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Röntgenkontrastmittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Röntgenkontrastmittel, die sich von der bisher noch nicht beschriebenen 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoesäure ableiten und sich durch einen besonders hohen Jodgehalt auszeichnen.
Die neuen Röntgenkontrastmittel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoe- säurederivate oder deren nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten, die den allgemeinen Formeln
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entsprechen, in der R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, Z einen zweiwertigen, gegebenenfalls verzweigten, niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und X ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Carboxyl- oder Aminogruppe substituierten, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer oder aromatischer Natur oder die Reste
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(worin R, als ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe,
n als eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Z wie oben angegeben definiert sind) bedeuten.
Es ist bekannt, dass Jod Röntgenstrahlen im medizinischen Wellenbereich sehr stark absorbiert und dass Organe, in denen Jod angereichert ist, im Röntgenbild sichtbar werden. Diese Anreicherung kann durch beispielsweise perorale oder intravenöse Applikation von ungiftigen organischen Verbindungen erzielt werden, die Jod sehr fest gebunden enthalten und die die Eigenschaft besitzen, im Körper in grossem Ausmass über ein bestimmtes Organ, wie beispielsweise Gallenblase oder Niere, ausgeschieden zu werden. Da für eine bestimmte Schattenwirkung die Jodkonzentration im Organ massgebend ist, wird die zu verabreichende Menge von Röntgenkontrastmitteln bei gleicher Organgängigkeit vor allem durch den Jodgehalt des Präparates bestimmt.
Röntgenkontrastmittel, die sich von aromatischen Verbindungen mit 4 Jodatomen im Kern ableiten, bringen daher gegenüber den meisten handelsüblichen Präparaten, die nur 2 oder 3 Jodatome im Kern enthalten, den Vorteil eines höheren Jodgehaltes und einer damit verbundenen niedrigeren Dosierung mit sich.
In den erfindungsgemässen 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylverbindungen der Formeln I bzw. II wurden nun Substanzen mit 4 Jodatomen im Molekül gefunden. die trotzdem auf einfache Weise hergestellt werden können und überdies eine ausgezeichnete Gallengängigkeit besitzen. Die mit Hilfe dieser Substanzen hergestellten Röntgenkontrastmittel geben eine gute Darstellung der Gallenblase bei niedriger Dosierung.
Die Herstellung der 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylester der Formeln I bzw. II ist auf einfache Weise durch Umsetzung des bisher noch nicht beschriebenen Natriumsalzes der 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoesäure mit Halogencarbonsäuren der allgemeinen Formeln
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(mit X, R1 und Z wie oben definiert) unter Abspaltung von Na-Halogenid möglich. Sie können aber auch
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Formeln V und VI, anschliessende Diazotierung und Behandlung mit einem Jodid, wie z. B. Kaliumjodid, in guter Ausbeute erhältlich.
Die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel können peroral entweder als freie Säuren oder in Form ihrer nichttoxischen Salze mit anorganischen Basen, wie z. B. Natriumsalz oder Lithiumsalz, oder ihrer ungiftigen Salze mit organischen Basen. wie z. B. DiäthanolaminsÅalz oder Glukosaminsalz, verabreicht werden. Zu diesem Zweck können sie, mit den üblichen Bindemitteln wie Stärke, Klebstoffe, Milchzucker oder Talcum gemischt, zu Tabletten verarbeitet werden. Sie sind überdies auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für die Herstellung von Injektionslösungen hervorragend geeignet sind.
An Hand folgender Beispiele wird die Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben.
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felsäure warm gelöst und auf 00C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei 0-5 C eine Lösung von 12 g NaN02 in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von rund 10 Minuten unter Rühren zugesetzt.
Anschliessend werden unter Rühren und guter Kühlung etwa 200 ml 85%iger Phosphorsäure zugegeben,
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wobei die Temperatur nicht über 100C ansteigen soll. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde stehen gelassen. Durch Einfliessenlassen in 2 1 Eis-WasserGemisch wird eine gelbe klare Lösung des Diazoniumsalzes erhalten, die durch Versetzen mit 12 g Harnstoff von überschüssigem Nitrit befreit wird. Durch langsame Zugabe einer Lösung von 30 g KJ erfolgt sofort eine tiefrote Fällung, die allmählich unter Stickstoffentwicklung eine gelbbraune Färbung annimmt.
Durch Erhitzen auf etwa 60 C wird die Reaktion zum Stillstand gebracht, das Rohprodukt abgenutscht und durch Lösen in InNaOH unter Zusatz von Na-Sulfit mit Mineralsäure als nahezu farblose Tetrajodbenzoesäure gefällt. Rohausbeute 73 g.
Die Säure lässt sich aus Methanol umkristallisieren. Sie zeigt beim Schmelzen kein einheitliches Verhalten. Bei 2000C tritt Sublimation auf. Es können zwei verschiedene Schmelzpunkte beobachtet werden, von denen der eine bei 259 C, der andere bei 298 - 2990C liegt. Vermutlich dürfte die Säure zwei Modifikationen besitzen, wobei das Sublimat der niedrigschmelzenden Form zuzuordnen wäre.
62, 57 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoesäure werden in 700 ml Äther gelöst und das Na-Salz durch Zugabe von 33, 8 ml 2, 96 n methanolischer NaOH, die mit Äther etwas verdünnt worden war, gefällt. Nach Abnutschen und Trocknen des Salzes erhält man 63, 4 g Tetrajodbenzoesäure-Na-Salz, das sind 97, 88% der Theorie.
Beispiel 2 : 13,0 g 2,3, 4,6-Tetrajodbenzoesäure-Na-Salz werden in 13, 0 g Methanol gelöst und 3, 7 g a-Brombuttersäuremethylester hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend etwa 60 Stunden auf 95 C erhitzt. Zur Aufarbeitung werden dem Reaktionsgemisch nach Abkühlung Äther und eine KHCQ, Lösung zugesetzt, die Ätherschicht abgetrennt, diese durch Ausschütteln mit Kochsalzlösung getrocknet und zur Trockne verdampft. Man erhält 13. 12 g 2,3,4,6-Tetrajobdenzoyloxybuttersäuremethylester, das sind 90% der Theorie.
Der Ester lässt sich durch Einwirken von 6, 3 ml 2,96 n methanolischer NaOH verseifen. Das Na-Salz kristallisiert in der Kälte aus und wird durch Zugabe von Äther vollständig gefällt.
Man erhält 11. 8 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxybuttersäure-Na-Salz. Gesamtausbeute an Na-Salz 80, 16% der Theorie.
Beispiel 3 : 15 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoesäure-Na-Salz werden mit 3, 87 g a-Brompropionsäure- methylester in 30 ml Methanol 84 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Ge-
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-Lösungtrajodbenzoyloxy)-propionsäuremethylester, das sind 84, 95% der Theorie. Aus der wässerigen Phase können durch Ansäuern 1, 05 g Tetrajodbenzoesäure zurückgewonnen werden, das sind 7, 250 der Theorie.
14,0 g a- (2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyloxy) -propionsäuremethylester werden mit etwa 25 ml Methanol und 7 ml 3n methanolischer Natronlauge 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und anschliessend solange Äther zugesetzt, bis die Kristallisation vollständig ist. Ausbeute 13, 0 g a- (2, 3. 4, 6-Tetrajodbenzoyloxy) - -propionsäure-Na-Salz, das entspricht einer Gesamtausbeute von 77, 98% (ohne Einrechnung der l, 05 g zurückgewonnener Tetrajodbenzoesäure).
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ester werden in 50 ml Methanol gelöst und 92 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 7, 45 g öligen a- (2, 3. 4, 6-Tetrajodbenzoyloxy)-valeriansäuremethylester, das sind 65% der Theorie. Aus der wässerigen Waschlösung können durch Ansäuern 1, 65 g 2, 3, 4, 6- Tetrajodbenzoesäure zurückgewonnen werden, das sind 17% der Theorie.
Der Methylester kann durch Erhitzen mit 3n methanolischer Natronlauge in Methanol verseift werden. Man erhält dabei in analoger Weise zu Beispiel 3 das Na-Salz der α-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyloxy)- - valeriansäure in einer Gesamtausbeute von 48, 50 der Theorie.
Beispiel 5 : 15 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoesäure-Na-Salz und 4, 18 g a"a'- Dibromadipinsäure- diäthylester werden in 15 ml Glykolmonoäthyläther 96 Stunden auf 115 - 1200C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der entstandene feste Niederschlag abgenutscht, mit etwa 150 ml Wasser ausgekocht und
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(2. 3.- adipinsäure mit einem Schmelzpunkt (Kofler-Heizbank) von 180 bis 1900C. Auf eine Auftrennung möglicher Diastereoisomerer wurde verzichtet.
Zur Verseifung werden 13, 8 g dieses Esters in 50 ml Glykolmonoäthyläther aufgeschlämmt und zum Sieden erhitzt. In das siedende Gemisch werden 7 ml 3n methanolischer Natronlauge eingetragen und das
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schiedene Dinatriumsalz wird abgetrennt, die noch gelösten Anteile des Dinatriumsalzes durch Versetzen der Mutterlauge mit Aceton und Äther gefällt.
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Man erhält insgesamt 13, 15 g Dinatriumsalz der cc, a'-Bis- (2, 3. 4, 6-tetrajodbenzoyloxy) -adipin- säure, das entspricht einer Gesamtausbeute von 79, 020/0 der Theorie.