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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Cyan-N- (N, N-dimethylamino- propyl)-iminodibenzyls der Formel
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sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindung.
Es wurde gefunden, dass das erfindungsgemässe 3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodiben- zyl und dessen Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke anti- depressive Wirkung auszeichnen, welche sich tierexperimentell vor allem in einer ausserordentlich starken Hemmung der neuronalen Serotoninaufnahme äussert. Sie können somit beispielsweise zur
Behandlung von Depressionen endogener oder exogener Genese eingesetzt werden. Von besonderem
Vorteil ist, dass anticholinerge Nebenwirkungen, die sich beispielsweise in Mundtrockenheit, Obstipa- tion, Tachykardie und/oder Accomodationsstörungen äussern können, auf ein Minimum beschränkt sind.
Das 3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl) -iminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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erhitzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
Der erfindungsgemäss eingesetzte 3-Cyan-iminodibenzyl-5-carbonsäure- (N, N-dimethylaminopropyl- ester) der Formel (VI) kann durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Cyan-iminodibenzyl und anschliessende Umsetzung des erhaltenen 3-Cyan-5-chlorcarbonyl-iminodibenzyls mit Dimethylaminopropanol hergestellt werden.
Das 3-Cyan-iminodibenzyl kann ausgehend von Iminodibenzyl hergestellt werden. Letzteres wird durch Erhitzen mit Acetylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in 5-Acetyl-iminodibenzyl übergeführt. Das 5-Acetyl-iminodibenzyl wird mit Hilfe einer Friedel-CraftsReaktion in 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl umgewandelt. Dazu wird das 5-Acetyl-iminodibenzyI mit einem Oxalsäuremononiederalkylesterchlorid, vorzugsweise Oxalsäuremonomethylesterchlorid, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z. B. Aluminiumtrichlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff, bevorzugt bei Zimmertemperatur, umgesetzt.
Die 3-Oxalylgruppe des erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyls ist zum Teil verester ; zur vollständigen Hydrolyse dieses Esters zur a-Ketosäure wird das Reaktionsprodukt einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen. Vorzugsweise wird alkalisch hydrolysiert, beispielsweise bei Zimmertemperatur in wässeriger Natronlauge und Methanol. Im erhaltenen 5-Acetyl- - 3-oxalyl-iminodibenzyl wird nun die Acetylgruppe abhydrolysiert, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd in Wasser oder in einem ein-oder mehrwertigen Alkohol ; die Temperatur soll vorzugsweise erhöht sein, beispielsweise liegt sie bei der Siedetemperatur des Reaktions-
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gemisches. Das erhaltene 3-Oxalyl-iminodibenzyl wird durch Behandeln mit einem Hydroxylaminsäure- additionssalz, z.
B. mit dem Hydrochlorid, und Essigsäure in das entsprechende 3-Oximsäurederivat übergeführt. Vorzugsweise wird dabei unter schwach alkalischen, gepufferten Bedingungen gearbei- tet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch angesäuert, wonach das 3-Oximsäurederivat mit i einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aus der wässerigen Phase extrahiert werden kann. Die organische Phase wird anschliessend in Wasser eingetropft, wobei das 3-Oximsäure- derivat in 3-Cyan-iminodibenzyl übergeführt wird. Die Temperatur hiefür liegt vorzugsweise bei etwa 90 bis 100 C.
Die erfindungsgemässe Umsetzung des Esters der Formel (VI) erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 150 und etwa 250 C, insbesondere unter vermindertem Druck. Man erhält in dieser Weise direkt das gewünschte 3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der
Formel (1).
Das erfindungsgemäss erhältliche 3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der For- mel (I) bildet Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogen- wasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure,
Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbin- säure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid.
Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der ent- sprechenden, nichtwässerigen Säure hergestellt.
Das 3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel (I) ist eine kristalline, feste Substanz, die in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder auch in Äther oder Benzol relativ gut löslich und in Wasser relativ schwer löslich ist.
Die Säureadditionssalze entsprechend der Base der Formel (I) sind kristalline, feste Sub- stanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, in Alkanolen, wie Methanol oder Ätha- nol, und in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und n-Hexan relativ schwer löslich.
Wie oben gesagt, zeichnen sich die erfindungsgemässen Endprodukte durch starke antidepressive Wirkung aus, welche beispielsweise am Modell der Hemmung der Serotoninaufnahme in den Neuronen des Hirns der Ratte sichtbar wird. Zum Nachweis dieser antidepressiven Wirkung wurde das erfindungsgemässe 3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl (Produkt A) mit bekannten Analoga gemäss den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft :
Produkt A : 3-Cyan-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (Produkt der Er- findung)
Produkt B : N- (N, N-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt)
Produkt C : 3-Chlor-N- (N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (bekanntes Pro- dukt).
1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro
Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach J.
Pharmacol. exp. Ther. 181,36, 1972, geprüft. Eine Hemmung von 50% (EDs,) konnte bei folgenden Konzentrationen gemessen werden :
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<tb>
<tb> ED,., <SEP> Mol/l <SEP>
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP>
<tb> B <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> x10-' <SEP>
<tb> C <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> x10-9 <SEP>
<tb>
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2. Hemmung der Serotoninaufnahme ex vivo
Eine ähnliche Versuchsanordnung wie unter 1. wurde verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden jedoch i. p. gespritzt ; nach 1 h wurde die Serotoninaufnahme gemessen. Unbehandelte Ratten dienten als Kontrolle. Es konnten folgende ED ;,-Werte ermittelt werden :
EMI3.1
<tb>
<tb> EDso, <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP>
<tb> B <SEP> 19, <SEP> 0 <SEP>
<tb> C <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test in 21-bzw. 2,4mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.
3. Hemmung der Serotoninwiederaufnahme in vivo
Die Wirkung auf die sogenannte "Membranpumpe" wurde nach der in Biochem. Pharmacol.
20, 707,1971, angegebenen Methode geprüft. Es konnten folgende EDse-Werte ermittelt wer- den :
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<tb>
<tb> ED <SEP> ; <SEP> , <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> B <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP>
<tb> C <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test in 18- bzw. 9mal kleineren Dosen wirk- sam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.
Als weitere Bestätigung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemässen Endprodukte dienen die nachstehenden Ergebnisse für die Hemmung der Serotoninaufnahme in Blutplätt- chen an der Ratte.
4. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro
0, 5 ml Blutplasma wurde mit verschiedenen Konzentrationen an Prüfsubstanz in 50 pl physiologischer Kochsalzlösung versetzt. Nach 5minütiger Inkubation bei 37 C wird Serotonin (C" ; 0, 1 pM) hinzugefügt und das Ganze noch 5 min bei 37 C inkubiert. Die Serotonin- konzentration wird an einem C1-Messgerät ermittelt. Es wird ebenfalls ein Kontrollversuch ohne Prüfsubstanz durchgeführt. Durch Variieren der Konzentration an Prüfsubstanz (drei verschiedene Konzentrationen) ermittelt man diejenige Konzentration, die zu 50% Hemmung der Serotoninaufnahme führt (ED..).
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<tb>
<tb>
EDso, <SEP> mM <SEP>
<tb> A <SEP> 56
<tb> B <SEP> 7000
<tb> C <SEP> 1200
<tb>
Das erfindungsgemässe Produkt ist in diesem Test somit 130-bzw. 20mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.
5. Hemmung der Serotoninaufnahme in vivo
Ratten erhielten zweimal täglich während 4 Tagen 5,0 mg Prüfsubstanz pro kg intraperi- toneal injiziert. 12 h nach der letzten Administrierung wurden die Tiere geopfert ; Serotonin wurde spektrofluorimetrisch gemäss J. Pharmacol. exp. Ther. 117, Seiten 82 ff, 1956, und der Proteingehalt kolorimetrisch gemäss J. Biol. Chem. 193, Seiten 265 ff, 1951, bestimmt.
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<tb>
<tb>
Zahl <SEP> der <SEP> Serotonin <SEP> in <SEP> Hemmung <SEP> in <SEP> %
<tb> Zahl <SEP> der <SEP> Serotonin <SEP> in <SEP> Hemmung <SEP> in <SEP> %
<tb> Ratten <SEP> nMol/mg <SEP> Protein <SEP> der <SEP> Kontrolle
<tb> Kontrollen <SEP> 24 <SEP> 11,25 <SEP> ¯ <SEP> 1,64
<tb> A <SEP> 12 <SEP> 4, <SEP> 09 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 30 <SEP> 61
<tb> B <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 722, <SEP> 12 <SEP> 14
<tb> C <SEP> 9 <SEP> 10, <SEP> 91 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 11 <SEP> 3
<tb>
Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, z.
B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägerma-
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und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermit- ) tel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 1 bis 200 mg der Verbindung der Formel (I) bzw. eines ihrer Salze. Zweckmässige organische Dosierungsbereiche liegen bei etwa
1 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Zweckmässig parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 1 mg/kg pro Tag bis etwa 1 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des
Fachmannes.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel : 1, 90 g 3-Cy an-iminodi benzyl-5-carbonsäure- (N, N-dimethylaminopropylester) werden unter vermindertem Druck 3 h auf 1700 und 1 h auf 2100 erhitzt. Das erhaltene braune Öl wird in 30 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit 20 ml 1n Methansulfonsäure extrahiert. Die sauren
Extrakte werden mit 30 ml Essigester gewaschen und anschliessend mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das erhaltene basische Produkt wird zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert.
Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge-
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nopropylester) kann wie folgt hergestellt werden :
2,70 g 3-Cyan-iminodibenzyl werden in 20 ml o-Xylol gelöst.
Während 7 h wird ein leichter, mit Schwefelsäure getrockneter Phosgen-Strom in die auf 100. erwärmte Lösung eingeleitet. Anschliessend rührt man die Lösung 3 h bei gleicher Temperatur und dampft dann das Lösungsmittel ein. Man erhält 3-Cyan-5-chlorcarbonyl-iminodibenzyl, das bei 129 bis 1300 schmilzt.
2, 89 g 3-Cyan-5-chlorcarbonyl-iminodibenzyl werden mit 1, 13 g 3-Dimethylaminopropyl in 20 ml Benzol gelöst, und 18 h unter Argon-Begasung unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 5 ml 2n wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit je 70 ml Wasser gewaschen. Die Benzol-Phase wird zweimal mit je 50 ml In wässeriger Methansulfonsäure extrahiert und die wässerigen Phasen mit 20 ml Essigester gewaschen. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, mit konzentrierter wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3-Cyan-iminodibenzyl-5-carbonsäure- - (N, N-dimethylaminopropylester) als ein braunes Öl.