CH625226A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopro-pyl)-iminodibenzyls der Formel

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sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindung.

Es wurde gefunden, dass das erfindungsgemässe 3-Cyan--N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke antidepressive Wirkung auszeichnen, welche sich tierexperimentell vor allem in einer ausserordentlich starken Hemmung der neuronalen Serotoninaufnahme äussert. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung von Depressionen endogener oder exogener Genese eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, dass anticholinerge Nebenwirkungen, die sich beispielsweise in Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie und/oder Accomodations-störungen äussern können, auf ein Minimum beschränkt sind.

Das 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodi-benzyl und dessen Säureadditionssalze werden erfindungsge-

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15 erhitzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Der erfindungsgemäss eingesetzte 3-Cyan-iminodiben-zyl-5-carbonsäure-(N,N-dimethyIaminopropylester) der Formel VI kann durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Cyan-20 -iminodibenzyl und anschliessende Umsetzung des erhaltenen 3-Cyan-5-chlorcarbonyliminodibenzyIs mit Dimethyl-aminopropanol hergestellt werden.

(Vj) Das 3-Cyan-iminodibenzyl kann ausgehend von Iminodibenzyl hergestellt werden. Letzteres wird durch Erhitzen 25 mit Acetylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in 5-Acetyl-iminodibenzyl übergeführt. Das 5-AcetyI-iminodibenzyl wird mit Hilfe einer Friedel-Crafts--Reaktion in 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl umgewandelt. Dazu wird das 5-Acetyl-iminodibenzyl mit einem Oxalsäu-30 remononiederalkylesterchlorid, vorzugsweise Oxalsäuremo-nomethylesterchlorid, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Ka-talysators, wie z.B. Aluminiumtrichlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff, bevorzugt bei Zimmertemperatur, umgesetzt. 35 Die 3-Oxalylgruppe des erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-imino-dibenzyls ist z.T. verestert; zur vollständigen Hydrolyse dieses Esters zur a-Ketosäure wird das Reaktionsprodukt einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen. Vorzugsweise wird alkalisch hydrolysiert, beispielsweise bei 40 Zimmertemperatur in wässriger Natronlauge und Methanol. Im erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl wird nun die Acetylgruppe abhydrolysiert, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid in Wasser oder in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol; die Temperatur 45 soll vorzugsweise erhöht sein, beispielsweise liegt sie bei der (I) Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Das erhaltene 3-Oxalyl-iminodibenzyl wird durch Behandeln mit einem Hydroxylaminsäureadditionssalz, z.B. mit dem Hydrochlorid, und Essigsäure in das entsprechende 3-Oximsäurederivat 50 übergeführt. Vorzugsweise wird dabei unter schwach alkalischen, gepufferten Bedingungen gearbeitet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch angesäuert, wonach das 3-Oximsäurederivat mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aus der wässrigen Phase 55 extrahiert werden kann. Die organische Phase wird anschliessend in Wasser eingetropft, wobei das 3-Oximsäurederivat in 3-Cyan-iminodibenzyl übergeführt wird. Die Temperatur hierfür liegt vorzugsweise bei etwa 90-100°C.

Die erfindungsgemässe Umsetzung des Esters der For-60 mei VI erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 150° und etwa 250°C, insbesondere unter vermindertem Druck. Man erhält in dieser Weise direkt das gewünschte 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropy])-iminodibenzyl der Formel I.

65 Das erfindungsgemäss erhältliche 3-Cyan-N-(N,N-di-methylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I bildet Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasser

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stoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Ci-tronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, To-luolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässerigen Säure hergestellt.

Das 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodiben-zyl der Formel I ist eine kristalline, feste Substanz, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder auch in Äther oder Benzol relativ gut löslich und in Wasser relativ schwer löslich ist.

Die Säureadditionssalze entsprechend der Base der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und n-Hexan relativ schwer löslich.

Wie oben gesagt, zeichnen sich die erfindungsgemässen Endprodukte durch starke antidepressive Wirkung aus, welche beispielsweise am Modell der Hemmung der Serotonin-aufnahme in den Neuronen des Hirns der Ratte sichtbar wird. Zum Nachweis dieser antidepressiven Wirkung wurde das erfindungsgemässe 3-Cyan-N-(N,N-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl (Produkt A) mit bekannten Analoga gemäss den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft: Produkt A: 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-imi-nodibenzyl-hydrochlorid (Produkt der Erfindung)

Produkt B: N-(N,N-Dimethylaminopropyl)-iminodiben-zyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt)

Produkt C: 3-'Chlor-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-imi-nodibenzyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt).

1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro

Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach J. Pharmacol. exp. Ther. 181, 36, 1972, geprüft. Eine Hemmung von 50% (ED50) konnte bei folgenden Konzentrationen gemessen werden:

EDso, Mol/1 A 1,5 X IO"9

B 7,8 X IO-8

C 6,4 X IO"9

Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test somit 52 bzw. 4,2 mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

2. Hemmung der Serotoninaufnahme ex vivo

Eine ähnliche Versuchsanordnung wie unter 1. wurde verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden jedoch i.p. gespritzt;

nach 1 h wurde die Serotoninaufnahme gemessen. Unbehan delte Ratten dienten als Kontrolle. Es konnten folgende

ED50-Werte ermittelt werden:

ED50, mg/kg

A 0,9

B 19,0

C 2,2

Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test in 21 bzw. 2,4 mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

3. Hemmung der Serotoninwiederaufnahme in vivo

Die Wirkung auf die sogenannte «Membranpumpe»

wurde nach der in Biochem. Pharmacol. 20, 707, 1971, angegebenen Methode geprüft. Es konnten folgende EDä0-Werte ermittelt werden:

ED50, mg/kg A 0,7

B 12,8

C 6,5

Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test in 18 bzw. 9 mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

Als weitere Bestätigung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemässen Endprodukte dienen die nachstehenden Ergebnisse für die Hemmung der Serotoninaufnahme in Blutplättchen an der Ratte.

4. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro

0,5 ml Blutplasma wurde mit verschiedenen Konzentrationen an Prüfsubstanz in 50 |il physiologischer Kochsalzlösung versetzt. Nach 5minutiger Inkubation bei 37°C wird Serotonin (C14; 0,1 |i,M) hinzugefügt und das Ganze noch 5 min bei 37°C inkubiert. Die Serotoninkonzentration wird an einem C14-Messgerät ermittelt. Es wird ebenfalls ein Kon-trollversucn ohne Prüfsubstanz durchgeführt. Durch Variieren der Konzentration an Prüfsubstanz (drei verschiedene Konzentrationen) ermittelt man diejenige Konzentration, die zu 50% Hemmung der Serotoninaufnahme führt (ED50).

ED50, mM A 56

B 7000

C 1200

Das erfindungsgemässe Produkt ist in diesem Test somit 130 bzw. 20 mal stärker wirksam als die beiden bekannten V ergleichspräparate.

5. Hemmung der Serotoninaufnahme in vivo

Ratten erhielten zweimal täglich während 4 Tagen 5,0 mg Prüfsubstanz pro kg intraperitoneal injiziert. 12 h nach der letzten Administrierung wurden die Tiere geopfert; Serotonin wurde spektrofluorimetrisch gemäss J. Pharmacol. exp. Ther. 117, Seiten 82 ff, 1956, und der Proteingehalt kolorimetrisch gemäss J. Biol. Chem. 193, Seiten 265 ff, 1951, bestimmt.

Zahl der Ratten

Serotonin in nMol/mg Protein

Hemmung in % der Kontrolle

Kontrollen

24

11,25 ± 1,64

A

12

4,09 ± 1,30

61

B

9

9,72 ± 2,12

14

C

9

10,91 ± 2,11

3

Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fin5

10

15

20

25

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40

45

50

55

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65

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den, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Ma-gnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind die sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 1-200 mg der Verbindung der Formel I bzw. eines ihrer Salze. Zweckmässige organische Dosierungsbereiche liegen bei etwa 1 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 1 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel: 1,90 g 3-Cyan-iminodibenzyl-5-carbonsäure--(N,N-dimethylaminopropylester) werden unter vermindertem Druck 3 h auf 170° und 1 h auf 210° erhitzt. Das erhaltene braune öl wird in 30 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit 20 ml 1-n Methansulfonsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 30 ml Essigester gewaschen und anschliessend mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das erhaltene basische Produkt wird zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Cyan-N-5 -(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl vom Fp. 53-55°C.

Der als Ausgangsverbindung verwendete 3-Cyan-imino-dibenzyl-5-carbonsäure-(N,N-dimethyIaminopropylester) kann wie folgt hergestellt werden:

10 2,70 g 3-Cyan-iminodibenzyl werden in 20 ml o-Xylol gelöst. Während 7 h wird ein leichter, mit Schwefelsäure getrockneter Phosgen-Strom in die auf 100° erwärmte Lösung eingeleitet. Anschliessend rührt man die Lösung 3 h bei gleicher Temperatur und dampft dann das Lösungsmittel ein. Man erhält 3-Cyan-5-chlorcarbonyl-iminodibenzyl, das bei 129-130° schmilzt.

2,89 g 3-Cyan-5-chlorcarbonyl-iminodibenzyl werden mit 1,13 g 3-Dimethylaminopropyl in 20 ml Benzol gelöst, 20 und 18 h unter Argon-Begasung unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 5 ml 2-n wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit je 70 ml Wasser gewaschen. Die Benzol-Phase wird zweimal mit je 50 ml 1-n wässeriger Methansulfonsäure extrahiert und die 25 wässerigen Phasen mit 20 ml Essigester gewaschen. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, mit konzentrierter wässeriger Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet 30 und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3-Cyan-iminodibenzyl-5-carbonsäure-(N,N-dimethylamino-propylester) als ein braunes Öl.

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Claims (2)

1. 625226

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer tricyclischen Verbindung der Formel mäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel

   (VI)

   ch2ch2ch2n<^3

   uh3

   und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   I I

   cooch2ch2ch2n^h3

   CH3

   erhitzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I in das Hydrochlorid überführt.