AT210564B

AT210564B - Röntgenkontrastmittell

Info

Publication number: AT210564B
Application number: AT261559A
Authority: AT
Inventors: Werner Dr Obendorf
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1959-04-07
Filing date: 1959-04-07
Publication date: 1960-08-10

Description

Röntgenkontrastmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, die Derivate der bisher unbekannten Tetrajodbenzoesäure enthalten und die sich durch einen besonders hohen Jodgehalt auszeichnen.

Die neuen Röntgenkontrastmittel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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in der X ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Carboxylgruppen oder den Rest
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YEs konnte nun gefunden werden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit 4 Jodatomen pro Molekül gute Röntgenkontrastmittel sind, wobei bemerkenswert ist, dass in dieser Verbindungsklasse sowohl Verbindungen, die über die Gallenblase als auch solche, die über die Niere ausgeschieden werden, zu finden sind. Die neuen Tetr3jodbenzoylverbindungen sind sowohl bei intravenöser als auch bei peroraler Applikation wirksam, wobei auf Grund des besonders hohen Jodgehaltes schon eine relativ niedrige Dosis genügt, um eine ausreichende Darstellung der Gallenblase bzw. Niere zu erzielen.

Die neuen Tetrajodbenzoylverbindungen der allgemeinen Formel I sind durch Umsetzung des neuen 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorids mit den entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen oderaraliphatischen Aminosäuren auf einfache Weise in guter Ausbeute zugänglich geworden. Dabei ist es gleichgültig, ob zur Reaktion Aminosäuren mit primärer Aminogruppe verwendet werden, oder ob es sich um sekundäre Aminosäuren handelt, deren Aminogruppe durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff substituiert ist, der überdies noch Hydroxyl- oder Carboxylgruppen tragen kann. Bei Umsetzung von Diamino-dicarbonsäuren mit 2 Molen 2, 3,4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid erhält manVerbindungen mit 2 Tetrajodbenzoylresten, also 8 Jodatomen, im Molekül.

Auch die Tetrajodbenzoylderivate von stickstoffhältigen Heterocyclen können einfach durch Umsetzung von 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid mit den entsprechenden heterocyclischen Carbonsäuren, wie beispielsweise Piperidin-oder Pyrrolidin-monocarbonsäuren oder'Piperidin-oder Pyrrolidin-dicarbonsäuren, erhalten werden.

Das 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid selbst kann aus der neuen 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoesäure und diese wiederum aus der 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure durch Diazotieren und Umsatz mit KJ hergestellt werden.

Man kann aber auch durch Umsetzung der oben erwähnten Aminosäuren oder heterocyclischen Säu-
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lung durch Jod ersetzen.

Die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel können peroral entweder als freie Säuren oder in Form der nichttoxischen Salze dieser Verbindungen mit anorganischen Basen, wie z. B. Natriumsalz oder
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Glukosaminsalz, verabreicht werden. Zu diesem Zweck können die Verbindungen oder ihre Salze mit den üblichen Bindemitteln, wie Stärke, Klebstoffe, Milchzucker oder Talcum, gemischt, zu Tabletten verarbeitet werden. Sie sind überdies auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für die Herstellung von Injektionslösungen hervorragend geeignet sind.

An Hand folgender Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben.

Be is pi eIl : 67 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure werden in etwa 300 ml konzentrierter Schwe- felsäure warm gelöst und auf 00C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei 0-5 C eine Lösung von 12 g NaN02 in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von rund 10 Minuten unter Rühren zugesetzt.

Anschliessend werden unter Rühren und guter Kühlung etwa 200 ml 85%iger Phosphorsäure zugegeben. wobei die Temperatur nicht über 100C ansteigen soll. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde stehen gelassen. Durch Einfliessenlassen in 2 l Eis-WasserGemisch wird eine gelbe klare Lösung des Diazoniumsalzes erhalten. die durch Versetzen mit 12 g Harnstoff von überschüssigem Nitrit befreit wird. Durch langsame Zugabe einer Lösung von 30 g KJ erfolgt sofort eine tiefrote Fällung, die allmählich unter Stickstoffentwicklung eine gelbbraune Färbung annimmt.

Durch Erhitzen auf etwa 600C wird die Reaktion zum Stillstand gebracht, das Rohprodukt abgenutscht und durch Lösen in InNaOH unter Zusatz von Na-Sulfit mit Mineralsäure als nahezu farblose Tetrajodbenzoesäure gefällt. Rohausbeute 73 g.

Die Säure lässt sich aus Methanol Umkristallisieren. Sie zeigt beim Schmelzen kein einheitliches Verhalten. Bei 2000C tritt Sublimation auf. Es können zwei verschiedene Schmelzpunkte beobachtet werden. von denen der eine bei 259 C, der andere bei 298 - 2990C liegt. Vermutlich dürfte die Säure zwei Modifikationen besitzen, wobei das Sublimat der niedrigschmelzenden Form zuzuordnen wäre.

60 g 2. 3, 4. 6-Tetrajodbenzoesäure werden unter Rühren bei 600C in 200 ml SOCla gelöst. Nach rund 20 Minuten ist alles in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird noch einige Minuten nachgerührt und dann das überschüssige Thionylchlorid bei 50-60 C unter gelindem Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert sofort beim Erkalten. Ausbeute 66 g. Schmelzpunkt 95 C. Durch Lösen in Äther und Behandlung der ätherischen Lösung mit Eiswasser, kalter verdünnter Lauge und nochmals mit Wasser wird das

Produkt gereinigt. Nach Trocknen der ätherischen Lösung kristallisierten beim Eindampfen 59,15 g reines Tetrajodbenzoylchlorid, Fp. 109 C.

Ausbeute 95, 75%.
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250 ml Thionylchlorid umgesetzt und das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird gekühlt und in 300 ml Äther gelöst. Die klare Ätherlösung wird zweimal mit je
300 ml Wasser, dem zur Erhöhung der Dichte etwas Kochsalz zugesetzt worden war, bei 00C gewaschen, und anschliessend mit etwas mehr als der berechneten Menge etwa 6-bis 7% iger NaOH die Thionyl-
Gruppe abgespalten. Die verbleibende ätherische Lösung wird dreimal mit je 200 ml Eiswasser unter Zu- satz von Kochsalz gewaschen, mit Kochsalz getrocknet, über Pottasche filtriert und die Lösung durch Abdestillieren von Äther solange eingeengt, bis auf Anreiben Kristallisation einsetzt.

Man erhält nach
Abkühlen der Lösung 106. 85 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid, mit einem Schmelzpunkt von 93, 5 bis 950C. Ausbeute 92,94%.

Beispiel 3 : 9, 2g a-Aminobuttersäureäthylester werden kalt mit 22 g rohem 2,3, 4,6-Tetrajod- benzoylchlorid gemischt und durch Zugabe von etwa 6 ml Aceton das Gemiscn in Lösung gebracht. Infolge exothermer Reaktion steigt die Temperatur der Reaktionslösung rasch an. Nach 10 Minuten wird das
Gemisch 10 Minuten auf 70 C und weitere 15 Minuten auf 1000C erhitzt. Der erhaltene Reaktionskuchen wird unter intensivem Mischen mit ungefähr 250 ml Wasser behandelt und die festen kristallisierten An- teile anschliessend abgetrennt. Man erhält 24, 75 g N-2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl-a-aminobuttersäure- äthylester, das sind 98% der Theorie. Schmelzpunkt 1610C (aus Äthanol).

15, 8 g des aus Äthanol umkristallisierten Esters werden mit 8, 5 ml 2, 68n methanolischer NaOH so- wie 15,5 ml Methanol versetzt und 10 Minuten z.. m Sieden erhitzt. Beim Erkalten kristallisiert das ge- bildete Na-Salz zum Teil aus. Der Rest wird durch Zugabe von etwa 50 ml Äther gefällt. Nach Abtren- nen und Trocknen des Kristallisates bei 1000C erhält man 13. 6 g 2, 3,4, 6-Tetrajodbenzoyl-a-amino- buttersäure-Na-Salz. Aus der Mutterlauge können durch Ausschütteln mit Wasser und Fällen mit HCl noch 1, 6 gfreie2, 3, 4, 6-TetrajodbenzoyI-oc-aminobuttersäuregewonnenwerden. Ausbeute an Na-Salz
86, 79ego der Theorie.

Beispiel 4 : 21,5 g 2, 3,4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid werden unter Kühlung mit 12 g dl-Phenyl- glycinäthylester gemischt und anschliessend die Kühlung unterbrochen. Die Temperatur im Reaktionsge- misch steigt zuerst allmählich, anschliessend aber sehr rasch weiter an und wird durch vorsichtiges Küh- len etwa 5 Minuten auf 135 C gehalten. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 15 Minuten auf 1000C erwärmt und der feste Reaktionskuchen dann mit 200 ml kochendem Wasser unter intensivem Rühren be- handelt. Nach Absaugen des Kristallisates und Waschen mit In HCl und Wasser erhält man 26, 1 g
2, 3,4, 6-Tetrajodbenzoyl-phenylglycinäthylester mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 224 C.'Ausbeute
99. 6%.

24,46 g dieses Äthylesters werden mit 12 ml 2,68n methanolischer NaOH und einem Gemisch von
50 ml Methanol und 50 ml Äthanol 20 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird an- schliessend in etwa 800 ml Wasser eingegossen und die Säure durch Behandlung mit HCl in Freiheit ge- setzt. Nach kurzem Aufkochen wird der Niederschlag durch Absaugen abgetrennt. Man erhält 21,3 g d,1-N-(2,3,4,6-Tetrajodbenzoyl)-&alpha;-aminophenylessigsäure, das sind 90, 3% der Theorie. Die Säure schmilzt unter Zersetzung bei 267-2800C.

Bei s pie 1 5 : 23 g Tetrajodbenzoylchlorid werden in 20 g Aceton gelöst und unter Kühlung zu 8, 6 g
Sarkosinäthylester zugegeben. Bei Entfernung der Kühlung tritt Selbsterwärmung ein, die das Aceton bei einer maximalen Innentemperatur von rund 700C einige Minuten zum Kochen bringt. Durch anschliessen- des zusätzliches Erhitzen wird das Reaktionsgemisch insgesamt etwa 30 Minuten auf einer Temperatur von
65 bis 700C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Aceton entfernt und der Rückstand kurz auf IIOC aufgeheizt. Das noch warme Reaktionsprodukt wird dann in etwas Aceton aufgenommen und die
Lösung unter sehr starkem Rühren in ein Gemisch von 750 ml Wasser und etwa 10 ml 4n HC1 einfliessen gelassen.

Der ausgefallene amorphe N-2,3,4,6-Tetrajodbenzoylsarkosinäthylester wird abgenutscht und an der Luft getrocknet. Ausbeute 24, 86 g, das sind 96% der Theorie.

24,5 g des Äthylesters werden in 100 ml Methanol heiss gelöst, filtriert und die Lösung mit 12 ml
2, 99n methanolischer NaOH versetzt. Die hiebei entstandene ölige Fällung löst sich beim Kochen unter
Rückfluss in etwa 10 Minuten. Die Reaktionslösung wird anschliessend bei 600 Torr etwa auf die Hälfte eingeengt, das Natriumsalz unter Schütteln durch Zugabe von etwa 100 ml Äther langsam gefällt und die
Suspension in 600 ml Äther eingegossen. Man erhält nach Isolierung und Trocknung des Niederschlages
22,0 g N-2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl-sarkosin-Natrium.

Beispiel 6 : 27, 9 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodhippursäure (0, 0488 Mole) werden in 200 ml konzen-

trierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur gelöst und der Lösung bei etwa 00C eine eiskalte Lösung von 4, 6 g NaNO in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure zufliessen gelassen. Unter guter Kühlung werden nun 75 ml 85% igue Phosphorsäure derart zugetropft, dass die Temperatur nicht über 50C ansteigt. An- schliessend wird noch etwa eine halbe Stunde ohne Kühlen nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird auf Eis i gegossen und zur dabei entstandenen Lösung in der Kälte 6 g Harnstoff zugefügt. Nach beendeter Gasent- wicklung wird eine wässerige Lösung von 10, 96 g KJ in 150 ml Wasser zugefügt und die Beendigung der
Stickstoffentwicklung abgewartet.

Schliesslich wird auf rund 50 C angewärmt und solange Na-Sulfit-Lö- sung einfliessen gelassen, bis eine endgültige Aufhellung des Reaktionsgemisches erreicht ist. Das hell- braun gefärbte Reaktionsprodukt wird anschliessend abgenutscht, einmal mit Wasser ausgekocht und bei 100 - 1100C getrocknet. Man erhält 25. 4 g rohe 2,3,4,6-Tetrajodhippursäure, das sind 76, 310 der
Theorie. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wird ein nahezu farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 293 bis 2940C erhalten.

Zur Herstellung des 2, 3, 4, 6-Tetrajodhippursäure-Na-Salzes werden 7, 33 g der Säure in 10, 8 ml n
NaOH und 30 ml Wasser klar gelöst, die Lösung bis zur beginnenden Kristallisation im Vakuum einge- dampft und dem Rückstand etwa 300 ml Aceton zugesetzt. Das Kristallisat wird isoliert und bei 1000C getrocknet.

Ausbeute 6, 8 g 2,3, 4, 6-Tetrajodhippursäure-Na.

Beispiel 7 : 14, 4 g roher N-Phenylglycinäthylester werden mit 21, 4 g3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoylchlorid, das gemäss Beispiel 2 hergestellt worden ist. versetzt und vorsichtig auf 1000C erhitzt.

Die entstandene Schmelze wird 2 - 3 Stunden am Wasserbad erhitzt, anschliessend in wenig Dimethyl- formamid gelöst und in 500 ml Wasser und ungefähr 30 ml 4n HCI eingegossen. Der Ätherauszug wird mit Wasser, verdünnter HC1, KHCOs und verdünnter KOH gewaschen. Der Eindampfrest wird durch Ko- chen mit überschüssiger methanolischer NaOH verseift (Verseifungszeit etwa 20 Minuten), die methano- lische Lösung mit Wasser auf ungefähr 600 ml verdünnt und mit HC1 angesäuert. Die ausgefallene Säure ballt sich bei etwa 600C zusammen. Beim Verreiben mit kaltem Wasser wird das N- (3-Amino-2, 4, 6-tri- jodbenzoyl)-N-phenyl-glycin grob kristallin. Ausbeute 17,7 g. luftgetrocknet, Fp. etwa 1280C. schmiert.

Nach Umkristallisieren aus 96% Alkohol wird aus 9 g Säure durch Lösen in Methanol und Zugabe von
5,9 ml 2, 32 n methanolische NaOH das Na-Salz dargestellt. Mit Äther gefällt werden nach mehrstündi- gem Trocknen bei 1100C 8, 6 g Na-Salz, das N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-glycin erhal- ten.
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der etwas Kochsalz zugesetzt worden war, langsam einfliessen gelassen. Das Gemisch wird 10 Minuten weitergerührt und einige Zehntelgramme Harnstoff zugefügt. Anschliessend wird in der Kälte eine Lösung von 7, 86 g KJ in 30 ml Wasser zugegeben und der Reaktionsansatz langsam auf 500C erwärmt. Das dabei entstandene Produkt wird mit Na-bisulfit behandelt, zerkleinert und schliesslich in etwa 1000 ml stark
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und mit 13 g &alpha;-Aminoisobuttersäuremethylester versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird zunächst vorsichtig angewärmt, bis das gesamte Aceton abdestilliert ist, und anschliessend bis auf eine Temperatur von 120 bis 1300C gebracht. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz in etwa 40 ml Aceton aufgenommen und unter starkem Rühren in 500 ml Wasser, dem etwas HCI beigefügt worden war, eingetragen. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt wird. Nach Entfernen des Wassers durch Destillation mit Benzol wird das Produkt durch Umlösen aus Methanol gereinigt. Man erhält 32, 02 g N- (2, 3. 4,6-Tetrajod- benzoyl)-aminoisobutiersäuremethylester, das sind 88% der Theorie. Schmelzpunkt 182-1860C.

Zur Verseifung werden 25, 8 g des Methylesters mit 13 ml 2, 96 n methanolischer NaOH in 65 ml Monoäthylglykoläther 10 Minuten am Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch in etwa 1000 ml Wasser aufgenommen und mit überschüssiger HCI in der Wärme gefällt. Man erhält 24, 17 g N- (2, 3, 4, 6-Tetra- jodbenzoyl)-a-aminoisobuttersäure, das sind 84, oxo. Zersetzungspunkt 2920C.

Beispiel 9 : 22,0 g 2, 3, 4,6-Tetrajodbenzoylchlorid (0,0343 Mole) werden mit 10,4 g kristallisiertem ss-(2-Hydroxyäthyl-amino)-propionsäuremethylester und 6 ml Aceton versetzt und solange leicht angewärmt, bis die Reaktion unter Wärmeentwicklung einsetzt. Nach Stehen über Nacht wird die Reaktion durch Anwärmen auf etwa 700C beendet, das Reaktionsgemisch in 20 ml Aceton gelöst und die Lö-

sung unter sehr gutem Rühren in 750 ml Wasser, dem etwas Eis und HC1 zugesetzt worden war, einfliessen gelassen. Der dabei entstandene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 21, 65 g N-8- (2-Hydroxyäthyl)-N-(2,3,4,6-tetrajodbenzoyl)-ss-aminopropionsäurementhylester. das sind 84% der Theorie.

Der Methylester kann durch Erhitzen mit 3n methanolischer NaOH unter Rückfluss und anschliessendem Zusatz von Aceton und Äther in das Na-Salz übergeführt werden. Man erhält aus 18, 1 g Methylester 12,9 g Na-Salz, das entspricht einer Gesamtausbeute an Na-Salz von 59, zozo der Theorie.

Beispiel 10 : 32,21 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoy1chlorid werden unter Eiskühlung vorsichtig in 16. 1 g Hexahydronikotinsäureäthylester eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch noch etwa 60 Minuten am Wasserbad erhitzt, anschliessend in Dioxan aufgenommen und unter heftigem Rühren in etwa 600 ml stark verdünnte, eiskalte Salzsäure eingegossen. Der dabei ausgeschiedene Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet. Man erhält 37, 1 g N- (2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl)-hexahydro- nikotinsäure-äthylester, das sind 97"/0 der Theorie. Schmelzpunkt 94-1030C.

Der Ester kann durch Erhitzen in Äthanol mit 2,67 n methanolischer Natronlauge verseift werden.

Aus diesem Reaktionsgemisch kann die freie Säure durch Verdünnen mit viel Wasser, Fällen mit 4n HCI bei etwa 700C und anschliessendes Abnutschen gewonnen werden. Man erhält aus 10,3 g Äthylester, der aus Äthanol umgelöst worden war, 8, 87 g N- (2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl)-hexahydronikotinsäure, das entspricht einer Gesamtausbeute von 86, 7% der Theorie. Schmelzpunkt der Säure 138-146 C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Röntgenkontrastmittel auf der Basis kernjodierter Benzoesäurederivate, dadurch gekennzeichnet, dass es Tetrajodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel EMI5.1 worin X ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe oder den Rest EMI5.2 substituiert ist, und Y einen zweiwertigen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe NH unterbrochen sein kann, bedeuten, wobei X und Y gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten hetero- cyclische Rest bilden können, bzw.

die nichttoxischen Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen enthält. <Desc/Clms Page number 6> 2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass. es Tetrajodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R als einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, fL als einen aliphatischen, cycloaliphatischen. araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 10 C-Atomen und Z als ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe definiert sind, oder deren nichttoxische Salze mit anorganischen Basen enthält.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Tetrajodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R einen aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen vorstellt, oder deren nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass es Tetrajodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel EMI6.3 in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und R wie oben definiert ist, bzw. deren nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass es Tetrajodbenzoylverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.4 in der Z wie oben definiert ist, oder deren nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.