AT252234B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten Thiadiazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten ThiadiazolenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten Thiadiazolen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten Thiadiazolen der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten Rl und R2, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring ;
Rg ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen und/oder durch eine Dialkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest ;
R4 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R3 und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten fünf- bis sie6engliedrigen heterocyclischen Ring, und
A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten bivalenten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind also Derivate des 1, 3, 4-Thiadiazols und seiner tautomeren Formen. Bei den erwähnten fünf- bis siebengliederigen heterocyclischen Ringen handelt es sich insbesondere um den Pyrrolidin-, den Piperidin-, den Morpholin-, den Piperazin- und den Azepinring, die bei der Definition von R3 angeführten Acylreste sind vorzugsweise Reste aliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren und kernsubstituierter aromatischer Sulfonsäuren.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss nach literaturbekannten Methoden hergestellt. Die besten Ausbeuten ergab das folgende Verfahren :
Oxydativer Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R-R und A die angeführten Bedeutungen aufweisen.
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Die Oxydation erfolgt mittels eines Oxydationsmittels in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, bei erhöhten Temperaturen, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Wassers oder des gegebenenfalls verwendeten organischen Lösungsmittels. Als Oxydationsmittel können Wasserstoffperoxyd, Ferrichlorid, Brom oder Jod verwendet werden, besonders bewährt hat sich die Oxydation mittels eines Alkaliferricyanids.
Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen können gegebenenfalls nachträglich nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als physiologisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Fumarsäure geeignet.
Falls nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen erhalten werden, in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, so können diese gegebenenfalls nachträglich nach bekannten Methoden acylisrt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenid oder einem Anhydrid der entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Soll Rg den Rest einer kernsubstituierten aromatischen Sulfonsäure bedeuten, so wird dieser vorzugsweise durch Umsetzung mit dem entsprechend substituierten Benzolsulfonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen oder tertiären organischen Base, eingeführt.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie hustenstillend ohne gleichzeitige Analgesie. Verbindungen, in denen R3 den Rest einer kernsubstituierten aromatischen Sulfonsäure bedeutet, wirken auch blutzuckersenkend.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thiosemicarbazone der Formel II können nach bekannten Methoden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R3 und R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, mit dem entsprechenden Aminoaldehyd bzw. einem reaktionsfähigen Derivat hievon erhalten werden.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
EMI2.2
hitzt. Das gebildete ss-N-Methyl-cyclohexylaminopropion-aldehydthiosemicarbazon wird anschliessend ohne Reinisolierung mit einer Lösung von 67, 7 g (0, 206 Mol) KgFe (CN) ss in 225 cm3 H20 am siedenden Wasserbad während 2-3 h zur entsprechenden 1, 3, 4- Thiadiazolvex-bindung oxydiert. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die aus dem getrockneten Chloroformextrakt erhaltene Rohverbindung wird aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute 68%, F. = 162-163 C.
Beispiel 1 a : 2-Anilino-5-N-cyclohexyl-methylaminomethyl-l, 3, 4-thiadiazol 12, 2 g (0, 04 Mol) < x- [Cyclohexyhnethylamino]-acetaldehyd-4-phenyl-thiosemicarbazon wurden in 250 cm3 Chloroform suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren 6, 4 g Brom (0, 04 Mol) in 50 cm3 Chloroform zutropfen lassen ; dabei bildet sich eine homogene Lösung. Nach Abdampfen des Chloroforms wurde der Abdampfrückstand in abs. Äthanol gelöst, durch Zusatz von festem Na2COg die Base freigelegt und, nach Absaugen der anorganischen Salze, der Äthanoltrockenrückstand aus Methanol-HNO umkrist'll1isiert. Ausbeute 12%, F. = 206-208 C.
Beispiel 1 b : 2-Anilino-5-N-cyclohexyl-methylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol 12, 2 g (0, 04 Mol) oc- (Cyclohexyl-methylamino]-acetaldehyd-4-phenyl-thiosemicarbazid wurden in 200 cm3 Äthanol mit 10, 8 g FcCI3. 6 H20 (0, 04 Mol) 5 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Äthanols wird der Abdampfrückstand in 200 cm3 H20 aufgenommen, mit NaOH alkalisch gestellt, filtriert und mit Chloroform erschöpfend ausgeschüttelt. Die getrockneten Chloroformextrakte wurden zum Trocknen gebracht und
EMI2.3
Beispiel 2 : 2-Acetamido-S-dimethylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid 16 g (0, 1 Mol) 2-Amino-S-dimethylaminomethyl-1, 3, 4-thiadiazol werden in 100 cm3 Eisessig mit 20 g (0, 2 Mol) Essigsäureanhydrid 2 h am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird die Essigsäure und Essigsäureanhydrid abdestilliert. Das rohe Reaktionsprodukt wird in Äthanol aufgenommen und mit der äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, das beim Erkalten der Lösung auskristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt F. = 238-2400 C in einer Ausbeute von 71% erhalten.
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Beispiel 3 : 2-Benzamido-5-dimethylaminomethyl-l, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid 3, 2 g (0, 02 Mol) 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-l, 3, 4-thiadiazol werden in 10 cm3 Pyridin gelöst und mit 5, 6 g (0, 04 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird während einiger Stunden auf 45-500 Cerwärmt.
Das Reaktionsprodukt fällt während der Reaktion aus. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farb-
EMI3.1
C erhalten.stündiger Reaktion zwischen 20-50 C wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert, zur Trockene eingedampft und der Trockenrückstand mit Äthanol heiss extrahiert. Nach Absaugen von NaCl kristallisiert beim Erkalten der Lösung das 2- (o-Methoxybenzolsulfonamido)-5-diäthylaminomethyl-l, 3, 4-thia- diazolhydrochlorid aus. Nach Umkristallisieren aus Wasser werden 65% der Theorie Reinprodukt, Zersetzungspunkt 236-238 C erhalten.
In den folgenden Tabellen ist die Herstellung weiterer Verbindungen gemäss der Erfindung beschrieben.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten Thiadiazolen der allgemeinen Formel EMI3.2 in der Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten fünf- bis siebengliederigen heterocyclischen Ring, Rg ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten,gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen und/oder durch eine Dialkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, R4 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen,einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R3 und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten fünf- bis siebengliederigen heterocyclischen Ring, und A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten bivalenten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.3 in der R.i-R und A die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem oxydierenden Mittel, insbesondere Alkaliferricyanid, behandelt und, falls eine Verbindung entsteht, in der R3 ein Wasseistoffatom bedeutet, diese gegebenenfalls nachträglich nach üblichen Methoden acyliert oder, falls eine Verbindung entsteht, in der Rg einen Acylrest bedeutet, diese gegebenenfalls nachträglich durch milde Hydrolyse nach üblichen Methoden abspaltet, und/oder die erhaltenen Basen gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt, <Desc/Clms Page number 4> Formel I :Rg=R =H EMI4.1 <Desc/Clms Page number 5> Formel (I) EMI5.1 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 Formel I : Rg=Acyl, R ==H EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE252234X | 1964-03-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT252234B true AT252234B (de) | 1967-02-10 |
Family
ID=5946991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT216165A AT252234B (de) | 1964-03-26 | 1965-03-10 | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten Thiadiazolen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT252234B (de) |
-
1965
- 1965-03-10 AT AT216165A patent/AT252234B/de active
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