionylaminomethyl-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure aus.

Schmelzpunkt: 245 C Zersetzung.

C₁₄H₁₅J₃N₂O₆ ber. C 24,44% J 55,34% gef. C 24,35% J 55,43% Aquivalentgewicht: ber. 688; gef. 684.

Il

D.C. mit Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Athanol (50%ig) = 50 : 3: 6. R_f = 0,58.

2O C Siedetemperatur Löslichkeiten: Wasser 1 % 4 %

Wasser	1	%
It
Äthanol	20	%

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Beispiel 4

3-Hydroxyacetylaminomethyl-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure. I: R = -H, R¹ = -OH, R" = -H.

21,72 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (O,O4 Mol) werden in 8O ml Dimethylacetamid suspendiert und bei 0 C innert 25 Minuten unter Rühren mit 27,2 g Acetoxyacetylchlorid [CH.COOCH^COCl ] (0,2 Mol) versetzt. Man lässt die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur steigen, rührt noch 13 Stunden und giesst danach die Reaktionslösung in 4OO ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Wasser und 1 N Natronlauge aufgenommen und auf pH 6 gebracht. Die entstandene Lösung wird klarfiltriert, mit NaOH auf pH 9,5 gebracht und auf 55 C erwärmt. Der pH von 9,5 wird durch allmählichen Zusatz von NaOH (8O ml 1 N NaOH) aufrechterhalten. Nach 1-2 Stunden wird die Lösung abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert.

Das gewünschte Produkt fällt aus. Es kann durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure noch weiter gereinigt werden.

Ausbeute: 22,2 g (84,2 % der Theorie) Schmelzpunkt: 188 - 189°C

^C12^H11^J3^N2°6 ^ber* ^{C 21}'^{84% J 57}#68% gef. C 21,98% J 57,69%

Aquivalentgewicht: ber. 659,94; gef. 655 und 665,

D.C. mit Laufmittel Butanol/Eisessig/Wasser = ι : 1 : 2. R_f = 0,4.

Das Produkt nimmt an feuohter Luft 2 Mol Kristallwasser auf.

Löslichkeiten: Wasser 20°C: 2 %, 96°C: 2O %

Äthanol 2O°C: 5O %i Methanol 2O°C: 5O % Na-SaIz: ^ 1OO g/lOO ml Lösung von 20°C.

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Beispiel 5

3-α-Hydroxypropionylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure. I: R = -CH₃, R¹ = -H, R" = -H.

8,8 g (0,015 Mol) 3-Aminomethyl-5-acetylamino-2,4_i6-trijodbenzoesäure werden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert. Um die Feuchtigkeit vollständig zu entfernen, werden etwa IO ml des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert. In diese Lösung tropft man unter Rühren 4,5 g (0,03 Mol) a-Acetoxypropionylchlorid in 10 ml Dimethylformamid, rührt noch 20 Stunden bei Raumtemperatur und dampft danach die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abgenutscht, in 1OO ml Wasser und 2 N Natronlauge gelöst, auf 5O C erwärmt und durch kontinuierlichen Zusatz von 1 N Natronlauge auf pH 10 gehalten, bis die Acetoxy-gruppe vollständig verseift ist. Das Produkt wird durch Ansäuern mit Salzsäure ausgefällt und, wie im Beispiel 2b beschrieben, gereinigt.

Ausbeute: 8g (81 % der Theorie)

Aquivalentgewicht: ber. 658; gef. 667.

Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure:

a) 3-Benzyloxycarbonylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

54,3 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6>-trijod-benzoesäure (0,1 Mol) werden in 500 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 100 ml 1,0 N Natronlauge in Lösung gebracht. In diese Lösung werden nun gleichzeitig bei 5 - 1O°C 40 ml einer 50%igen Lösung von Chlorameisensäurebenzylester (0,11 Mol) in Toluol und 1OO ml 1,O N Natronlauge unter Rühren eingetropft, wobei das pH der Lösung zwischen IO und 11 gehalten wird. Nun wird die Lösung auf pH 7

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Il

gestellt und mit Athyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird angesäuert, wobei das Produkt ausfällt.

Menge: 55.4 g (82 % der Theorie).

Beim Lösen in heisser Essigsäure tritt spontan Kristallisation ein.

Schmelzpunkt: 2O5 - 2O8°C.

C₁,H,_oJ_N_O. ber. C 28,34% J 56,15% gef. C 28,53% J 55,96%.

b) S-Benzyloxycarbonylaminomethyl-S-acetylamino^^^-trijodbenzoesäure.

Eine Mischung von 67,8 g S-Benzyloxycarbonylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,1 Mol) 12Ο ml Eisessig, 20 ml Essigsäureanhydrid und O,l ml konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Zunächst tritt Auflösung danach Kristallisation des Produktes ein.

Menge: 60 g (84 % der Theorie). Schmelzpunkt: 210 - 215°C. ^C18^H15^J3^N2°5 ^ber* ^{C 3O}'^{O2% J} 52,87% gef. C 29,99% J 52,91%.

c) 3-Aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

Zu 55 ml 4O gew. %iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig fügt man in kleinen Portionen 19,3 g 3-Benzyloxycarbonylaminomethyl-5-acetylamino-2,4_/6-trijod-benzeosäure. Es entwickelt sich Kohlendioxid. Man rührt etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 40 C.

ti

Danach giesst man in 25Ο ml Athyläther. Die onts'andene

■I

Fällung wird abgenutscht, mit Athyläther gewaschen, getrocknet, danach in Wasser gelöst und durch Zusatz von Natronlauge auf pH 5 gebracht und über Nacht stehen gelassen. Die gebildete 3-Aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure kristallisiert aus. Sie enthält 2,5 Mol Kristallwasser.

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•fr·

Ausbeute: 13,9 g (88 % der Theorie). Schmelzpunkt: 258-259°C. G₁₀H₉J₃N₂O₃.2,5H₂O:

ber. C 19,03% J 60,35% H₃O 7,14% gef. C 18,95% J 60,57% H₃O 7,Ol%

H₂O 7,01 %

Beispiel 6

S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^^, 6-tri jodbenzoesäure. I: R = -H, R' = -OH, R" = -H.

Diese Verbindung wird auch erhalten wenn man die durch Umsetzung von O,l Mol 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit 0,3 Mol Chloracetylchlorid in Dimethylacetamid bei 0-10 C erhaltene S-Chloracetylaminomethyl-S-chloracetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit mindestens 3 Mol Natriumhydroxid in Wasser bei20 bis 50 C stehen lässt und das gebildete Produkt durch' Zusatz von Salzsäure ausfällt und wie im Beispiel 4 beschrieben reinigt.

Ausbeute: 55 g (ca 83.% der Theorie).

Beispiel 7

S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-ct-hydroxypropionylamino^ ,4,6-trijod-benzoesäure. I: R = -H, R¹ = -OH₁ R" = -CH-.

a) 108 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (O,2 Mol) werden in 4OO ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 200 ml 1,0 N wässriger Natronlauge in Lösung gebracht. In diese Lösungen werden in ca 1 Stunde unter Rühren und Eiskühlung gleichzeitig

1. eine Lösung von 27,3 g Acetoxyacetylchlorid (0,2 Mol) ii 60 ml Aceton und

2. 200 bis 22O ml 1,O N Natronlauge eingetropft, wobei das pH der Reaktionslösung zwischen IO und 10,5 gehalten wird. Nach beendetem Eintropfen rührt man noch 2 Stunden bei

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IO - 15°C und pH IO bis ΙΟ,5.

Man stellt nun auf pH 5 und rührt die Lösung noch 2 Stunden.

Ein geringfügiger Niederschlag bestehend aus Ausgangsmaterial wird abfiltriert; das Filtrat wird nun stark angesäuert und die entstandene Fällung nach 15 Stunden abgenutscht.

Dieses Zwischenprodukt besteht aus 3-Acetoxyacetylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure.

Menge: 12Ο g (93,4 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 210°C sintern, 224°C Zersetzung.

^C12^H11^J3^N2°5 ^ber* ^{C 22}'^{38% J} 59/11% gef. C 22,37% J 59_fO8% Aquivalentgewicht: ber. 643,94; gef. 645,8.

Il

D.C. mit Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Athanol (50%ig) = 2O : 3 : 6. R_f = O,84.

b) 109,5 (0,17 Mol) 7a in 255 ml Dimethylformamid werden bei 10 - 15°C unter Rühren tropfenweise mit 51 g a-Acetoxypropionylchlorid versetzt. Man rührt noch einige Stunden bei Raumtemperatur und dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene ein.

Der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst und in 1 Liter Wasser eingerührt.

Das ausgeschiedene schmierige Produkt wird in 6O ml 15%iger Natronlauge gelöst, auf 5O C erwärmt und durch Zusatz von 15%iger Natronlauge auf pH 10 gehalten bis die Acetoxy- gruppen vollständig verseift sind. Nun wird mit 18%iger Salzsäure angesäuert. Es entsteht kein Niederschlag. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand

wird in absolutem Äthanol (ca 1 It) gelöst, wobei Kochsalz ausgeschieden wird. Dieses wiii abfiltriert. Das Filtrat • wird eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in ?on ml

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Äthanol suspendiert und mit 35 g N^N-Dimethyl-cyclohexylamin versetzt und zunächst bei Raumtemperatur (3h) und später bei Eistemperatur (5 h) gerührt.

Das ausgeschiedene Cyclohexylamin-salz (74 g) wird abgenutscht. 70 g (0,086 Mol) davon werden in 100 ml Wasser mit ca 90 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Salzsäure stark angesäuert und erneut zur Trockene verdampft. Der Eindampfrückstand wird in heissem

It

trockenen Äthanol aufgenommen, das ausgeschiedene Kochsalz wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, wobei die neue Säure kristallisiert.

Menge: 35 g
Schmelzpunkt: 240 - 242°C

C₁₃H₁₃J₃N₂O₆ ber. C 23,16% J 56,48% gef. C 23,35% J 56,28% Aquivalentgewicht: ber. 674 gef. 682.

D.C. Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Äthanol (50 %ig) = 20 : 3 : 6; R_f = 0,495.

Löslichkeiten: Na- und MGA-SaIz: Sehr leicht löslich in

Wasser.

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FORMUNGSBEISPIELE

Die weiter vorne beschriebenen neuen 3-Hydroxyacylamino-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel I werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als Uro- und Vaso-graphiemittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.

Dazu eignen sich besonders gut Lösungen von Natrium- oder Alkanolamin-Salzen, wie beispielsweise die N-Methyl-ΓD]- qlukamin- , N-Methyl-xylamin-, l-Methylamino-2_#3-propandiol-_i Diethanolamin-, Monoäthanolamin-, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Salze dieser neuen Säuren.

Oefters werden auch Mischungen von Natrium- und Alkanolamin-Salzen angewendet, beispielsweise N-Methylglukamin-Salze mit einem Zusatz von Natrium-Salz oder Mischungen eines N-Methylglukamin- und Monoäthanolamin-Salzes mit dem Ziel, möglichst gut verträgliche und gleichzeitig möglichst niedrig viskose Injektionslösungen zu schaffen.

Durch Wahl des Kations und der Salzkonzentration kann jeweils auch eine optimale Anpassung an die verschiedenen spezifischen Verwendungszwecke erreicht werden. Dies ist besonders für die Anpassung an die verschiedenen Zielsetzungen in der Vasographie von wesentlicher Bedeutung.

Die Injektionslösungen enthalten in der Regel etwa 150 bis 450 mg J/ml. Für spezielle Zwecke kann der Jodgehalt bis auf über 5OO mg J/ml gesteigert werden.

Bei Infusionslösungen werden gewöhnlich verdünnte Salzlösungen angewendet: 45 bis 150 mg J/ml.

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52O	g
114,9	g
8,0	g
0,1	g
1000	ml

Beispiel 1

a) S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

b) N-Methylglukamin

c) Natriumhydroxid

Il

d) Athylendiamin-tetraessigsäure-di-natriumsalz
(EDTA-Na₂)

e) Wasser (bidestilliert) ad

Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, indem man
Substanz d) in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen a, b und c versetzt und die durch Umrühren erhaltene
Lösung auf pH 7,1 + 0,2 einstellt, feinfiltriert, das Filtrat auf lOOO ml auffüllt, in Ampullen von IO und 20 ml abfüllt, unter Stickstoff zuschmilzt und anschliessend in der Hitze sterilisiert: 10 - 30 Minuten 110 - 120°C.
Jodgehalt: 300 mg/ml.

Beispiel 2

S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure 778 g

N-Methylglukamin 133,2 g

Monoäthanolamin 24,42 g

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan 12,11 g

EDTA-Na» . O,l g Wasser (bidestilliert) ad 12OO ml

Die Lösung wird analog Beispiel 1 bereitet, unter Stickstoff
in Ampullen abgeschmolzen und in der Hitze sterilisiert.
Jodgehalt: 375 mg/ml.

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Beispiel 3

S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

N-Methyl-xylamin l-Methylamino-2,3-propandiol Natriumhydroxid Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan EDTA-Na₂

Wasser (bidestilliert) ad

Jodgehalt: 4OO mg/ml

Bereitung analog Beispiel

772,5 g

54,5 g

34,7 q

13,2 g

7,26 g

O₁I g

1000 ml

Beispiel 4

S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure monohydrat

Natriumhydroxid N-Methylglukamin Monoäthanolamin EDTA-Na₂

Wasser (bidestilliert) ad

Jodgehalt: 450 mg/ml

Bereitung analog Beispiel

g

7,32 g

97,61 g 3O,54 g

O,l g

lOOO ml

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Claims (19)

PATENTANSPRÜCHE

1. 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino-2,4, 6-trijod-benzoesäuren der Formel I

COOH

R" R'-CH-CO-NH" "V^ CH₂-NH-CO-CH-OH

worin

a) R Methyl, R¹ Hydroxy und R" Wasserstoff

b) R Methyl, R¹ Wasserstoff und R" Wasserstoff

c) R Methyl, R¹ Hydroxy und R" Methyl

d) R Wasserstoff, R¹ Hydroxy und R" Wasserstoff

e) R Wasserstoff, R¹ Hydroxy und R" Methyl

bedeuten, sowie deren sehr gut verträglichan Natrium- und Alkanolamin-Salze.

2. S-a-Hydroxpropionylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^i^etrijod-benzoesäure.

3. 3-a-Hydroxypropionylaminomethyl-5-acetylamino-2_t4,6-trijodbenzoesäure.

4. S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-tri jod-benzoesäure.

5. S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^,4,6-trijod-benzoesäure.

6. S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino^,4,6-trijod-benzoesäure.

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7. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Gefässdarstellung und Urographie, dadurch, gekennzeichnet, dass es als schattengebende Komponente ein Natrium- und/oder Älkanolamin-Salz der hochverträglichen 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure gemäss Patentanspruch 1 enthält.

8. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz von S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino-2_i4_l6-trijod-benzoesäure gemäss Patentanspruch 2 enthält.

9. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es

ein Salz von S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoosäurc; gemäss Patentanspruch 3 enthält.

10. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet , dass es ein Salz von S-a-Hydroxypropionylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure gemäss Patentanspruch 4 enthält.

11. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz von S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure gemäss Patentanspruch 5 enthält.

12. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet« dass es

ein Salz von S-Hydroxyacetylaminomethyl-S-a-hydroxypropionylamino-2,4i6-trijod-benzoesäure gemäss Patentanspruch 6 enthält.

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13. Verwendung von wässrigen Lösungen der physiologisch verträglichen Natrium- und/oder Alkanolamin-Salze von 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure gemäss Patentanspruch 1 mit einem Gehalt von 45 - 500 mg J/ml als Röntgenkontrastmittel.

14. Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Rontgenkontrastmitteln verwendbaren neuen 3-Hydroxyacylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoe säuren und deren Salze nach Patentanspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aminomethyl-5-amino-2₁4_#6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel II

R
ι

R₁-O-CH-COOH II,

worin R₁-O- eine Acyloxy-gruppe, eine leicht spaltbare Ather-gruppe oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R Wasserstoff oder die Methyl-gruppe darstellt, und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure umsetzt, die gebildete an

Il

der Hydroxy-gruppe durch eine Acyloxy-, Äther- oder Halogen-funktion maskierte S-Hydroxyacylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure mit einer Säure der allgemeinen Formel III

R"
R£-CH-COOH III,

worin R₁ ¹ Wasserstoff, eine Acyloxy-gruppe, eine leicht

J- Il

spaltbare Ather-gruppe oder ein leicht verseifbares Halogenatom und R" Wasserstoff oder die Methyl-gruppe darstellt und mit wasscrentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Halogenid dieser Säure umsetzt und danach die entsprechende S-Hydroxyacylaminomethyl-S-

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acylamino-Z^^-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I isoliert, wobei gleichzeitig die Schutzgruppen, welche die Hydroxy-funktionen maskieren, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten werden, vorzugsweise durch leichtes Erwärmen in alkalischem Milieu.

15. Verfahren nach Pateritanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als acylierende Agentien Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II und III verwendet.

16. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls die Acylreste an der 3-Aminomethyl- und der 5-Amino-gruppe identisch sind, die Acylierung beider Amino-gruppen in einer Operation durchführt, ohne die entsprechende intermediär gebildete S-Acylaminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure zu isolieren.

17. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Schütze der Hydroxy-gruppe im Hydroxyacylrest ein acylierendes Agens verwendet dessen Hydroxygruppe durch Veresterung mit einer Carbonsäure oder Halogenwasserstoffsäure oder durch eine leicht spaltbare

Äther-funktion maskiert ist.

18. Verfahren nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppe für die Hydroxy-funktion eine vorzugsweise niedrige Acyl-gruppe oder eine leicht verseifbare Halogen-funktion verwendet, welche bei der Isolierung des Endproduktes durch die ohnehin notwendige alkalische Hydrolyse wieder abgespalten wir ..

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19. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reihenfolge der Acylierungen umstellt, indem man zunächst eine 3-Aminomethyl-5-acylamino-2_i4,6-trijodbenzoesaure herstellt und diese anschlxessend an der 3-Aminomethyl-gruppe acyliert durch Umsetzung mit einer Säure der Formel II

R
I

R₁-O-CH-COOH II,

bzw. einem Halogenid oder Anhydrid davon.

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