CH623574A5

CH623574A5 -

Info

Publication number: CH623574A5
Application number: CH1287676A
Authority: CH
Inventors: Philippe Dr Dostert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-10-12
Filing date: 1976-10-12
Publication date: 1981-06-15
Also published as: DE2745280C2; PT67142B; DK451477A; PT67142A; SE7711433L; FI62531B; YU220977A; YU40482B; GB1583590A; HK26384A; NO145135B; DK153786B; ZA775974B; BE859569A; NL7710194A; AU2939177A; IT1143697B; NO145135C; SG60983G; MY8500097A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopro-pyl)-iminodibenzyl, der Formel

(I)

CH2CH2CH2t<^3

in der Z eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt.

Die 3-cyansubstituierten Ausgangsverbindungen der Formel II können ausgehend von Iminodibenzyl hergestellt wer-40 den. Letzteres wird durch Erhitzen mit Acetylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in 5-Acetyl-iminodibenzyl übergeführt. Das 5-Acetyl-imino-dibenzyl wird mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion in 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl umgewandelt. Dazu wird 45 das 5-Acetyl-iminodibenzyl mit einem Oxalsäuremononie-deralkylesterchlorid, vorzugsweise Oxalsäuremonomethyl-esterchlorid, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z.B. Aluminiumtrichlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Schwefelkohlen-50 Stoff, bevorzugt bei Zimmertemperatur, umgesetzt. Die 3-Oxalylgruppe des erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodi-benzyls ist z.T. verestert; zur vollständigen Hydrolyse dieses Esters zur a-Ketosäure wird das Reaktionsprodukt einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen. Vorzugsweise 55 wird alkalisch hydrolysiert, beispielsweise bei Zimmertemperatur in wässeriger Natronlauge und Methanol. Im erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl wird nun die Acetyl-gruppe abhydrolysiert, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid in Wasser oder in einem ein-60 oder mehrwertigen Alkohol; die Temperatur soll vorzugsweise erhöht sein, beispielsweise liegt sie bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Das erhaltene 3-OxaIyl--iminodibenzyl wird durch Behandeln mit einem Hydroxyl-aminsäureadditionssalz, z.B mit dem Hydrochlorid und Es-65 sigsäure in das entsprechende 3-Oximsäurederivat übergeführt. Vorzugsweise wird dabei unter schwach alkalischen, gepufferten Bedingungen gearbeitet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch angesäuert, wonach das 3-Oximsäure-

3

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dérivât mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aus der wässerigen Phase extrahiert werden kann. Die organische Phase wird anschliessend in Wasser eingetropft, wobei das 3-Oximsäurederivat in 3-Cyan-imino-dibenzyl, übergeführt wird. Die Temperatur hiefür liegt vorzugsweise bei etwa 90-100°C.

Da das 3-Cyan-iminodibenzyl nur schwach basisch ist, wird es vor der erfindungsgemässen Umsetzung mit der Ausgangsverbindung der Formel III, vorzugsweise in ein Alkalimetallderivat übergeführt. Diese Überführung erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallamid oder Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Natrium-, Kaliumoder Lithiumhydrid oder -amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Di-methylformamid. Die Temperatur liegt vorzugsweise bei etwa 20-100°C, insbesondere bei etwa 50°C.

Das Symbol Z der Ausgangsverbindungen der Formel III stellt vorzugsweise Halogen oder nieder-alkyl- bzw. nieder-arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. Die in diesen substituierten Sulfonyloxyresten vorhandenen niederen Alkyl- bzw. niederen Aryl-Gruppen tragen bevorzugt 1 bis 4 bzw. 6 bis 10 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Tolyl dar; Y stellt in seiner Bedeutung als «Halogen» vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, dar.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III kann in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem inerten, polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und 100°C. Die bevorzugte Temperatur ist etwa 50°C.

Das erfindungsgemäss erhältliche 3-Cyan-N-(N,N-dime-thylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I bildet Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohaloge-nide, insbesondere das Hydrochlorid. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässerigen Säure hergestellt.

Das 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I ist eine kristalline, feste Substanz, die in Dime-thylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, in Al-kanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder auch in Äther oder Benzol relativ gut löslich und in Wasser relativ schwer löslich ist.

Die Säureadditionssalze entsprechend der Base der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethyl-sulfoxid und Dimethylformamid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und n-Hexan relativ schwer löslich.

Wie oben gesagt, zeichnen sich die erfindungsgemäss hergestellten Endprodukte durch starke antidepressive Wirkung aus, welche beispielsweise am Modell der Hemmung der Serotoninaufnahme in den Neuronen des Hirns der Ratte sichtbar wird. Zum Nachweis dieser antidpressiven Wirkung wurde das 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodi-

benzyl (Produkt A) mit bekannten Analoga gemäss den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft:

Produkt A: 3-Cyano-N-(N,N-dimethyIaminopropyI)-imi-nodibenzyl-hydrochlorid 5 Produkt B: N-(N,N-Dimethylaminopropyl)-iminodiben-zyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt)

Produkt C: 3-Chlor-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-imino-dibenzyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt)

io 1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro.

Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach J. Pharmacol. exp. Ther. 181, 36, 1972, geprüft. Eine Hemmung von 50% (ED50) konnte bei folgenden Konzentrationen gemessen werden:

ED50, Mol/1

1,5

X

IO-9

00

X

10-8

6,4

X

10-9

Das Produkt A ist in diesem Test somit 52 bzw. 4,2 mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

25

2. Hemmung der Serotoninaufnahme ex vivo.

Eine ähnliche Versuchsanordnung wie unter 1. wurde verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden jedoch i.p. gespritzt; nach 1 h wurde die Serotoninaufnahme gemessen.

30 Unbehandelte Ratten dienten als Kontrolle. Es konnten folgende ED30-Werte ermittelt werden:

ED50, mg/kg A 0,9

3. Hemmung der Serotoninwiederaufnahme in vivo. Die Wirkung auf die sogenannte «Membranpumpe» wur-

45 de nach der in Biochem. Pharmacol. 20, 707, 1971, angegebenen Methode geprüft. Es konnten folgende EDgo-Werte ermittelt werden:

ED50, mg/kg

A 0,7

B 12,8

C 6,5

Das Produkt A ist in diesem Test in 18 bzw. 9 mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

Als weitere Bestätigung der antidepressiven Wirkung der Verfahrensprodukte dienen die nachstehenden Ergebnisse für 60 die Hemmung der Serotoninaufnahme in Blutplättchen an der Ratte.

4. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro.

0,5 ml Blutplasma wurde mit verschiedenen Konzentra-65 tionen an Prüfsubstanz in 50 (il physiologischer Kochsalzlösung versetzt. Nach 5-minütiger Inkubation bei 37°C wird Serotonin (C14; 0,1 [iM) hinzugefügt und das Ganze noch 5 min bei 37°C inkubiert. Die Serotoninkonzentration wird

B 19,0

C 2,2

Das Produkt A ist in diesem Test in 2 bzw. 2,4 mal 40 kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

20

50

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an einem C14-Messgerät ermittelt. Es wird ebenfalls ein Kontrollversuch ohne Prüfsubstanz durchgeführt. Durch Variieren der Konzentration an Prüfsubstanz (drei verschiedene Konzentrationen) ermittelt man diejenige Konzentration, die zu 50% Hemmung der Serotoninaufnahme führt (ED50).

EDsoi mM

A 56

B 7000

C 1200

Das Produkt A ist in diesem Test somit 130 bzw. 20 mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

5. Hemmung der Serotoninaufnahme in vivo.

Ratten erhielten zweimal täglich während 4 Tagen 5,0 mg Prüfsubstanz pro kg intraperitoneal injiziert. 12 h nach der letzten Administrierung wurden die Tiere geopfert; Serotonin wurde spektrofluorimetrisch gemäss J. Pharmacol. exp. Ther. 117, Seiten 82 ff, 1956, und der Proteingehalt kolori-metrisch gemäss J. Biol. Chem. 193, Seite 265 ff, 1951, bestimmt.

Zahl Serotonin in Hemmung in %

der Ratten nMol/mg Protein der Kontrolle

Kontrollen

24

11,25

2t

1,64

A

12

4,09

1,30

61

B

9

9,72

2,12

14

C

9

10,91

2,11

3

Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie-rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 1-200 mg der Verbindung der Formel I bzw. eines ihrer Salze. Zweckmässige organische Dosierungsbereiche liegen bei etwa 1 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 1 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel

In einem 201-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Inertbegasung werden 230 g (4,8 Mol) 50% iges Natriumhydrid in Mineralöl, welches mit dreimal 11 n-Hexan ausgewaschen wurde, und 4,5 1 über Molekularsieb getrocknetes Dimethylformamid vorgelegt Zu dieser Suspension tropft man innert zirka 2 h bei Raumtemperatur eine Lösung von 919 g (4,2 Mol) 3-Cyan-imino-5 dibenzyl in 7 1 Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird Yi h bei 50° gerührt, dann abgekühlt und dazu bei 20-25° innert zirka 1 h eine Lösung von 1120 g N,N-Dime-thylaminopropylchlorid in 2,51 Dimethylformamid zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch erneut auf 50° io erwärmt und während 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Über Nacht wird noch zusätzlich bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das überschüssige Natriumhydrid durch langsames Zutropfen von 2,51 Wasser unter Durchblasen von Stickstoff zerstört. Das Reaktions-15 gemisch wird anschliessend auf 121 Eiswasser gegossen, einmal mit 20 1 und einmal mit 101 Essigester extrahiert Man wäscht die Essigesterlösungen noch einmal mit 6 1 Wasser, vereinigt sie und extrahiert einmal mit 611-n Salzsäure und einmal mit 8 1 Wasser. Die sauren wässerigen Phasen werden 2o mit konzentrierter Natronlauge auf pH 9 gestellt (Eiskühlung). Man extrahiert einmal mit 201 und einmal mit 101 Essigester. Die organische Phase wird einmal mit 6 1 Wasser ausgewaschen. Die Essigesterlösung wird ohne zu trocknen am Vakuum eingedampft. Den dabei erhaltenen Rückstand 2s filtriert man mit Toluol durch 6 kg Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II; neutral). Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es werden zirkt 1230 g Base erhalten, welche in 101 Isopropa-nol gelöst und mit 500 ml 30%iger alkoholischer Salzsäure 30 bis zur kongosauren Reaktion versetzt werden. Die Lösung wird während 2 h auf 40-50° erwärmt, wobei das Hydrochlo-rid auskristallisiert. Danach wird langsam auf Raumtemperatur und anschliessend auf 0°C abgekühlt. Das Kristallisat wird filtriert, mit 3 I eiskaltem Isopropanol und zweimal mit 35 je 2,5 1 absolutem Äther nachgewaschen. Das Produkt wird im Trockenschrank während 16 h im Vakuum bei 40° über Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhält 1095 g 3-Cyan-N--(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid, welches zur weiteren Reinigung nochmals wie folgt umkri-40 stallisiert wird:

1095 g 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodi-benzyl-hydrochlorid werden in 2,61 absolutem Äthanol heiss gelöst und unter Rühren mit 2,6 1 absolutem Äther versetzt, wobei das Produkt auskristallisiert. Man lässt noch während 45 1 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 0° unter Rühren kristallisieren. Die Kristalle werden genutscht, mit 1,5 1 eines Äther/Äthanol-Gemisches im Verhältnis 1: 1 nachgewaschen und bei 40° im Vakuum über Kaliumhydroxid 16 h getrocknet. Man erhält 1071 g 3-Cyan-N-(N,N-dimethyl-50 aminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid vom Fp. 200 bis 202°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Cyan-imino-dibenzyl kann wie folgt hergestellt werden:

In einem 61-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler Thermoss meter und Tropftrichter werden 585 g (3 Mol) Iminodiben-zyl in 2000 ml Toluol gelöst und auf 80° Innentemperatur erwärmt. Innert % h werden bei 80° 370 ml (408,4 g; 5,2 Mol) Acetylchlorid zugetropft. Über Nacht bzw. während 16 h wird bei 80° weitergerührt. Mit Hilfe eines Eisbades 60 wird anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige Acetylchlorid durch Zutropfen von 200 ml Äthanol und 1000 ml Wasser vernichtet. Zusätzlich versetzt man mit 500 ml Äther. Die wässerige Phase wird abgetrennt und einmal mit 1500 ml Äther nachextrahiert. 65 Die organischen Phasen werden einzeln dreimal mit 1000 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 g Kohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene

Rohprodukt wird in 1000 ml Äther unter Rühren gelöst und die Lösung über Nacht weitergerührt, wobei das Produkt auskristallisiert. Das Kristallisat wird filtriert und mit wenig eiskaltem Äther gewaschen. Man erhält 539 g 5-Acetylimino-dibenzyl vom Fp. 95-96°.

Die Mutterlauge dampft man im Vakuum ein und versetzt sie nachher mit 200 ml Äther. Unter leichtem Rühren giesst man bis zur beginnenden Trübung zirka 70 ml Petrol-äther tiefs. zu und rührt 4 h weiter. Nach Nutschen und Waschen des Kristallisates mit wenig kaltem Äther wird eine weitere Portion 5-Acetyliminodibenzyl, Fp. 94-96°, erhalten.

In einem 201-Rundkolben mit Rührer, Kühler, Thermometer, Tropftrichter mit Gaseinleitungsrohr und Abzugsvorrichtung für Salzsäuregas werden unter Inertgas 1800 g (13,5 Mol) Aluminiumchlorid in 3600 ml über Molekularsieb getrocknetem Methylenchlorid vorgelegt. Zu diesem Gemisch tropft man innert zirka yz h bei Raumtemperatur eine Lösung von 712 g (3 Mol) 5-Acetyliminodibenzyl in 1800 ml über Molekularsieb getrocknetem Methylenchlorid und lässt anschliessend noch zirka 10 min nachrühren. Danach wird innert % h bei Raumtemperatur eine Lösung von 830 ml (9 Mol) Oxalsäuremonomethylesterchlorid und 1200 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Innentemperatur steigt dabei langsam auf 33°. Man lässt über Nacht bzw. während 16 h bei Raumtemperatur rühren. Nach beendeter Reaktion tropft man unter guter Eiskühlung vorsichtig 3000 ml 3-n Salzsäure derart zu, dass die Temperatur 20° nicht übersteigt. Da der Kolbeninhalt dabei zu einem unrührbaren dicken Brei wird, muss mit 5000 ml Essigester verdünnt werden. Darauf wird noch vorsichtig unter intensivem Rühren mit 2000 ml dest. Wasser versetzt. Der Kolbeninhalt wird in ein 30 1 Ausrührgefäss transferiert und nach Versetzen mit weiteren 5000 ml Essigester ausgerührt. Die wässerige Phase wird einmal mit 4000 ml Essigester nachextrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je 4000 ml verdünnter Kochsalzlösung (2000 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung und 2000 ml Wasser) gewaschen. Anschliessend wird ohne zu trocknen im Vakuum eingeengt. Durch Einziehen von 1500 ml Toluol wird das Wasser azeo-trop abdestilliert. Nach vollständigem Eindampfen erhält man ein Harz, das auf dem Dampfbad in 3800 ml Methanol gelöst und in einem 201-Rührkolben vorgelegt wird. Die mit einem Eisbad gekühlte methanolische Lösung versetzt man unter weiterer Kühlung mit 4550 ml 1-n wässeriger Natronlauge, so dass die Temperatur 15° nicht übersteigt. Nach beendeter Verseifung wird der Kolbeninhalt auf 8000 ml Eiswasser gegossen und mit zirka 850 ml konz. Salzsäure (unter Rühren) kongosauer gestellt. Man extrahiert einmal mit 12 1 und einmal mit 4 1 Essigester. Die organischen Phasen werden einzeln mit sechsmal 41 Wasser ausgewaschen. Die vereinigten Essigesterphasen werden ohne zu trocknen im Vakuum auf ein Volumen von zirka 1-2 1 eingeengt, wobei durch Einziehen von Toluol noch restliches Wasser azeo-trop abdestilliert wird. Der nach dem Einengen erhaltene Kristallbrei wird unter Rühren auf Raumtemperatur ge623574

kühlt, 2-3 h bei dieser Temperatur nachgerührt und danach genutscht. Der Nutschkuchen wird portionenweise mit total 11 eisgekühltem Essigester ausgewaschen und bei 40° im Vakuum getrocknet. Man erhält dünnschichtchromatogra-phisch einheitliches 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl vom Fp. zirka 205°.

In einem 201-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Inertgaseinleitungsrohr werden 658 g (11,7 Mol) Kaliumhydroxid in 5 1 Wasser gelöst, wobei die Temperatur auf zirka 45° steigt. In diese Lösung trägt man unter Inertbegasung 1000 g (3,2 Mol) 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodi-benzyl ein und lässt während etwa 24 h bis zur beendeten Verseifung bei einer Ölbadtemperatur von 135° rühren. Der Kolbeninhalt wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vermeidung einer Schaumbildung mit 100 ml Essigester versetzt. Anschliessend tropft man innert 1% h eine Lösung bestehend aus 2 1 Wasser, 540 ml Eisessig und 448 g (6,5 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid bei 15-20° zu. Nach beendeter Zugabe wird 5-5 % h nachgerührt und danach der Kolbeninhalt in 121 Essigester eingerührt. Mit konz. Salzsäure wird auf pH 1-2 angesäuert, die wässerige Phase abgetrennt und einmal mit 5 1 Esigester nachextrahiert. Die organischen Phasen werden einzeln fünfmal mit je 5 1, total 25 1 Wasser ausgewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird in 3 1 Tetrahydrofuran gelöst und in einem 201 Rührkolben unter gutem Rühren und gleichzeitigem Abdestillieren des Tetra-hydrofurans innerhalb von zirka 134-2 h in 12 1 siedendes Wasser eingetropft, wobei die Innentemperatur zwischen 85-95° liegen sollte. Nun tropft man innert % h eine Lösung von 28,6 g (0,4 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 200 ml Wasser zu und lässt 5 h bei 90-95° rühren. Im Laufe der Zeit entsteht ein harziger kaumgummiartiger Niederschlag und die Wasserphase wird klar. Wenn dieser Zustand erreicht ist, wird das Reaktionsgemisch wie folgt aufgearbeitet:

Die überstehende wässerige klare Lösung wird abdekantiert und verworfen. Der Rückstand wird in 12 1 Methylenchlorid gelöst und zweimal mit je 5 1 Wasser gewaschen. Die wässerigen Phasen werden einmal mit 2 1 Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf ein Volumen von etwa 5 1 eingeengt, wobei das Nitrii auskristallisiert. Zur vollständigen Kristallisation lässt man über Nacht im Eisschrank stehen und filtriert danach das Kristallisat ab. Die erhaltene Mutterlauge wird durch eine Säule mit 4,5 kg Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II; neutral) mit Methylenchlorid filtriert und die dünnschicht-chromatographisch einheitlichen Fraktionen vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit dem oben erhaltenen Kristallisat vereinigt und die Substanz in etwa 1 1 eines Gemisches aus Äther und Methylenchlorid im Verhältnis 3 : 1 suspendiert. Die Suspension wird filtriert und das Kristallisat noch mit wenig des oben angegebenen Äther/Methylenchlorid-Gemisches nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 40° erhält man dünn-schichtchromatographisch einheitliches 3-Cyan-iminodiben-zyl vom Fp. 164-165°.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

V

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer tricyclischen Verbindung der Formel

CH2CH2CH2

und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel sowie Säureadditionssalzen dieser Verbindung.

Es wurde gefunden, dass das erfindungsgemäss erhältliche 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl' und dessen Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen 5 darstellen, sich durch starke antidepressive Wirkimg auszeichnen, welche sich tierexperimentell vor allem in einer ausserordentlich starken Hemmung der neuronalen Seroto-ninaufnahme äussert. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung von Depressionen endogener oder exogener Gelo nese eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, dass anticholinerge Nebenwirkungen, die sich beispielsweise in Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie und/oder Ac-comodationsstörungen äussern können, auf ein Minimum beschränkt sind.

15 Das 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodiben-zyl und dessen Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen For-

mei

20

II

(II),

25

M

in der M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

ZCH,CH,CH„N;

CH3

CHs

M

30 in der M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

ZCH,CH,CH„N;

in der Z eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt, und ge-wünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I in das Hydro-chlorid überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Natrium-3-cyaniminodibenzyl mit N,N-Dimethylaminopropylchlorid umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ümsetzung in Dimethylformamid bei 20-100° vornimmt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III einsetzt, worin Z Halogen, nieder-Alkylsulfonyloxy oder nieder-ArylsuIfonyloxy darstellt.

35

CH3

CHa

(III),