AT375345B - Verfahren zur herstellung des neuen 3-cyan-n-(n,n-dimethylaminopropyl)-iminodibenzy s und dessen saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Cyan-N- (N, N-dimethylamino-   propyl)-iminodibenzyls   der Formel 
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 sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindung. 
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 durch starke antidepressive Wirkung auszeichnen, welche sich tierexperimentell vor allem in einer ausserordentlich starken Hemmung der neuronalen Serotoninaufnahme äussert. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung von Depressionen endogener oder exogener Genese eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, dass anticholinerge Nebenwirkungen, die sich beispielsweise in Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie und/oder Accomodationsstörungen äussern können, auf ein Minimum beschränkt sind. 



   Das   3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl   und dessen Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel 
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 mit Kupfer-I-cyanid umsetzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel (1) in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung des Bromderivats der Formel (VII) mit   Kupfer-I-'cyanidwird   vorzugsweise in einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen etwa 100 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das gewünschte Endprodukt der Formel (I) fällt zusammen mit Ausgangsmaterial und geringeren Anteilen 3-Cyan-und 3-Brom-iminodibenzyl an.

   Das gewünschte Produkt kann aus diesem Gemisch beispielsweise durch Extraktion in einem organischen Lösungsmittel mit einer wässerigen Säure und, nach Alkalisierung der wässerigen Phase, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes, von den Nebenprodukten abgetrennt werden. 
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 genwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid.

   Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässerigen Säure hergestellt. 



   Das   3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl   der Formel (1) ist eine kristalline, feste Substanz, die in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder auch in Äther oder Benzol relativ gut löslich und in Wasser relativ schwer löslich ist. 

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   Die Säureadditionssalze entsprechend der Base der Formel   (1)   sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und n-Hexan relativ schwer löslich. 



   Wie oben gesagt, zeichnen sich die erfindungsgemäss hergestellten Endprodukte durch starke antidepressive Wirkung aus, welche beispielsweise am Modell der Hemmung der Serotoninaufnahme in den Neuronen des Hirns der Ratte sichtbar wird. Zum Nachweis dieser antidepressiven Wirkung wurde das erfindungsgemäss hergestellte   3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl) iminodibenzyl   (Produkt A) mit bekannten Analoga gemäss den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft :
Produkt A: 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (Produkt der Erfindung)
Produkt B :   N- (N, N-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt)  
Produkt   C : 3-Chlor-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid   (bekanntes Produkt). 



   1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro
Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach   J. Pharmacol. exp. Ther. JL81,   36, [1972], geprüft. Eine Hemmung von 50%   (ED)   konnte bei folgenden Konzentrationen gemessen werden. 
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 wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate. 



   2. Hemmung der Serotoninaufnahme ex vivo
Eine ähnliche Versuchsanordnung wie unter 1. wurde verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden jedoch i. p. gespritzt ; nach 1 h wurde die Serotoninaufnahme gemessen. Unbehandelte Ratten dienten als Kontrolle. Es konnten folgende   ED-Werte   ermittelt werden :   ED5"   mg/kg 
A 0, 9
B 19, 0
C 2, 2 
Das erfindungsgemäss hergestellte Produkt A ist in diesem Test in 21 bzw. 2,4mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate. 



   3. Hemmung der Serotoninwiederaufnahme in vivo
Die Wirkung auf die sogenannte "Membranpumpe" wurde nach der in   Biochem. Pharmacol. 20,   707,   [1971],   angegebenen Methoden geprüft. Es konnten folgende   ED5o-Werte   ermittelt werden :   Ex,.,   mg/kg 
A 0, 7
B 12, 8
C 6, 5 
Das erfindungsgemäss hergestellte Produkt A ist in diesem Test in 18 bzw. 9mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate. 



   Als weitere Bestätigung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Endprodukte dienen die nachstehenden Ergebnisse für die Hemmung der Serotoninaufnahme in Blutplättchen an der Ratte. 

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  4. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro 0, 5 ml Blutplasma wurde mit verschiedenen Konzentrationen an Prüfsubstanz in 50 111 phy- 
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 durchgeführt. Durch Variieren der Konzentration an Prüfsubstanz (drei verschiedene Konzentrationen) ermittelt man diejenige Konzentration, die zu 50% Hemmung der Serotoninaufnahme führt   (ED sJ.    



   EDso, mM 
A 56
B 7000
C 1200 
Das erfindungsgemäss hergestellte Produkt ist in diesem Test somit 130 bzw. 20mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate. 



   5. Hemmung der Serotoninaufnahme in vivo
Ratten erhielten zweimal täglich während 4 Tagen 5, 0 mg Prüfsubstanz/kg intraperitoneal injiziert. 12 h nach der letzten Administrierung wurden die Tiere geopfert ; Serotonin wurde spektrofluorimetrisch gemäss   J. Pharmacol. exp. Ther. 117, S. 82   ff,   [1956],   und der Proteingehalt kolorimetrisch gemäss   J. Biol. Chem. 193, S. 265   ff, 1951, bestimmt. 
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<tb> 
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  Zahl <SEP> der <SEP> Ratten <SEP> Serotonin <SEP> in <SEP> Hemmung <SEP> in <SEP> % <SEP> 
<tb> nMol/mg <SEP> Protein <SEP> der <SEP> Kontrolle
<tb> Kontrollen <SEP> 24 <SEP> 11,25 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 64
<tb> A <SEP> 12 <SEP> 4,09 <SEP> 1, <SEP> 30 <SEP> 61
<tb> B <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 72 <SEP> 2, <SEP> 12 <SEP> 14
<tb> C <SEP> 9 <SEP> 10,91 <SEP> ¯ <SEP> 2,11 <SEP> 3
<tb> 
 
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 sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 1 bis 200 mg der Verbindung der Formel   (I) bzw.   eines ihrer Salze. Zweckmässige organische Dosierungsbereiche liegen bei etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 10 mg/kg/Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 1 mg/kg/Tag bis etwa 1 mg/kg/Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Alle Temperaturen sind in    C   angegeben. 



   Beispiel : 1, 30 g (0, 0036 Mol)   3-Brom-N- (N, N-dimethylaminopropyl) -iminodibenzyl   und 0, 41 g (0, 0046 Mol) Kupfer-I-cyanid werden mit 5 ml Dimethylformamid 6 h unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt 20 ml Chloroform zu und filtriert. Dann wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt ein braunes Öl mit der folgenden Zusammensetzung (gemäss Gaschromatogramm) : 72%   3-Cyan-N- (N, N-dimethyl-     aminopropyl)-iminodibenzyl, 4% 3-Brom-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl, 16%   3-Cyan- - iminodibenzyl und 1% 3-Brom-iminodibenzyl. 

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   Die Reinigung des Rohproduktes kann wie folgt erfolgen : Das braune Öl wird in 20 ml Chloroform gelöst und dreimal mit 10 ml 5%iger Methansulfonsäure extrahiert. Die sauren Teile wäscht man mit 20 ml Essigester und stellt mit konzentrierter wässeriger Natronlauge alkalisch. Die erhaltene Emulsion wird zweimal mit je 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Man wäscht dann die Chloroformphase mit 50 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält   3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl   als ein gelbes Öl vom Siedepunkt   240    (0, 12 mm), das über Nacht kristallisiert ; Fp. 53 bis   550.   



   Das als Ausgangsverbindung verwendete   3-Brom-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl   kann wie folgt hergestellt werden :   1, 50   g Natriumhydrid-Dispersion (50%ig in Mineralöl) werden mit 10 ml n-Hexan gewaschen und in 5 ml N, N-Dimethylformamid suspendiert. Dieser Suspension tropft man bei Raumtemperatur und innert 10 min eine Lösung von 2, 2 g 3-Brom-iminodibenzyl in 5 ml Dimethylformamid zu. Man rührt die erhaltene Lösung 1/4 h bei   70 ,   kühlt sie dann auf Raumtemperatur ab und versetzt sie tropfenweise mit einer Lösung von 3, 67 g N, N-Dimethylaminopropylchlorid in 4 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei   600 gerührt   und anschliessend mit 40 ml Wasser versetzt.

   Die erhaltene Emulsion extrahiert man zweimal mit 20 ml Essigester ; die Essigester-Extrakte werden vereinigt, achtmal mit 50 ml Wasser gewaschen und dreimal mit 20 ml   10% iger   Methansulfonsäure extrahiert. Man wäscht die sauren Teile zweimal mit 20 ml Essigester und stellt sie mit konzentrierter Natronlauge wieder alkalisch. Das basische Produkt wird zweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der braune, ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält   3-Brom-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl,   das bei   230    (0, 08 mmHg) siedet. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung des neuen   3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyls   der Formel 
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 und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit Kupfer-I-cyanid umsetzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel   (I)   in ein Säureadditionssalz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel (I) in das Hydrochlorid überführt.