DE1922606C3 - Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilide) und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

r ,,Hp Erfindung betrifft Alkandioyl-bis-

■ f ph Alkvlenrest Die vorhegende ,^ErtJ"^oxy-2,4,6-trijod-anilide, de-

worin Alkylen einen ^'«^^^ d_ureh .5 (3-acylammomethyl-5ja bo-y ^ ^^

mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, welcher α _ren ungiftige. *asserloslicM vorgenannten

mehrere Sauerstoffatome unterhrjchen *m k^_; Verf«^h«n ^u H«^JJ _enthaltende

Αϊ2Ξώ5Τί2ί ^"ΤΑ hd A

^_; Ve ^JJ _enthaltende

^\Α- und/oder ^"Τ-Α gemäß den vorstehenden An- ^!Änoyl-bis-O-acety.aminomethyl-S-carb- ,o «pgg. ererfindu^gaßen Ver^un^^n^n -^SSÜ^h.Scarb ^ ^cÄnen bei^er^ratur^

Va-n ^^ ^ Molekül,g^cht ^-

Ä ₍3 propionylaminomethyl- SÄ^K_£hen, « mit

S^rboxy-2AWnj^amlid) D_{ie in} Anspruch^ angg ^

9. Sebac.noyl - b.s - (3 prop.o y ₃₅ in denen R vorzugswe _enkontrastmi

_enkontrastmittel, und

organischen Ver-

_tylamino_m«h»l-5-_C»rbo,y-2, ,Wnjod-a»*-)^^^ _Miiigel ve^h.edene Art .ul· D« ^^.^ ^

carbonsäure der allgemeinen Formel verabreichten Chotayst^ph.«m^ ^.^

HOOC-Alkylen-COOH OD ₅₅ gelegenthch^« :zu JgUm g^ _ui> ^

Sf, tt/«VÄn. wasserlöslichen Metall- ₆o "^ J^trter Verträglichkeit entspncht daher und/oder Aminsalze überfuhrt. _ einem aktuellen Bedürfnis _{rhnlft7VSt0Kraphiemi}ttel

mmmmm

Aminsalze enthalten. S-carboxy^^^-tnjodan.lide) bzw. deren

orliegender Erfindung erfüllen diese an parenterale Cholezystographiemittel gestellten Anforderungen sehr gut. Typische Beispiele fur scnattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel,! nemäß Fnrmel I der vnr-

Typische
iegenden Erfindung sind:

R — CO — — Alkylen —

Name

CH₃-CO- -(CHo)₈-

C₂H₅-CO- — (CH₁).—

CH₃-CO- -(CHo)₇-

C₂H₅ - CO - - (CH₂), -

CH₃-CO- -(CH₂)₆-

C₂H₅-CO- — (CH₂)₆ —

CH₃-CO- — (CH₂)₅ —

C₂H₅-CO- -(CHo)₅-

CH₃-CO- -CH₂CH₂(OCH₂CHo)₂-

C₂H₅-CO- -CH₂-CH₂-O-CH

CH₃CO-

-CH₂-CH₂-O-CH₂ — CH₂CHo(OCH₂CH₂), —

In den folgenden Tabellen 1 und II sind die für parenterale Gallenkontrastmittel maßgebenden Eigenschaftsdaten der erfindungsgemäßen Kontrastmittel A, B, C, D, E, F, G, H, I und K und diejenigen der einzigen bisher praktisch verwendeten parenteralen Gallenkontrastmittel L und M sowie die Daten einer weiteren vorbekannten strukturell vergleichbaren Verbindung (N) aufgeführt. Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter identischen äußeren Bedingungen bestimmt. A: Pimelinoyl-bis-O-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

B: Suberinoyl-bis-O-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

C: Azelainoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-

2,4,6-trijodanilid)
D: Sebacinoyl-bis-Q-acetylaminomethyl-S-carboxy-

2,4,6-trijodanilid)
E: Pimelinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-

5-carboxy-2,4,6-trijodanilid) F: Suberinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-

5-carboxy-2,4,6-trijodanilid) G: AzeIainoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

H: Sebacinoyl-bis-P-propionylaminomethyl-

5-carboxy-2.4,6-trijodanilid) 1: Pimelinoyl-bis-(3-butyroylaminomethyl-

5-carboxy-2,4,6-trijodaniIid) K: 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,16-dioyl-bis-

(i-acetylaminomethyl-S-carboxy^Ao-trijodanilid)

Sebacinoyl-bis-(3-acetylannp.omethy!-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Sebacinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Azelainoyl-bis-iS-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Azelainoyl-bis-(3 propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Suberinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Suberinoyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-c:irboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Pimelinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Pimelinoyl-bis-iS-propionylaminomethyl-S-CLiiboxy-2,4,6-trijod-aniIid)

4,7-Dioxadecan-l,10-dicyI-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

4,8-Dioxaundecan-l.ll-dicyl-bis-(3-propionylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,! 6-dioyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

L: Adipinoyl-bis-(3-carboxy-2.4,6-trijod-anilid)

(Jodipamid,vgl. US-PS 27 76 241) M: Diglycoloyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-ani!id) (Acidum ioglycamicum, vgl. US-PS 27 76 241) N: Adipinoyl-bis-(3-amino-5-carboxy-2,4,6-tiijodanilid)
(USA.-Patentschrift Nr. 33 06 927, Beispiel 1)

Tabelle I

4S 50	Verbin dung	Toxizität DL 50 mg/kg Maus intravenös	Ausscheidung des Kon trastmittels in % .ler i. v.-Eingabe von 100 mg/kg beim Kaninchen nach 3 h Galle Harn	18	Ausschci- dungsver- hälinis Galle/Harn
	A	10000	39	17	2,2
	B	7000	36	8	2,1
55	C	6 550	56	10	7
	D	4 900	46	19	4,6
	E	8 050	65	15	3,4
	F	5 100	57	13	3,8
6o	G	6400	35	15	2,7
	H	4000	68	14	4,5
	1	-5 000	70	38	5
65	L	2 380	37	41	0,98
	M	3 750	30	28	0,73
	N	-5000	20	0,71

Der weit bessere Bilitropismus (vgl. 11 Farmaco IX 2 [1964], Seite 162. 1. Zeile) und die im allgeeinen bessere Verträglichkeit der erfindungsgemäßen ontrastmittel A, B, C, D, E, F, G, H und 1 gegenüber ;n vorbekannten parenteralen Gallenkontrastitteln L, M und N ist augenfällig. Die Verträglichst reicht bei einigen der erfindungsgemäßen Ver-

bindungen an diejenige von Urographie- und Gefäßkontrastmitteln heran.

Diese Verbindungen geben nach intravenöser Verabreichung beim Hund und bei der Katze gute Kontrastabbildungen der Gallenorgane: Siehe Tabelle 11, in welcher die Resultate von Cholezystographien (Mittelwerte aus 2—4 EirizeSversüchen) aufgeführtsind.

Tabelle II

Verbirv- Cholczystographie:

dung Cholczystographische Indizes nach Hopp e*)

Werte von 0 bis maximal 4

beim Hund (t), bei der Katze (2) nach Verabreichung von

a) 100 mg Testsubstanz/kg intravenös

b) 165,6 mg organisch gebundenem Jod/kg intravenös

c) 165,6 mg J/kg per fusion (4 h) intravenös

lh 2h 4h 5h

6h

8h

24 h

A	2/a	1	1,5	1,5	3,8	2,5	2,5	1,75
B	I/a	2	2,25	2		2	1,25	1,8
C	1/b	1,5	1,75	2,5		3		1
	1/c			3,25	3,5	3,5	3,5	1,5
E	I/a	2	2,3	2		1,75	1,5	3
	1/b	2	2,5	3	3	3,5	3.5	1,5
	1/c			3,5		3,75	3,75	2
F	I/a	1	1,75	1,75		2	2,25	0,5
	1/c			3	3,25	2,5	2,5
G	I/a	1,75	1,75	2		2,5	2,5	2
	1/b	1,25	2	3		3,5	3,5	1
	1/c			3,25		3,25	3,5	3,5
H	I/a	0,5	1,25	1,5		2	2	1
	1/b	2,5	3	3,5	3,75	4	4
I	I/a	0,5	1,25	1,5		2	2	2,5
	2/a	0,75	1,5	1,75		1,75	1,75
	1/c			3.75	2	3,75	3,75	0,5
K*	*) I/a	1,75	2,5	2,3		2,5	2,25
	1/b	2	2	2,5	2,5	2	0,5
	1/c			2	2	2,5
M	I/a	0,5	1	1	1	1,2

*) Cholezystographischer Index nach Hoppe: Siehe Margolin et al., J. American Pharmaceutical

Association 42, (1953), S. 476—481.
**) Verträglichkeit von Substanz K: DL 50 = 8000 mg/kg.

Einige der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen — z. B. die Substanzen O, P und Q — eignen sich aufgrund ihrer hohen Verträglichkeit auch als Angiographiemittel: Siehe Tabelle III.

Tabelle 111

Verbin- Toxizität DL 50 Ausscheidung mg/kg Maus dungsverintravenös hältnis

Galle/Harri

6o

O	11 100	0,59
P	11 100	0,62
Q	> 10 000	0,76
R	9 600	<0,5

Verbindungen:

0: 2-Methyladipinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

P: 4,7-Dioxadecan-l,10-dioyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Q: 4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

und zum Vergleich die vorbekannte zur Angiographie bereits verwendete

R: 3,5 - Bis - (acetylamino) - 2,4,6 - trijod - benzoesäure

(vgl. L e 1 e k et al, Fortschritte auf dem Gebiete der Röntgenstrahlen und der Nuklearmedizir 106, 1 (1967) Seite 24—34).

r.

Die neuen Verbindungen werden, entsprechend hrer Anwendung als parenteral Gallenkontrastmittel, in Form ihrer ungiftigen, wasserlöslichen Metall- oder Aminsalze verwendet.

Als Metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium-, Lithium-, Calcium- und/oder Magnesiumsalze oder Mischungen derselben; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalze, wie beispielsweise die N-Methylglucamin-, Diäthanolamin- oder Morpholinsalze.

Die vorgenannten Salze werden durch Mischen mit einem oder mit mehreren Trägerstoffen in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden als reaktives Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel 11 werden deren Säurehalogenide, im besonderen deren Säurechlorid, ein gemischtes Anhydrid oder ein reaktiver Ester derselben verwendet.

Die Umsetzung wird bei einem Temperaturbereich von oberhalb 2O⁰C und unterhalb 250° C durchgeführt.

Über die Herstellung, die Eigenschaften der neuen schattengebenden Verbindungen sowie die Herstellung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel orientieren die folgenden Beispiele.

Beispiel 1

Pimelinoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-

5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Zu einer Lösung von 23,45 g (0,04 Mol) 5-Amino-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijod-benzoesäure in 40ml Dimethylacetamid werden innert 10 Minuten 4,7 g Pimelinsäure-dichlorid getropft. Die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei 90° C gerührt, danach abgekühlt und in 400 ml Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird in verdünnter Natronlauge gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt. Man kocht den neuen Niederschlag mit 100 ml siedendem Äthanol aus und erhält als Rückstand 16,6 g (64,2% der Theorie) des Pimelinsäure-dianilid-Derivates vom Schmelzpunkt 233—238°C.

Die weitere Reinigung dieser Verbindung erfolgt über ihr Cyclohexylamin-Salz. Dieses wird erhalten durch Auflösen des Anilid-Derivates in methanolischem Cyclohexylamin und Ausfällen des Salzes durch Zusatz von Isopropanol.

Nach der Zerlegung dieses Salzes mit Salzsäure erhält man die reine, bei 237—24O⁰C schmelzende Verbindung.

Analyse:

Berechnet für C₂₇H₂₆J₆N₄O₈
(Probe 3 h bei 110° 0,2 mm getrocknet, zur Entfernung von Kristallwasser) C: ber.: 25,02%; gef.: 25,07%

₅₀

Beispiel 2

J: ber.: 57,76%; gef.: 57,66',

Dünnschichtchromatogramm:

Rt = 0,46 (auf Kieselgel, Fließmittel: Butanol/ Eisessig/Wasser = 3: 2:1)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich selbst in siedendem Methanol und Äthanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 2O⁰C:
Natriumsalz: ca. 100%
N-Methylglucaminsalz: ca. 100%

60

65 Suberinoyl-bis-fS-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Die Herstellung erfolgt analog der im Beispiel 1 beschriebenen Methode:

23,45 g 5-Amino-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure werden in 40 ml Dimethylacetamid mit 5,05 g Korksäure - dichlorid (Suberinoyl - dichlorid) umgesetzt (3 h, 95⁰C), wobei 17,3 g (66% Ausbeute) des Suberinoyl-di-anilides vom Schmelzpunkt 230 bis 235⁰C erhalten werden.

Äquivalentgewicht:
Gefunden 662,
berechnet für C₂₈H₂₃J₆N₄O₈ · H₂O: 664

Mikroanalyse:

Nach 3 h/11070,2 mm [C₈H₂₈J₄N₆O₈] C: ber.: 25,67%,; gef.: 25"63% J: ber.: 58,13%; gef.: 58,22%

Dünnschichtchromatogramm:

Rt = 0,44 (lsobutanol/lsopropanol/Ammoniak = 5:2:3)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich selbst in siedendem Methanol und Äthanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20" C: Natriumsalz: ca. 100%
N-Methylglucaminsalz: ca. 100%

Beispiel 3

Azelainoyl-bis-O-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog Beispiel 1 werden 23,45 g 5-Amino-3-acetylaminomethyl-2,4,6-trijod-benzoesäure in 40 ml Dimethylacetamid mit 5,4 g Azelainsäure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95° C).

Man erhält dabei 15,9 g (60% der Theorie) de; Azelainsäure-di-anilides vom Schmelzpunkt 205 bii 210⁰C.

Äquivalentgewicht:

Berechnet für C₉H₃₀J₆N₄O₈ · 2H.,0 = 680 gef.: 680

Mikroanalyse:

C; ber'.: 26,30°;,: cef.: 26,12% J; ber.: 57,51%; gef.: 57.28%

Dünnschichtchromatogramm:

Rt = 0,60 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3: 2: 1)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wen löslich in kaltem Methanol und Äthanol, etw; löslich in siedendem Äthanol (2,5%).

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20⁰C: Natriumsalz: ca. 100%
N-Methylglucaminsalz: ca. 100%

Beispiel 4

Sebucinoyl-bis-O-acetylaminomethyl-S-carboxv-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23,4 - Amino - 3 - acetylaminomethyl - 2,4,6 - trijod - benz

ίο

säure in 40 ml Dimethylacetamid mit 5,5 g Sebacinsäure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95"C).

Man erhält 22,2 g (83,5% der Theorie) des Sebacinoyl-di-anilides, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und längerem Trocknen bei 100⁰C im Vakuum bei 247—25O°C schmilzt (sintern bei 205⁰C).

Analyse:

Berechnet für C₃₀H₃₂J₆N₄O₈

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 679; gef.: 684

C: ber.: 26,93%; gef.: 26,78%

J: ber.: 56,91%; gef.: 56,62% Dünnschichtchromatogramm:

Rr = 0,24 (Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak = 5: 3:2)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser, Chloroform und Äthanol, löslich in siedendem Methanol (5%).

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20⁰C: Natriumsalz: ca. 100%
N-Methylglucaminsalz: ca. 100%

4 g Ad.pm-

247—250° C

H,O:

Beispiel 5

Adipinoyl-bis-O-acetylaminomethyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23,4 5-Amino-3-acetylaminomethyl-2,4,6-säure in 45 ml Dimethylacetamid mit säure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95° C). des erhaltenen Adipinsäure-di-anilides dessen Cyclohexylamin-Salz.

Ausbeute:

14,4 g (56% der Theorie) Fp.

Äquivalentgewicht:

Berechnet für Co₆Ho₄J₆N₄O₈ · gef.: 650

Mikroanalyse:

Berechnet für C₂₀Ho₄J₆N₄O₈ C: ber.: 24,36%; gef.: 24,21% J: ber.: 59,40%; gef.: 59,10%

Dünnschichtchromalogramm:

Rt = 0,52 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3: 1: 2)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Methanol und Äthanol (1%), weniii löslich in siedendem Methanol und Äthanol (3 %)·

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20°C Natriumsalz: ca. 100% N-Methylglucaminsalz: ca. 100%

Beispiel 6

2-Meihyl-adipinoyl-bis-(3-acety'aminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

35

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 7 g - Amino - 3 - acety laminomcthyl - 2,4,6 - trijod - benzoesäure in 10 ml Dimethylacetamid mit 1,3 g 2-Methyladipinsäure-dichlorid umgesetzt.

Nach der üblichen Aufarbeitung und dem Waschen mit siedendem Äthanol erhält man 2,8 g des 2-Methyladipinsäure-di-anilides, welches bei 237"C unter Zer- 60 Schmelzpunkt· Setzung schmilzt. m^_o^ ,_■'_

Äquivalentgewicht:

Berechnet für Co₇Ho_nJ₀N₄O₀ gef.: 657,2

Mikroanalyse:

Berechnet für C₇Ho₀J₁₁N₄O₈ J: ber.: 58,76%; gef.: 58,48%

Beispiel 7

a) 4,7-Dioxadecan-l,10-dioyl-bis-

(S-acetylaminomethyl-S-carboxy^Ao-trijod-aniiid)

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 23,45 g - A mino - 3 - acetylaminomethyl - 2,4,6 - trijod - benzoesäure in 40 ml Dimethylacetamid mit 5,85 g ⁴^⁷"⁰'-oxadecan-lJO-dicarbonsäure-dichlorid umgesetzt (3 n, 95⁰C).

Nach Umkristallisieren aus 200 ml 50%igem Äthanol erhält man 7,6 g des Di-anilides vom Schmelzpunkt 230—235°C.

Analyse:

Berechnet für C₂₈Ho₈J₀N₄O₁₀
C: ber.: 25,06%; gef.: 24,96% J: ber.: 56,74%; gef.: 56,49%

3° Dünnschichtchromatogramm:

Rr = 0,37 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform,, leicht löslich in kaltem Methanol (15%) und Athano (10%), sehr leicht löslich in siedendem Methanol und Äthanol (30%).

Salze: . .

Das Natrium- und das N-Methylglucamin-saiz sind sehr leicht löslich in Wasser von 20 C (-100 g/100 ml).

Das benutzte 4,7-Dioxadecan-l,10-dicarbonsaure-

di-chlorid wird erhalten durch Erwärmen von 48,5 g 4,7-Dioxadecan-l,10-dicarbonsäure mit 70 ml Thionylchlorid. Kp: 155—160°C/3 mm/hg.

b) 4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-acelyiaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) wird analog der vorhergehenden Verbindung erhalten duren Umsetzung von 17,7 g S-Amino-S-acetylamino-metnyl-2,4,6-trijod-benzoesäure mit 5,2 g 4,7,10-Trioxatndecan-l.lS-dicarbonsäure-dichlorid in 20 ml Dimethylacetamid (3 h bei 75⁰C).

Das durch Ausfällen mit heißem Wasser erhaltene rohe Produkt wird gereinigt durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure, Umkristallisierer aus lsopropanol und anschließendes Umfallen au: NaHCO₃-LoSUiIg mit verdünnter Salzsäure.

45

HoO:

186°C (sintern bei 180°C)

Äqui valcntgewichl:

Berechnet = 693; gefunden = 694

Mikroanalyse:

Berechnet für C₃₀H₃₂J₀N₄O₁₁ C- ber.: 25,99%; gef.: 25,94% J: ber.: 54,94%; gef.: 54,80%

Dünnschichtchromatogramm:

Rf = 0,33 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Praktisch unlöslich in Wasser, Äthylacetat und Chloroform, leicht löslich in niedrigen Alkoholen.

4,7,10-Trioxatridecan-l,13-dicarbonsäure-di-chlorid wird aus der vorbekannten freien Dicarbonsäure durch Umsetzung mit überschüssigem Thionylchlorid erhalten.

Beispiel 8

4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,16-dioyl-bis-(3-acetylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

23,5 g S-Amino-S-acetylamino-methyl-lAo-trijodbenzoesäure in 40 ml Dimethylacetamid werden bei 95°C 20 Minuten mit 8 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l/lo-dicarbonsäure-dichlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei 95—100¹C gerührt, danach abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Das ausgefallene rohe Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle entfärbt und in stark verdünnte Salzsäure einlaufen gelassen.

Menge: 15,5 g (54% der Theorie)
Schmelzpunkt: 165° C
Äquivalentgewicht: 722

Das ausgefallene 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1.16-dioyl-di-anilid-Derivat wird durch Umkristallisieren aus Isopropanol und erneutes Umfallen mit NaHCO₃-Lösung und verdünnter Salzsäure gereinigt.

Schmelzpunkt:

175°C

Äquivalentgewicht:
Gefunden: 724
berechnet für V₂C₃₂H_3nJ₁₁N₄O₁₂ · H₂O = 724

Mikroanalyse:

berechnet für C₃OH₃₆J_nN₁O₁O (nach Trocknen bei 120⁰C)

C: ber.: 26,87 %;gef.: 26,85%

J: ber.: 53,25%; gef.: 53,10%

Dünnschichtchromatogramm:

R₁- = 0,36 (Butanol/Eisessig/Wasser -3:2:1
auf Kicselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser, Chloroform und Äthylacetat, leicht löslich in niedrigen Alkoholen.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20 C
Natriumsalz: ca. 100% (g/v)
N-Methylglucaminsalz: ca. 100",,, (g/v)

Das als Zwischenprodukt erforderliche 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l.lo-carbonsäure-dichlorid wird wie folgt erhalten:

a) 148,5 g 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan -1,16 - dinitril (USA.-Patentschrift 24 01 607) werden bei 15°C zu einer Lösung von 232 g (2,45 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 290 ml absolutem Äthanol gefügt. Man kocht während 15 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler, kühlt ab, gießt die Reaktionslösung in 1000 g Eis und 250 g Ammoniumsulfat, extrahiert den gebildeten 4,7,10,1 S-Tetraoxahexadecan-LUvdicarbonsäure-diäthylester mit Methylenchlorid, trocknet das Extrakt, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert das Produkt.

Ausbeute:

97 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,16-dicarbonsäure-diäthylester
Siedepunkt:

190—195"C/O,OO5mm Hg

b) 97 g^J^O.O-Telraoxahexadecan-Llft-dicarbonsäure-diäthylester, gelöst in 200 ml Wasser, werden zu einer Lösung von 24,4 g NaOH in 50 iml Wasser gefügt. Die Reaktionsmischung wird 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen.

Das erhaltene Di-Na-SaIz der 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,16-dicarbonsäure (107 g, Fp.: 102 bis 104⁰C, Gehalt 87,8%, Ausbeute: 100%) wird in ca. 300 ml Wasser aufgenommen, mit der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure in die freie Di-carbonsäure übergeführt und die Lösung zur Trockne verdampft.

Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert, das acetonische Filtrat wird vollständig eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Aus dem getrockneten Ätherextrakt werden nach dem Eindampfen als Rückstand 56 g llüssige 4,7,10,13 - Tetrahexadecan - 1,16 - dicarbonsäure erhalten.

Ausbeute:

68 % der Theorie
Äquivalentgewicht:

149,5 (berechnet 147,2)

c) 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan - 1,16 - dicarbonsäure-dichlorid wird aus der freien Säure b) (56 g) durch vorsichtigen Zusatz von ca. 100 ml Thionylchlorid und nachfolgendes Erwärmen auf 40—50° C erhalten.

Das überschüssige Thionylchlorid wird nach dem Klarfiltrieren der Reaktionslösung im Vakuum abgedampft. Der Abdampfrückstand besteht aus dem gewünschten Dicarbonsäuredichlond.

Beispiel 9

Sebadnoyl-bis-O-propionylumino-methyl-S-carboxy-2,4,6-trijodanilid)

48 g (0,08 Mol) 5-Amino-3-propionylamino-methyl·

2,4,6-trijod-bcnzoesäure werden in 90 ml Dimethyl acetamid gelöst, inert 10 Minuten mit 11,6 g(0,048Mol Sebacinsäure-dichlorid versetzt und während 3 Stunde!

unter Rühren auf 95°C gehalten.

Man gießt die Reaklionslösung in 800 ml Wasser Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mi Wasser gewaschen, in verdünnter Natronlauge gelös und mit Salzsäure erneut ausgefällt.

Man erhält 52,8 g (95%, der Theorie) des Schaeir säure-di-anilid-Derivates vom Schmeb.punkt 164 b 174"C. Äquivalentgcwicht: 706.

Die weitere Reinigung dieses Produktes erfolgt analog wie beim Beispiel 1 beschrieben -- über d; Cyclohexylamin-Salz. Eine Reinigung wird auch dun Aufschlämmen in wenig Methanol und darauffolgend' Umfallen mit Natronlauge/Salzsäure erzielt.

<Γ

Schmelzpunkt:
205—210°C

Äquivalentgewicht:
Gefunden: 697
berechnet für V₂C₃₂H₃₆J₀N₄O₈ · 2H₂O = 701

Mikroanalyse:

Nach 5 h 110"C/0,2 mm Hg [C₃₂H₃₆J₀N₄O₈]
C: ber.: 28,13%; gef.: 28,50%
J: ber.: 55,73%; gef.: 55,08%

Dünnschichtchromatogramm:

Rr = 0,69 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1
auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem Methanol und in siedendem Äthanol, (sehr) leicht löslich in siedendem Methanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20°C.
Natriumsalz: ca. 100% (g/v)
N-Methylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 10

Azelainoyl-bis-(3-propionylamino-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 und 9 beschrieben, werden g S-AminoO-propionylamino-methyl^^o-trijodbenzoesäurc in 70 ml Dimethylacetamid mit 8,8 g Azelainsäure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95°C).

Rohaiisbcule: 41,7 g (das sind 95% der Theorie).

Die Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt über dessen Cyclohexylamin-Salz.

Man erhält schließlich 20,1 g reines Azelainoyl-bis-(3 - propionylamino - methyl - 5 - carboxy - 2,4,6 - trijodanilid), welches bei 207—210⁰C schmilzt (sintern bei 195°C).

Analyse:

Berechnet für C₃₁H₃₄J₆N₄O₈

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 767; gefunden: 670
C: ber.: 27,54%; gef.: 27,46%
J: ber.: 56,32%; gef.: 56,12%

Dünnschichtchromatogramm:

Rr = 0,21 (Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak

^- 5:3:2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem Methanol und heißem Äthanol, leicht löslich in heißem Methanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20⁰C.
Natriumsalz: ca. 100% (g/v)
N-Mcthylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 11

Suherinoyl-bis-(3-propionylamino-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie im Beispiel 1 und 9 beschrieben, werden g 5-Amino-3-propionylamino-methyl-2,4,6-trijodbenzoesäure in 90 ml Dimethylacetamid mit 10,15 Korksäurc-dichlorid (Siibcrinoyl-dichlorid) umgesetzt (3 h, 95°C), wobei 49,9g (93% Ausbeute) des Suberinoyl-di-anilides erhalten werden.

Die Reinigung erfolgt über das Cyclohexylamin-Salz.

Schmelzpunkt der freien Säure:
210—213° C

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 669; gefunden: 665

Mikroanalyse:

C: ber.: 26,93%; gef.: 26,87% J: ber.: 56,91%; gef.: 56,75%

Dünnschichtchromatogramm:

Rr = 0,23 (Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak =5: 3:2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser, Chloroform und Sesamöl, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in so kaltem Methanol und siedendem Äthanol, leicht löslich in siedendem Methancl.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 2O⁰C. Natriumsalz: ca. 100% (g/v)
^a5 N-Methylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 12

Pimelinoyl-bis-(3-propionylamino-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie in den Beispielen 1 und 9 beschrieben, werden 48 g S-Amino-S-propionylamino-methyl^^^- trijod-benzoesäure in 90 ml Dimethylacetamid mil 9,5 g Pimelinsäure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95°C). wobei 40,4 g (76% Ausbeute) des Pimelinoyl-di-anilides erhalten werden.

Die Feinreinigung erfolgt über das Cyclohexylamin-Salz.

Schmelzpunkt der freien Säure:
213—216°C.

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 662; gefunden: 661

Mikroanalyse:

Berechnet für C₂₉H₃₀J₆N₄O₈
C: ber.: 26,30%; gef.: 26,20% J: ber.: 57,51%; gef.: 57,28%

Dünnschichtchromatogramm:

Rr = 0,31 (Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak = 5: 3: 2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, weni löslich in Methanol und Äthanol.

Salze:

Löslichkeilen in Wasser von 2O⁰C. Natiiumsalz: ca. 100% (g/v)
N-Methylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 13

a) Adipionyl-bis-(3-propionylamino-mcthyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

Analog wie in den Beispielen 1 und 9 beschriebei werden 48 g 5-Amino-3-propionylamino-methyl-2,4,< trijod-benzoesäure in 90 ml Dimethyl-acetamid m 8,8 g Adipinsäure-dichlorid umgesetzt (3 h, 95°C

wobei 46 g (88% Ausbeute) des Adipinsäure-di-anilid-Derivates erhalten werden.

Die Feinreinigung erfolgt über das Cyclohexylamin-SaIz.

Charakteristische Daten von Adipinoyl-bis-(3-propionylamino-methyl-S-carbuxy^Ao-trijod-anilid):

Schmelzpunkt:

228—232°C (Zersetzung)

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 655; gefunden: 652

Mikronaalyse:

Berechnet für C₂₈H₂₈J₆N₄O₈
C: ber.: 25,67%; gef.: 25,57% J: ber.: 58,13%; gef.: 57,92%

Dünnschichtchromatogramm:

Rf = 0,15 (Isobutanol/Isopropanol/Ammoniak = 5: 3: 2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem Methanol und heißem Äthanol, leicht löslich in heißem Methanol.

Salze:

Löslichkeiten in Wasser von 20° C. Natriumsalz: ca. 100% (g/v)
N-Methylglucaminsalz: ca. 100% (g/v)

Beispiel 14

4,8-Dioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-

(S-propionylamino-methyl-S-carboxy^Ao-trijod-

anilid)

Analog wie in den Beispielen 1 und 9 beschrieben, werden 24 g 5-Amino-3-propionylamino-methyl-2,4,6-trijod-benzoexsäure in 60 ml Dimetylacetamid mit 6,2 g 4,8-Dioxaundecan-l,ll-dicarbonsäure-dichlorid umgesetzt (3V₂ h, 9O⁰C).

Das erhaltene rohe Produkt wird durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure und durch Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol gereinigt.

Schmelzpunkt:
198—203⁰C

Äquivalentgewicht:

Berechnet für V₂C₃₁H₃₄J₆N₄O₁₀ · 2H₂O = 710 gefunden = 706

Mikronanalyse:

Berechnet für C₃₁H₃₄J₆N₄O₁₀ (nach Trocknen bei 120° C)

C: ber.: 26,90%; gef.: 26,85% J: ber.: 55,02%; gef.: 54,92%

Dünnschichtchromatogramm:

Rt = 0,49 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3: 2:1 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, leicht löslich in kaltem Methanol und sehr !eicht löslich in siedendem Methanol ubd Äthanol

Salze:

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz

sind sehr leicht löslich in Wasser von 20° C (100 g/100 ml).

Das als Zwischenprodukt eingesetzte 4,8-Dioxaundecan-l.ll-dicarbonsäure-dichlorid wird erhalten durch Erwärmen von 4,8-Dioxaundecan-l,ll-dicarbonsäure [H i χ ο η, Journal of the American chemical Society 70 (1948), Seite 1333—1334] (15,4 g) mit 20 ml Thionylchlorid auf 55—75°C. Das Dicarbonsäuredichlorid siedet bei 125—128°C/O,OO5 mm/hg.

Ausbeute:

15 g (90,5% der Theorie)

Äquivalentgewicht:

Berechnet 128,56; gefunden 128,5

Beispiel 15

4,8-Dioxaundecan-l,ll-dioyl-bis-(S-acetylamino-methyl-S-carboxy^^o-trijod-anilid)

29,3 g 5-Amino-3-acetylamino-methyl-2,4,6-trijodbenzoesäure werden in 70 ml Dimethylacetamid mit 7,1 g 4,8-Dioxaund:can-l,ll-dicarbonsäure-dichlorid umgesetzt durch 3stündiges Erhitzen auf 95°C.

Die Reaktionslösung wird auf 700 ml Wasser gerührt. Das ausgefallene Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst und in 60° C warme, verdünnte Salzsäure einlaufen gelassen. Der entstandene Niederschlag (21 g, das sind 62% der Theorie) besteht aus dem gewünschten Produkt, welches nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol bei 235—240°C schmilzt.

Zur Analyse wird nochmals aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure umgefällt.

Schmelzpunkt:

205—210⁰C
„

Äquivalentgewicht:

Berechnet = 678; gefunden = 680

Analyse:

Berechnet für C₂₉H₃₀J₆N₄O₁₀ C: ber: 25,68%; gef.: 25,64% J: ber.: 56,15%; gef.: 56,08%

Dünnschichtchromatogramm:

Rt = 0,21 (Isopropanol/Isobutanol/Ammoniak = 5: 3: 2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Praktisch unlöslich in Wasser und Chloroform, dagegen leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Salze:

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz sind sehr leicht löslich in Wasser, ca. 100 g/100 ml bei 20⁰C.

Beispiel 16

Pimelinoyl-bis-G-butyroylamino-methyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid

Zu 43 g 0,(07 Mol) 5-Amino-3-butyroylamino-methyl-2,4,6-trijod-benzoesäure in 90 ml Dimethylacetamid werden innert 10 Minuten 8,25 g (0,042 Mol) Pimelinsäure-dichlorid getropft. Die Reaktionslösung wird während 3¹/» Stunden bei 95°C gerührt.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsmischung erfolgt im Prinzip nach der im Beispiel 1 im einzelnen beschriebenen Methode.

40

45

55

60 Ausbeute:

29,7 g (das sind 62,5% der Theorie)

Schmelzpunkt:

210 — 215°C (sintern bei 200⁰C)

Äquivalentgewicht:

Berechnet = 676,03; gefunden = 676

Analyse:

Ber. für C₃₁H₃₄J₆N₄O₈ Mol.-Gew.: 1352,07 C: ber.: 27,54%; gef.: 27,55%
J: ber.: 56,32%; gef.: 56,28%

Dünnschichtchromatogramm:

R₁ = 0,67 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1 auf Kieselgel).

Löslichkeiten:

Praktisch unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol, löslich in kaltem Methanol, leicht löslich in siedendem Methanol und Äthanol.

Salze:

e:

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz sind sehr leicht wasserlöslich (~ 100 g/ 100 ml Wasser bei 20° C).

Beispiel 17

Suberinoyl-bis-(3-butyroylamino-methyl-5-carboxy-

2,4,6-trijod-anilid)

Zu einer Lösung von 43 g 5-Amino-3-butyroylamino-methyl-2,4,6-trijod-benzoesäure in 100 ml Dimethylacetamid werden 8,85 g Korksäure-dichlorid (Suberinoyl-dichlorid) getropft. Die Reaktionslösung wird während 3V₂ Stunden bei 95°C gerührt.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsmischung erfolgt im Prinzip nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Freisetzung und Ausfällung des Produktes aus seinen Salzen (Na-SaIz bzw. Cyclohexylamin-Salz) erfolgt jeweils durch Eintragen der Salzlösung in verdünnte, ca. 2%ige 65°C warme, wäßrige Salzsäure. Die Bildung des Cyclohexylamin-Salzes erfolgt durch Zusatz von Cyclohexylamin zu einer Suspension des vorgereinigten Anilides in Isopropanol.

Ausbeute:

23,8 g(= 50% der Theorie)

Schmelzpunkt:

205 — 208⁰C (sintern bei 195⁰C)

Äquivalentgewicht:

Ber.: 683; gef.: 690

Analyse:

Berechnet für C₃-H₃₈J₆N₄O₈. Mol.-Gew.: 1366,09 C: ber.: 28,13%; gef.: 28,50% J: ber.: 55,73%; gef.: 55,29%

Dünnschichtchromatogramm:

Rt = 0,45 (Isopropanol/lsobutanol-Ammoniak = 5:3: 2 auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Methanol und Äthanol, dagegen ziemlich leicht löslich in siedendem Methanol (6,5 g/100 ml) und Äthanol (3,5 g/100 rn'i).

Salze:

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz sind sehr leicht löslich (~ 100 g/100 ml Wasser von 20⁰C).

Be i sρ ie! 18

Azelahioyl-bis-P-butyroylamu.o-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-ar.!hd)

e 5 Amino-3-butyroalamino-methyl-2,4,6-trijodbenzoesäure in 100 ml Dimethylacetamid werden in Minuten mit 9,45 g Azela.nsau.re-d.chlond versetzt und während 3 Stunden bei 95° C gerührt.

Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 17 beschriebenen Methode.

^AUSb ₃Tg^e(= 64,2% der Theorie)

_i/^ChTl0-ⁿ2irC (sintern bei 190°C) Äquivalentgewicht:

Berechnet = 690; gefunden: 700

^Ana Berechnet für C₃₃H₂₈J₆N₄O₈. Mol.-Gew.: 1380,12 C · ber.: 28,72 %; gef.: 28,86 % J:'ber.: 55,17%; gef.: 54,80%

Dünnschichtchromatogramm:

R, = 0,58 (Isopropanol/Isobutanol/Ammoniak _a5 = 5: 3: 2 auf Kieselgel).

Löslichkeiten: , . ...

Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol (1"/) ziemlich leicht löslich in kaltem Methanol (AV) und siedendem Äthanol (5%) und sehr leicht löslich in siedendem Methanol (20%).

L,_a:> Natrium- und das N-Methylglucaminsalz sind sehr leicht löslich in Wasser (~ 100 g/100 ml Wasser von 2O⁰C).

Beispiel 19 Sebacinoyl-bis-(3-butyroylamino-methyl-

g S-Amino-S-butyroylamino-methyl^Ao-trijodbenzoesäure werden in 100 ml Dimethylacetamid mit g Sebacinsäure-dichlorid umgesetzt (3 Stunden bei

95⁰C rühren).
Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 17

beschriebenen Methode.

Ausbeute: ^

31,5 g (=64,5% der Theorie)

Schmelzpunkt:

185 —188°C

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 697; gefunden: 710

Analyse:

Berechnet für C₃₄H₄₀J₆N₄O₈. Mol.-Gew.: 1395,15. C: ber.: 29,29%; gef.: 29,38% J. her.: 54,62%; gef.: 54,37%

Dünnschichtchromatogramm:

Rr = 0,55 (Isopropanol/Isobutanol/Ammoniak = 5: 3: 2 auf Kieselgel).

Löslichkeiten:

Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser und Chloroform, wenig löslich in kaltem Äthanol (1%), löslich in kaltem Methanol (4%) und leicht löslich in siedendem Methanol (10%) und Äthanol (8%).

Salze:

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz sind sehr leicht wasserlöslich (100 g/100 ml Wasser bei 2O⁰C).

Beispiel 20

Adipinoyl-bis-p-butyroylamino-methyl-S-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)

36,8g S-Amino-S-butyroylamino-methyl^Aö-trijodbenzoesäure werden in 85 ml Dimethylacetamid mit 6,6 g Adipinsäure-dichlorid umgesetzt (3 Stunden, 95° C).

Aufarbeitung: Ausfällen des Produktes durch Eingießen in Wasser, Umfallen aus NaOH-Lösung mit 3%iger 70⁰C warmer Salzsäure. Das Rohprodukt (28 g) wird in 1100 ml Essigsäure suspendiert und kurz bis zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt genutscht, gewaschen und nochmals aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure umgefäl'.t.

Ausbeute:

16,4 g (=41% der Theorie)

Schmelzpunkt:

220 — 223°C (sintern bei 205⁰C)

Äquivalentgewicht:

Berechnet: 694; gefunden: 687

Analyse:

Berechnet für C₃₀H₃₂J₆N₄O₈. Mol.-Gew.: 1388,04 C: ber.: 26,93 %;gef.: 26,85%
J: ber.: 56,91%; gef.: 56,85%

Dünnschichtchromatogramm:

R_r = 0,63 (Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1
auf Kieselgel)

Löslichkeiten:

Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser und Chloroform, etwas in kaltem Äthanol (1,5%), löslich in siedendem Äthanol (3%) und sehr leicht löslich in kaltem Methanol (20%).

Salze:

Das Natrium- und das N-Methylglucaminsalz sind sehr leicht wasserlöslich (~100 g/100 ml Wasser von 20⁰C).

Herstellung der Röntgenkontrastmittel

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als perenterale Gallenkontrastmittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.

Dazu eignen sich besonders gut wäßrige Lösungen von Alkanolaminsalzen der in den vorstehenden Beispielen genannten Säuren, evtl. mit einem Gehalt an entsprechendem Natrium-, Lithium- oder gegebenenfalls Calcium- oder Magnesiumsalz, wobei diese Lösungen gewöhnlich etwa 140 — 380 mg Jod/ml enthalten,
ίο Zusammensetzung von 2 typischen Lösungen:

Beispiel 1

a) Azelainoyl-bis-(3-acetylaminomethyl-S-carbcxy-lAo-trijod-

anilid)-di-hydrat 521 g

b) N-Methylglucamin 136,7 g

c) Natriumhydroxid 2,66 g

d) Äthylendiamin-tetra-essigsäure-

dinatriumsalz 0,01 g

e) Wasser (destilliert) auf 1000 ml

Die Salzlösung wird gemäß obiger Formulierung bereitet, ir;dem man Substanz d) in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen a), b) und c) versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 ± 0,2 einstellt, feinfiltriert, in Ampullen von 10 und 20 ml abfüllt und anschließend sterilisiert.

Jodgehalt: 300 mg/ml.

Beispiel 2

a) Sebacinoyl-bis-(3-propionylaminome*hyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-

anilid)-hydrat 275 g

b) N-Methylglucamin 58,5 g

c) Natriumhydroxid 3,67 g

d) Äthylendiamin-tetraessigsäuredi-natriumsalz 0,01 g

e) Wasser (bidestilliert) auf 1000 ml

Die Salzlösung wird gemäß obigem Rezept hergestellt, in Ampullen von 20 ml oder in Stechflaschen von 100 und 200 ml abgefüllt und sterilisiert. Jodgehalt: 140 mg/ml.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   < κ xv 2 4 6-trijodanilide) der allgemeinen Formel !. A.kandioyl-bisH-Vacy.aminomethy.-S-carboxy^AO tr J ^

   COOH j

   O _rn

   _Nh —CO—Alkylen —CO

   _R_CO-NH-CH₂ ι ^NH