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Röntgenkontrastmittel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
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Substanzen B und C. Die Daten wurden stets nach identischen Methoden und unter identischen äusseren Bedingungen bestimmt.
EMI2.1
(Adipiodone) (USA-Patentschrift Nr. 2, 776, 241) C : Diglykoloyi-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) (Acidum ioglycamicum) (USA-Patentschrift Nr. 2, 776, 241)
Tabelle I
EMI2.2
<tb>
<tb> Toxizität
<tb> DL <SEP> 50 <SEP> Ausscheidung <SEP> des <SEP> Kontrastmittels
<tb> Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> Maus <SEP> in <SEP> go <SEP> der <SEP> i.
<SEP> v.-Eingabe <SEP> von
<tb> intravenös <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> beim <SEP> Kaninchen <SEP> AusscheidungsInjektionszeit <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h <SEP> verhältnis
<tb> 30"120"Galle <SEP> Harn <SEP> Galle/Harn
<tb> A <SEP> 5100 <SEP> 5200 <SEP> 77 <SEP> 18 <SEP> 4, <SEP> 3
<tb> B <SEP> 2400 <SEP> 3400 <SEP> 37 <SEP> 38 <SEP> 0,98
<tb> C <SEP> 4200 <SEP> 4200 <SEP> 30 <SEP> 41 <SEP> 0, <SEP> 73
<tb>
Bewertung der Cholezystographie
DreiHundepaare von 7 bis 10 kg Körpergewicht wurden vergleichenden cholezystographischen Prüfungen unterworfen, unter Verwendung der Röntgenkontrastmittel A, B und C, welche in Form ihrer NMethylglukaminsalze jeweils in Dosen entsprechend 66,9 mg Jod/kg Körpergewicht intravenös verabreicht wurden.
Jedes Tierpaar wurde sukzessive in Intervallen von 5 Tagen, diesen cholezystographischen Untersuchungen mit jeder der drei Verbindungen unterworfen, u. zw. gemäss dem Schema des lateinischen Quadrates in der Folge :
1. Paar : A, B, C
2. Paar : B, C, A
3. Paar : C, A, B Die Untersuchungsresultate sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben, wobei die Qualität der erzielten Kontrastabbildungen in cholezystographischen Indizes nach Hoppe (vgl. J. O. Hoppe, J. American Pharmaceutical Association Sci Ed. 48 [1959] S. 368 bis 379) ausgedrückt wurde. Die Verbindung A weist die höchsten cholezystographischen Indizes auf.
Die Daten in den Tabellen I und II weisen den bedeutenden Fortschritt der Verbindung A gegenüber den vorbekannten Verbindungen Bund C ähnlicher Konstitution hinsichtlich Verträglichkeit, Gallengängigkeit und Schattendichte deutlich nach.
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Tabelle II
Cholezystographie
Cholezystographische Indizes nach Hoppe ; Werte von 0-4 : 0 = negativ, 1 = schwach, 2 = genügend, 3 = gut, 4 = sehr gut
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<tb>
<tb> Zeit <SEP> 1. <SEP> Paar <SEP> 2. <SEP> Paar <SEP> 3. <SEP> Paar <SEP> Mittel <SEP> aus
<tb> Verbindung <SEP> min <SEP> Mittelwert: <SEP> Mittelwert: <SEP> Mittelwert:
<SEP> allen <SEP> Werten <SEP> :
<tb> 15 <SEP> 0,75 <SEP> 1,75 <SEP> 1,5 <SEP> 1,33
<tb> 30 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 33 <SEP>
<tb> 60 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 58 <SEP>
<tb> A) <SEP> 90 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 2,5 <SEP> 2, <SEP> 66
<tb> 120 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 240 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP>
<tb> 360 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 480 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 1,
<SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 91 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 16 <SEP>
<tb> 60 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 41 <SEP>
<tb> B) <SEP> 90 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 2,0 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1,66
<tb> 120 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 240 <SEP> 2,5 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 33
<tb> 360 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 480 <SEP> 2,5 <SEP> 1,75 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 2,00
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 60 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1,
<SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP>
<tb> C) <SEP> 90 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 58 <SEP>
<tb> 120 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 240 <SEP> 1,5 <SEP> 1,75 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 360 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 2,5 <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP>
<tb> 480 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 2,0 <SEP> 2,5 <SEP> 1, <SEP> 91 <SEP>
<tb>
Auch in bezug auf die Kinetik der Gallenausscheidung ist die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung A den bisher benutzten intravenösen Gallenkontrastmitteln B und C deutlich überlegen.
G. Miller et aL, Schweiz. med. Wochenschrift 99 [1968] S. 577 bis 581 haben gezeigt, dass die biliären Transportmaxima für die Beurteilung und zweckmässige Dosierung von intravenös verabreichten
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Gallenkontrastmitteln von massgebender Bedeutung sind.
Je grösser die individuelle Fähigkeit eines intravenösen Cholezystographiemittels ist, rasch aus dem Blutstrom durch die Gallenorgane aufgenommen und durch diese ausgeschieden zu werden, je höher also das biliäre Transportmaximum liegt, umso grössere Schattendichten und damit umso bessere Röntgenkontrastbilder der Gallenorgane können erhalten werden.
Eine Erhöhung der Dosierung, über die Transportkapazität der Gallenorgane für das betreffende Kontrastmittel hinaus, hat keinerlei Verbesserung der Kontrastabbildungen zur Folge. Der Überschuss an Kontrastmittel wird durch die Nieren ausgeschieden, was an der verstärkten Nierenausscheidung bei Erhöhung der Applikationsgeschwindigkeit deutlich sichtbar wird. Jeder Überschuss belastet den Organismuss ganz unnötig und vermindert den Sicherheitsspielraum der Röntgenuntersuchung.
In der Tabelle III sind die Daten über die Bestimmung der biliären Transportmaxima der Verbindungen A, B und C wiedergegeben.
Methodik :
Anästhesierten Hunden wurden durch Katheterisieren des Gallenganges und der Urether laufend die Gallen- und Harnsekrete aufgefangen und analysiert.
Nachdem sich die Gallen-und Harnsekretion stabilisiert hatte, wurde die zu prüfende Röntgenkontrastmittel-Lösung in die linke Jugularvene infundiert.
Die Infusionsgeschwindigkeit wurde sukzessive gesteigert :
1) 0, 81/lM kg-1 min-1 in den ersten 180 min (juM = Mikromol)
2) 1, 62 MM kg-1 min-1 von der 180. bis 300. min
3) 3, 24/lM kg min-1 von der 300. bis 420. min.
Die Galle und der Harn wurden alle 30 min gesammelt. Der Jodgehalt der Proben wurde mittels eines Autoanalyzers bestimmt. Aus den Jodgehalten wurden die Röntgenkontrastmittelmengen, ausgedrückt in Mikromol, berechnet, welche pro kg Tier und Minute ausgeschieden wurden.
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Tabelle III
Bestimmung der biliären Transportmaxima Mittel aus 4 Experimenten an Hunden : Sekretion uM kg-1 min-1
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<tb>
<tb> Intravenöse <SEP> Verbindung <SEP> Verbindung <SEP> Verbindung
<tb> Zeit <SEP> Infusion
<tb> M <SEP> kg-1 <SEP> min-1 <SEP> Galle <SEP> Harn <SEP> Galle <SEP> Harn <SEP> Galle <SEP> Harn
<tb> 30' <SEP> 0,81 <SEP> 0,070 <SEP> 0,020 <SEP> 0,029 <SEP> 0,006 <SEP> 0,003 <SEP> 0,005
<tb> 60' <SEP> 0,81 <SEP> 0,401 <SEP> 0,029 <SEP> 0, <SEP> 176 <SEP> 0,034 <SEP> 0, <SEP> 133 <SEP> 0,054
<tb> 90' <SEP> 0,81 <SEP> 0,488 <SEP> 0,066 <SEP> 0, <SEP> 286 <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> 0, <SEP> 291 <SEP> 0,108
<tb> 120'0, <SEP> 81 <SEP> 0,527 <SEP> 0,080 <SEP> 0, <SEP> 319 <SEP> 0, <SEP> 086 <SEP> 0, <SEP> 361 <SEP> 0, <SEP> 145 <SEP>
<tb> 150'0, <SEP> 81 <SEP> 0,542 <SEP> 0, <SEP> 092 <SEP> 0, <SEP> 348 <SEP> 0,103 <SEP> 0,412 <SEP> 0,164
<tb> 180' <SEP> 0,
81 <SEP> 0, <SEP> 533 <SEP> 0, <SEP> 114 <SEP> 0, <SEP> 342 <SEP> 0, <SEP> 110 <SEP> 0,425 <SEP> 0, <SEP> 182 <SEP>
<tb> 210'1, <SEP> 62 <SEP> 0, <SEP> 637 <SEP> 0, <SEP> 228 <SEP> 0, <SEP> 385 <SEP> 0,190 <SEP> 0,469 <SEP> 0, <SEP> 308
<tb> 240'1, <SEP> 62 <SEP> 0, <SEP> 749 <SEP> 0, <SEP> 357 <SEP> 0, <SEP> 460 <SEP> 0, <SEP> 287 <SEP> 0,552 <SEP> 0, <SEP> 387
<tb> 270'1, <SEP> 62 <SEP> 0, <SEP> 786 <SEP> 0,448 <SEP> 0,472 <SEP> 0, <SEP> 370 <SEP> 0,580 <SEP> 0,467
<tb> 300'1, <SEP> 62 <SEP> 0, <SEP> 794 <SEP> 0,533 <SEP> 0, <SEP> 475 <SEP> 0, <SEP> 431 <SEP> 0, <SEP> 624 <SEP> 0,498
<tb> 330' <SEP> 3,24 <SEP> 0,885 <SEP> 0, <SEP> 841 <SEP> 0,477 <SEP> 0,565 <SEP> 0, <SEP> 651 <SEP> 0,698
<tb> 360'3, <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 914 <SEP> 1, <SEP> 225 <SEP> 0,461 <SEP> 0, <SEP> 637 <SEP> 0, <SEP> 640 <SEP> 0, <SEP> 921 <SEP>
<tb> 390' <SEP> 3,24 <SEP> 0,903 <SEP> 1,526 <SEP> 0,
464 <SEP> 0,685 <SEP> 0, <SEP> 720 <SEP> 0, <SEP> 999 <SEP>
<tb> 420' <SEP> 3,24 <SEP> 0,907 <SEP> 1,644 <SEP> 0,454 <SEP> 0,680 <SEP> 0, <SEP> 732 <SEP> 1, <SEP> 157 <SEP>
<tb>
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Kommentar :
Aus der Tabelle III geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung A ein wesentlich grösseres biliäres Transportmaximum (Transportkapazität) aufweist als die beiden vorbekannten Verbindungen B und C.
Die Transportmaxima sind etwa die folgenden :
A : 0, 88-0, 91 juM kgl min-1
B : 0, 45 - 0, 47 pMkg-lmin'i
C : 0, 65-0, 73 uM kg-i min'i.
Die Transportkapazität von Verbindungen A ist fast doppelt so gross wie diejenige des vorbekannten, bis heute am meisten verwendeten, intravenösen Gallenkontrastmittels B.
Offenbar durch die schnellere Gallenausscheidung von Verbindung A werden auch die Gallenorgane etwas stärker ausgedehnt, was die Schattendichte nochmals erhöht.
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gewendet.
Als Metallsalze kommen vorzugsweise in Betracht : DasNatrium- und/oder Lithiumsalze ; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalz, wie beispielsweise das N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-oder das Morpholinsalz und viele andere mehr. Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden.
In einigen Fällen kann man auch einen Teil der Alkali-Ionen durch Ca oder Mg-Ionen ersetzen.
Bei der Herstellung des erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittels wird 3-Amino-2, 4, 6-trijod- - benzoesäure mit einem reaktiven Derivat der 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-di-carbonsäure umgesetzt und danach das erhaltene 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-l, 16-dioyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6- - trijod-anilid) in eine zur Verwendung als parenterales Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Salzbildung und Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien.
Als reaktives Derivat der 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-l, 16-di-carbonsäure wird bei der Umsetzung vorzugsweise ein Säurehalogenid derselben, im besonderen deren Säurechlorid der Formel
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oder ein gemischtes Anhydrid davon verwendet.
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10, 13-Tetraoxahexadecan-l, l6-di-carbonsäure- phosphit), mit Stickstoffwassersäure, mit Carbonsäuren oder mit Kohlensäurehalbestern.
Herstellung von 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-dioyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid)
10, 3 g 3-Amino-2, 4,6-trijod-benzoesäure (0,02 Mol), suspendiert in 20 ml Dimethylacetamid, werden bei 950C mit 3,65 g 4, 7,10-13-Tetraoxahexadecan-1,16-di-carbonsäure-di-chlorid versetzt und anschliessend noch 3 h bei 95 bis IOOOC gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in zirka 200 ml Wasser eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird nach demAbdekantieren des Wassers in 4 ml 30%) igem Natriumhydroxyd und 200 ml Wasser gelöst, mit
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igue3 Öliges Ammoniumhydroxyd, gelöst, mit 20 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und während 2 Tagen bei 50C gehalten, wobei sich das Ammoniumsalz von 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan- - 1, 16-dioyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) ausscheidet.
Dieses wird abfiltriert, in Wasser gelöst und mit Salzsäure versetzt, wobei sich die freie Säure ausscheidet. Diese weist folgende charakteristische Daten auf :
Schmelzpunkt: 125 C (sintern bei 1100C
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(nach Trocknen im Vakuum bei 120 C)
C : ber. : 24, 24%; gel.: 24, 26% : ber.: 59, 12%: gef. zo Dünnschichtchromatogramm : auf Kieselgel mit Butanol/Eisessig/Wasser = 3 : 2 : 1 als Fliessmit- tel : Rf = 0, 53.
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Löslichkeiten : Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, Äthylacetat und Chloroform, dagegen leicht löslich in niederen Alkoholen.
Salzen : Löslichkeiten in Wasser von 20OC :
Natriumsalz : zirka 100% (g/V)
N-Methylglukaminsalz : zirka 1000/0 (g/V).
Das als Zwischenprodukt erforderliche 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-di-carbonsäure-di- - chlorid wird wie folgt hergestellt : a) 148,5 g 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-l, 16-di-nitril (USA-Patentschrift Nr. 2,401, 607) werden bei 150C zu einer Lösung von 232 g (2,45 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 290 ml absolutem Äthanol gefügt. Man kocht während 15 h unter Rühren am Rückflusskühler, kühlt ab, giesst die Reaktionslösung in 1000 g Eis und 250 g Ammoniumsulfat, extrahiert den gebildeten 4, 7, 10, 13-Tetraoxa- hexadecan-1, 16-di-carbonsäure-di-äthylester mit Methylenchlorid, trocknet das Extrakt, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert das Produkt.
Ausbeute : 97 g 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-di-carbonsäure-di-äthylester.
Siedepunkt : 190 bis 195 C/0, 005 mm Hg. b) 97 g 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-l, 16-di-carbonsäure-di-äthylester, gelöst in 200 ml Wasser, werden zu einer Lösung von 24,4 g NaOH in 50 ml Wasser gefügt. Die Reaktionsmischung wird 90 min auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen.
Das erhaltene Di-Na-Salz der 4, 7, l0, 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-di-carbonsäure (107 g, Fp : 102 bis 104OC, Gehalt 87, 8%, Ausbeute : 1000/0) wird in zirka 300 ml Wasser aufgenommen und mit der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure in die freie Di-carbonsäure übergeführt. Die Reaktionslösung wird zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das acetonische Filtrat wird vollständig eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Aus dem getrockneten Ätherextrakt werden nach dem Eindampfen als Rückstand 56 g flüssige 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-l, 16-di-carbonsäure erhalten.
Ausbeute : 68% der Theorie Äquivalentgewicht : 149,5 (berechnet 147, 2). c) 4, 7, 10, 13-Tetraoxahecadecan-l, 16-di-carbonsäure-di-chlorid wird. aus der freien Säure b) (56 g) durch vorsichtigen Zusatz von zirka 100 ml Thionylchlorid und nachfolgendes Erwärmen auf40 bis 500C erhalten.
Das überschüssige Thionylchlorid wird nach dem Klarfiltrieren der Reaktionslösung im Vakuum ab- gedampt. Der Abdampfrückstand besteht aus dem gewünschten Di-carbonsäure-di-chlorid.
Die beschriebene neue Verbindung wird entsprechend ihrer Verwendung als parenterales Gallenkontrastmittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.
Dazu eignen sich besonders gut wässerige Lösungen von Alkanolaminsalzen der in dem vorstehenden Herstellungs-Beispiel genannten Säure, eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Natriumoder Lithiumsalz oder eventuell Calcium- oder Magnesiumsalz, wobei diese Lösungen gewöhnlich etwa 140 bis 400 mg Jod/ml enthalten.
Beispiel 1 :
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b. N-Methylglukamin 117, 1g c. Natriumhydroxyd 7,6 g d. Äthylendiamin-N, N' -tetra-essigsäure- - di-natriumsalz 0, 1 g e. Wasser, bidestilliert ad 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, auf PH 7, 1 : I : 0,2 eingestellt, feinfiltriert, in Ampullen von 10 und 20 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodgehalt : 300 mg/ml.
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c. Natriumhydroxyd 7, 78 g d. Äthylendiamin-N, N'-tetra-essigsäure- - di-natriumsalz 0, 1 g e. Wasser (bidestilliert) ad 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, auf PH 7, 1 : I : 0, 2 eingestellt, feinfiltriert, in Flaschen von 100 ml abgefüllt und sterilisiert.