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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinamidderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen, wertvolle therapeutische Eigenschaften zeigenden Phenthiazinamiden.
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Acylrest steht, welcher gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, primäre, sekundäre oder tertiäre Amino- oder homo- bzw. heterocyclische Gruppen substituiert seinkann, während
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liebigen substituierbaren Kohlenstoffatomen eventuell auch an demselben Benzolring stehen können, sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Derivate therapeutisch wertvolle Wirkungen besitzen ; sie erweitern dauerhaft die Coronararterien, haben ausserdem auch eine periphere vasodilatorische Wirkung ;
einige dieser neuen Verbindungen zeigen ausserdem noch sedative, antiemetische, hypotensive, spasmolytische und Antihistamin-Wirkungen. Die Toxizität dieser Verbindungen ist niedrig.
Die Acylgruppe R der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann z. B. der Acylrest von ali-
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Dinaphthylessigsäure, Benzylsäure, α-ss-Diphenylbernsteinsäure, 3,4,5-Tri-tert.-butyl-benzoesäure, Veratrumsäure usw., von cycloaliphatische Gruppen enthaltenden Säuren, z. B. Cyclopentyl-propionsäure, Dicyclohexyl-essigsäure oder von heterocyclischen Säuren, z. B. Pyr idin-carbonsäuren sein ; die Natur dieser Acylgruppe beeinflusst zwar gewissermassen den Charakter der therapeutischen Wirkung des Produktes, die erwähnten vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften sind aber bei sämtlichen solchen Derivaten, wenn auch in verschiedenem Masse, vorhanden.
Wegen ihrer guten Löslichkeit und langen Wirkungsdauer haben sich besonders die in der Form von 3, 4, 5-Trimethoxy-säureestern hergestellten Verbindungen der Formel I als vorteilhaft erwiesen. So zei-
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der Methode von Langendorff eine coronarienerweiternde Wirkung, die zwei-bis dreimal stärker und auch wesentlich dauerhafter ist, als diejenige des Papaverins. Dieselbe Wirkung kann auch in vivo festgestellt werden ; die obigen Verbindungen hemmen an Ratten in einer peroralen Dose von 20 mg/kg zu 30 - 40% die mit 1 E/kg i. v. Vasopsessin hervorgerufene Coronarienconstriction. Der LD-Wert der oben genannten Verbindungen ist an Mäusen bei peroraler Verabreichung zwischen 0, 75-2, 0 g/kg.
Die neuen Phenthiazinamide der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss derart hergestellt werden, dass man Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel II :
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oder ihre zur Esterbildung fähigen Derivate, wie z. B. Halogenide oder Alkalimetallderivate mit Verbindungen der allgemeinen Formel III :
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A, B, R, Xl und X obige Bedeutungen haben, worauf die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls in Säureadditionssalze oder quaternäre Derivate übergeführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in verschiedener Weise ausgeführt werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
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(V)
HO-R worin R die obige Bedeutung besitzt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat, z. B. mit einem Anhydrid, Azid, Halogenid, Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester derselben zu dem entsprechenden Carbonsäureester der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Diese Veresterungsreaktion kann vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Dichloräthan usw., gegebenenfalls in der Anwesenheit von Säurebindemittel, z. B. von basischen anorganischen oder organischen Verbindungen durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können auch die als Säurebindemittel dienenden organischen Basen, wie z. B. Pyridin angewendet werden. Die Veresterung kann auch in der Anwesenheit von Katalysatoren, z. B. von Säuren durchgeführt und auch mit einem azeotropen Abdestillieren des entstandenen Wassers verbunden werden.
Die hier als Ausgangsstoffe dienenden Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls neu ; sie können z. B. derart hergestellt werden, dass man Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel VI :
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worin A, B und X die obige Bedeutung besitzen, während Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, z. B. ein Halogenatom, einen Schwefelsäure-, Phosphorsäure- oder aliphatischen bzw. aromatischen Sulfonsäureesterrest bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VII :
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worin X2 die obige Bedeutung besitzt, z. B. mit N-B -Oxyäthyl-piperazin, N-B -Oxypropyl-piperazin oder N-fX-Oxypropyl-piperazin umsetzt. Diese Reaktion kann in einem indifferenten Lösungsmittel, z.
B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder in Aceton, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, gegebenenfalls in der Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden ; als säurebindendes Mittel kann auch der Überschuss des Piperazinderivates der allgemeinen Formel VII dienen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einer andern Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens derart hergestellt werden, dass man Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel VIII :
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worin A, B und Xl die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX :
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. (IX) Y-X-O-R worin R, X2 und Y die obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Diese Reaktion kann unter ähnlichen Bedingungen, wie oben bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV angegeben, durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel VI :
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worin A, B, Xl und Y die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel X :
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worin Xund R die obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann ebenfalls unter der bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV angegebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Eine weitere Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel XI :
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worin A und B die obige Bedeutung besitzen, mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel XII :
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worin X,X, Y und R die obige Bedeutung besitzen, reagieren lässt.
Diese Reaktion wird zweckmässig in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumamid oder Natriumoxyd durchgeführt.
Die neuen Phenthiazinamidester der Formel I können in der Therapie in der Form von freien Basen oder in der Form von mit nicht toxischen Säuren gebildeten Additionssalzen (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Äthansulfonate, Fumarate, Maleate, Succinate, Tartrate, Ascorbinate usw. ), oder in der Form von quaternären Derivaten verwendet werden. Die Säureadditionssalze und die quaternären Derivate werden nach den üblichen, an sich bekannten Methoden hergestellt.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Bei spiel 1 : 30 g 3-Chlor-10-chloracetyl-phenthiazin werden in 300 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 30 g N-ss-Oxyäthyl-piperazin versetzt, dann wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das abgeschiedene N-8'Oxyäthyl-piperazin-hydrochlorid wird abgenutscht, das Filtrat mit Wasser auf 1 l verdünnt. Aus der stehengelassenen Lösung scheidet sich ein rasch erstarrender Niederschlag ab. Das derart erhaltene 3-Chlor-10-[4'-(ss-oxyäthyl)-piperazinyl-1']-acetyl-phenthiazin schmilzt nach Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 145-147 C.
4 g des obigen Produktes werden in 35 ml Dichloräthan gelöst und die Lösung mit 2, 7 g 3, 4, 5-Tri- methoxy-benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und nachher mit Wasser ausgeschüttelt und das Dichloräthan abdestilliert.
Als Rückstand wird der 3-Chlor-10-[4'-(ss-oxyäthyl)-piperazinyl-1']-acetyl-phenythiazin-3",4",5"-trimethoxybenzoesäureester erhalten ; das aus Methyläthylketon abgeschiedene Diäthansulfonat dieses Pro-
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hergestellt werden.
Beispiel 2 : Bei einer Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird, wenn man das 3-Chlor-l0-[4'- (B- . oxyäthyl)-piperazinyl-1']-acetyl-phenthiazin an Stelle von 3, 4, 5 - Trimethoxybenzoylchlorid mit Acetylchlorid reagieren lässt, der 3-Chlor-10- [4'- (0-oxyäthyl)-piperazinyl-l']-acetyl-phenthiazin- - essigsäureester in der Form eines sirupartigen Produktes erhalten.
Beispiel 3 : Bei einer Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird, wenn man das 3-Chlor-10-[4'-(ss- -oxyäthyl)-piperazinyl-1']-acetyl-phenthiazin an Stelle von 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid mit Diphenylessigsäurechlorid reagieren lässt, der 3-Chlor-10-[4'-(ss-oxyäthyl)-piperazinyl-1']-acetyl-phenthiazin-diphenylessigsäureester erhalten ; das Difumarat dieses Produktes schmilzt, nach Umkristallisieren aus abs. Äthanol, bei 211-213 C.
Beispiel 4 : Bei einer Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird, wenn man das 3-Chlor-10- [4'- (ss- -oxyäthyl)-piperazinyl-1']-acetyl-phenthiazin anstatt 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid mit 3, 4-Dimethoxybenzoylchlorid reagieren lässt, der 3-Chlor-10- [4'- (ss-oxyäthyl)-piperazinyl-l']-acetyl-phen- thiazin-3",4"-dimethoxybenzoesäureester erhalten; das Diäthansulfonat dieses Produktes zersetzt sich bei 170-175 C.
Beispiel 5 : 19 g 3-Chlor-10-ss-chlorpropionyl-phenthiazin und 20 g N-ss-Oxyäthyl-piperazin werden in 200 ml abs. Benzol 7 h unter Rückfluss gekocht. Das abgeschiedene N-ss-Oxyäthyl-piperazin- - hydrochlorid wird abfiltriert und das benzolische Filtrat wird mit einer 15'eigen wässerigen Weinsäurelösung extrahiert. Der wässerige Extrakt wird unter Eiskühlung mit Kaliumcarbonatlösung auf Phenolphthalein alkalisch gemacht und der sich abscheidende Niederschlag wird mit Chloroform aufgenommen.
Nach Abdestillieren des Chloroforms wird als Rückstand 3-Chlor-10-ss- -[4'- (ss-oxyäthyl)-piperazinyl-1']- - propionyl-phenthiazin erhalten. Das in Methyläthylketon hergestellte Diäthansulfonat dieses Produktes schmilzt, nach Umkristallisieren aus Isopropanol, bei 165-1680C.
5 g des auf obige Weise erhaltenen Diäthansulfonates werden in 20 ml Wasser gelöst, die Lösung wird mit einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und der abgeschiedene Niederschlag wird in Dichloräthan aufgenommen. Die entwässerte Lösung wird mit 2 g 3, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid versetzt und über Nacht stehen gelassen, dann mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und danach
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*]-propionyl-phenthiazin-3", 4", 5"-trimethoxybenzoesäureester erhalten ;8, 7 g N-8-0xyäthyl-piperazin versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Gemisch mit Wasser auf 500 ml verdünnt und auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert. Parallel mit dem Abtreiben des Acetons schei-
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6 g des auf obige Weise erhaltenen Produktes werden in 60 ml Dichloräthan gelöst und die Lösung mit 4, 3 g 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid versetzt. Im weiteren wird gemäss Beispiel 1 gearbeitet.
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die Lösung mit 0, 22 Mol N-ss- (3, 4, 5-trimeihoxybenzoyloxy)-äthyl-piperazin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und das Aceton am Wasserbad unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Chloroform extrahiert und der nach Abdestillieren des Chloroforms erhaltene Rückstand in abs. äthanolischer Lösung mit Fumarsäure behandelt.
Das auf diese Weise erhaltene 3-Chlor-10- [4'- (ss-oxyäthyl)-piperazinyl-l']-acetyl-phenthiazin-3", 4''. 5"-tri- methoxybenzoesäureester-difumarat schmilzt bei 208-210 C.
In ähnlicher Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben, können auch die nachstehenden neuen Phenthiazinderivate hergestellt werden :
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[4'- (ss-oxyäthyl)-'piperazinyl-1']-propionyl-phenthiazin-3",säureester. Difumarat F. 175-177 C.
Beispiel14 :4,25g3-Chlor-10-ss-[4'-(ss'-hydroxyäthyl)-piperazinyl-1']-propionyl-phenthiazin werden in 30 ml wasserfreiem Piperidin gelöst und die Lösung unter Kühlen mit Eiswasser mit 2, 25 g Nicotinsäure-hydrochlorid in Portionen versetzt. Das Gemisch wird 2 h am Wasserbad erwärmt, dann in 250 ml Eiswasser geschüttet und mit wässeriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Produkt wird von der wässerigen Phase durch Dekantieren getrennt, dann mit je 50 ml Wasser zweimal gewaschen und dekantiert ; danach wird der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird an Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum verdampft und der Rückstand in einem Gemisch von
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Äthanol gelöst.- trihydrochlorid gefällt. Das aus einem Gemisch von. Methanol und Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 2030C unter Zersetzung.