AT243797B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aminochinolinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Aminochinolinderivaten   
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 4-Aminochinolinderivaten der allgemeinen Formel 1 : 
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 in der A eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit   2 - 6   Kohlenstoffatomen bedeutet, Z einen heterocyclischen Rest mit aromatischem Charakter darstellt, dessen Heteroatome aus einem oder zwei Stickstoffatomen bestehen und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und   der Alkyl-, Alkoxy-,   Alkylthio-, Alkansulfonyl-,   Dialkylsulfamyl-,   Amino-,   Alkanoylamino-,   Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenylamino-, substituierten Phenyl- und im Phenylring substituierten Phenylaminoreste substituiert ist,

   wobei die Substituenten der Phenylringe Halogenatome oder Alkylreste sind und wobei die Alkyloder Alkanoylteile aller vorstehenden Substituenten höchstens 3 Kohlenstoffatome aufweisen und in der   R   ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulfonyl-, Dialkylsulfamyl-, Amino-, Alkanoylamino-, Nitro-, Cyano-oder Trifluormethylrest in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinolinringes bedeutet, wobei die   Alkyl- oder Alkanoylteile   dieser Reste höchstens 3 Kohlenstoffatome besitzen,   R,   ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Phenyl-oder halogen- oder alkylsubstituierten Phenylrest in den Stellungen 2 oder 3 des Chinolinringes bedeutet,

   wobei die Alkylteile dieser Reste höchstens 3 Kohlenstoffatome besitzen und in der n den Wert 2 oder 3 bedeutet und der heterocyclische Ring 
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 durch einen oder mehrere Alkylreste mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert sein kann sowie von Salzen dieser Verbindungen. 



   Falls der Rest A ein asymmetrisches Kohlenstoffatom   enthält, können   die entsprechenden Produkte in drei stereoisomeren Formen vorliegen ; zwei optisch aktive Formen und eine racemische Form. Diese 

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 verschiedenen Formen ein und desselben Produktes gehören zum Bereich der Erfindung. 



   Der Rest Z kann insbesondere einen Rest der Formel   II :   
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 bedeuten, in der Rl und   R,   die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. 



   Die Verbindungen der Formel I können nach der folgenden Methode hergestellt werden :
Kondensation einer Verbindung der Formel   III :   
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 mit einer Verbindung der Formel IV : 
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 in denen A,   R, R , Z   und der Ring 
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 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und X ein Chloratom oder einen Phenoxyrest bedeutet. 



   Diese Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man unter Erhitzen auf etwa 150-2500C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit erhöhtem Siedepunkt, wie beispielsweise Phenol. 



   Man kann ausserdem gewisse Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I durch Anwendung an sich bekannter Methoden   überführen ;   beispielsweise kann man eine Verbindung, für welche die Gruppe    R     eine Alkanoylaminogruppe   ist, in eine Verbindung überführen, für welche die Gruppe    Rl   eine Aminogruppe ist. 



   Die neuen Chinolinderivate der Formel I können nach an sich bekannten Methoden   mit Säuren inad-   ditionssalze übergeführt werden. Die Salze können somit durch Umsetzung einer Säure mit einem Derivat der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. 



   Die neuen Derivate der Formel I und ihre Salze besitzen interessante chemotherapeutische Eigenschaften. Sie sind insbesondere als Mittel gegen Malaria, als Anthelminthica und als Amoebicide wirksam. Unter den Verbindungen der Formel I zeigen die folgenden Produkte eine besonders interessante Wirksamkeit. 



   1- {4'-[7''-Chlorchinolyl-(4'')-amino]-pentyl}-4-[7'''-chlorchinolyl-(4''')]-piperazin,1-{4'- 

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    (4")-amino]-pentyl}-4- [6"'-chlorchinolyl- (4"')]-piperazinund l- {4'- [7"-Chlor-- chlorchinolyl- (4"') ]-piperazin   in Form des Racemats und in Form seiner optisch aktiven Isomeren, die alle drei als Mittel gegen Malaria mit Curativwirkung besonders wertvoll sind   ; 1- {3'-[7U-Chlorchinolyl-   -   (4")-amiaol-propyll-4- [7"'-chlorchinolyl- (4"') l-piperazin,   das als Mittel gegen Amoeben ganz besonders wirksam ist. 



   Zum therapeutischen Gebrauch können die Verbindungen derFormel 1 in Form   der Basen oderin   Form von pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen zur Anwendung gelangen. Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Methylen-bis-ss-oxynaphthoesäure, die auch als Embonsäure bezeichnet wird, Resorcylsäure, Gentisinsäure, p-Hydroxyphthalsäure) genannt werden. 



   Die Dosen   hängen von   der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Verabreichungsart, der Behandlungsdauer und der Art des Lebewesens ab. Im allgemeinen liegen die Dosen zwischen 0, 5 und 15 mg je Kilogramm Körpergewicht. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
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   Man lässt auf 1250C abkühlen, giesst die Reaktionsmasse dann in eine Lösung von 25 g Ätznatron und 200   cms   destilliertem Wasser und extrahiert die Base sofort mit 1000 cm3 Chloroform. Man trocknet die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat, chromatographiert an 600 g Aluminiumoxyd in einer 40 cm hohen Säule mit einem Durchmesser von 4,5 cm. Man eluiert mit 2   l   Chloroform und trennt die Eluate in Fraktionenvon 500   cm3.   Durch Einengen der vereinigten dritten undvierten Eluate zur Trockne und zweimaliges aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus 80 bzw. 60 ems Acetonitril erhält man 7, 8 g 1- {3'- 
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 hergestellt war. 



   Beispiel 2 : Man löst einerseits   117, 5 gEmbonsäure   in   einer Lösung von 60, 6 cm3 Natronlauge   (d = 1, 33) und 11 destilliertem Wasser und anderseits 100 g 1-{4'-[7''-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-[7'''-chlorchinolyl-(4''')]-piperazin in einer Lösung von   58,     2 g   reiner   Methansulfonsäure in 11   destilliertem Wasser. 



   Man giesst dann auf einmal unter Rühren die Natriumembonatlösung in die Lösung des Methansulfonats des 1-{4'-[7''-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-[7'''-chlorchinolyl-(4''')]-piperazins. Man erhält sofort eine Ausfällung. Man rührt 2 h, saugt ab, wäscht mit 3 1 destilliertem Wasser und trocknet 60 h unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei   550C.   Man erhält so 205 g Embonat des   1- {4'-[7"-Chlorchi-   nolyl- (4'')-amino]-pentyl}-4-[7'''-chlorchinolyl-(4''')]-piperazins, das bei etwa 2600C schmilzt. 



   Beispiel 3: Man erhitzt ein Gemisch von 2,6/5g 1-{4'-[7''-Chlorchinolyl-(4'')-amino]-pentyl}- -4-[2'''-methyl-6'''-acetamidochinolyl-(4''')]-piperazin, 2,5g Kaliumhydroxyd, 2 cm3 Wasser und 35 cm'Äthanol 24 h unter Rückfluss. Man entfernt anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in 250 cm3 Wasser auf. Man filtriert und   wäscht mit   Wasser. Man erhält so   2,   4   g 1- {4'-   - [7''-Chlorchinolyl-(4'')-amino]-pentyl}-4-[2'''-methyl-6'''-aminochinolyl-(4''')]-piperazin. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aminochinolinderivaten der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der A eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z einen heterocyclischen Rest mit aromatischem Charakter darstellt, dessen Heteroatome aus einem oder zwei Stickstoffatomen bestehen und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulfonyl-, Dialkylsulfamyl-, Amino-, Alkanoylamino-, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenylamino-, substituierten Phenyl-und im Phenylring substituierten Phenylaminoreste substituiert ist,

   wobei dieSubsti- tuenten derPhenylringe Halogenatome oder Alkylreste sind und wobei die Alkyl-oder Alkanoylteile aller vorstehenden Substituenten höchstens 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und in der R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulfonyl-, Dialkylsulfamyl-, Amino-, Alkanoylamino-, Nitro-, Cyano-oder Trifluormethylrest in den Stellungen 5,6, 7 oder 8 des Chinolinrin- EMI4.2 ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Phenyl- oder halogen- oder alkylsubstituierten Phenylrest in den Stellungen 2 oder 3 des Chinolinringes bedeutet,

   wobei die Alkylteile dieser Reste höchstens 3 Kohlenstoffatome besitzen und in der n den Wert 2 oder 3 bedeutet und der heterocyclische Ring EMI4.3 durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert sein kann, einschliesslich den stereoisomeren Formen der entsprechenden Verbindungen, falls die Kette A ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel M.- EMI4.4 mit einer Verbindung der Formel IV : EMI4.5 in welchen die Symbole A, Z, n, ru und Rz die oben angegebene Bedeutung besitzen, und X ein Chloratom oder einen Phenoxyrest darstellt, kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene Base in ihre Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I der 4-Aminochinolinderivate R <Desc/Clms Page number 5> ein Chloratom in 7-Stellung des Chinolinringes darstellt, R für ein Wasserstoffatom steht und n den Wert 2 bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III : EMI5.1 mit einer Verbindung der Formel IV : EMI5.2 in welchen X ein Chloratom bedeutet, und n, Rl und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene Base in Säureadditionssalze überführt.