AT259553B - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten 
Derzeit wird zum Zwecke der Substitution des Wasserstoffatoms am Stickstoffatom des Indolkernes so verfahren, dass man als Zwischenprodukt ein Alkalimetallsalz am Stickstoff bildet. 



   Erfindungsgemäss wird erstmalig vorgeschlagen, zu diesem Zwecke Phenylnatrium zu verwenden. 



    Nach dem erfindungsgemässen   Verfahren werden sowohl für therapeutische Zwecke als auch als Zwischenprodukte für die Synthese von Produkten mit therapeutischer Wirkung verwendbare Verbindungen erhalten. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher
Rl für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe,
R2 für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder einen niederen Alkylrest,    R   für Wasserstoff oder einen Alkylrest,   R4   für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

    RsN (1)-Natriumsalz   und Umsetzung des letzteren mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel   RgCOX (Rg mit obiger Bedeutung, X= Halogen),   das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Natri- umverbindung Phenylnatrium verwendet. 



   Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber z. B. der bekannten VerwendungvonNa- triumhydrid als Natriumverbindung, können wie folgt zusammengefasst werden :
1. Herstellung des Phenylnatriums bei niedriger Temperatur möglich (unter 500C) ;
2. Anwendung eines einzigen leicht entfernbaren Lösungsmittels für die ganze Reaktion ;
3. Eliminierung der Entwicklung und Anwendung gefährlicher Gase ;
4. Geringer Preis des Phenylnatriums ;
5. Gewinnung des Endproduktes, welches frei von hochsiedenden, schwer entfernbaren Lösungs- mitteln ist ;
6. Bedeutende Verminderung der Bildung von Nebenprodukten durch Nebenreaktionen und daher leichtere Reinigung des Produktes. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, ohne in irgendeiner Weise auf die darin ange- gebenen Durchführungsmethoden beschränkt zu sein, näher erläutert. 



     Beispiel l :   a) In einem mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und
Einlassrohr für inertes Gas ausgerüsteten Dreihalskolben werden 0,435 Mole Natriummetall eingebracht, wonach mit Xylol abgedeckt wird. Das Lösungsmittel wird fast bis zum Sieden erhitzt und man erhält bei starkem Rühren und nachfolgender Abkühlung eine feine Dispersion von Na. b) Hierauf dekantiert man das Lösungsmittel und deckt mit Benzol ab. Bei einer Temperatur von   250C   wird in einem Stickstoffstrom innerhalb etwa 1 h wasserfreies Monochlorbenzol (0, 217 Mole) ein- tropfen gelassen. Man lässt 4 h lang bei   250C   reagieren und versetzt sodann mit einer benzolischen Lö- sung von 0, 200 Molen   tert.-Butylester   der   2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.   



   Man lässt eine Nacht bei Raumtemperatur reagieren, kühlt sodann von aussen mit Eis ab und versetzt mit 0,272 Molen   p-Chlorbenzoylchlorid,   die mit 60 ems Benzol verdünnt wurden. 



   Nach Beendigung des Zusatzes wird aus dem Eisbad entnommen und 5 h lang bei Raumtemperatur belassen. Zu dem mit Kühlmischung gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Eisessig bis zur deut- lichen sauren Lackmusreaktion zugegeben. Sodann wird das Gemisch in Eiswasser geschüttet und die organische Schicht abgetrennt, welche mehrere Male mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und so- dann mit Wasser gewaschen wird, wonach man mit Entfärbekohle filtriert. Sodann destilliert man auf dem auf einer Temperatur von unter   600C   gehaltenen Bad bis zur Trockne ab. Das verbleibende Öl wird unter Rühren mit 500   cms   Petroläther (Kp 50-70 C) am Rückfluss 30 min lang extrahiert. Man lässt hierauf auf Raumtemperatur abkühlen und dekantiert sodann den Petroläther.

   Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kühlmischung abgekühlt und das Kristallisat wird auf einem Filter gesammelt. 



  Das so erhaltene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält   0, 130 Mole (650/0 der   Theorie)   chromatographisch reinen tert.-Butylester derl-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-   essigsäure. (F = 103-1040C). 



    Beispiel 2 : UnterVerwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Apparatur wird mit 0, 534 Molen    Natrium und 200 cms Toluol die Na-Dispersion hergestellt. Im gleichen Lösungsmittel stellt man nach dem Abkühlen auf   250C   das Phenylnatrium her, indem man innerhalb etwa 1 h in einer Stickstoffatmosphäre 0,272 Mole Monochlorbenzol zutropfen lässt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der unter Punkt b) des Beispiels 1 angegebenen Weise, wobei man das in Beispiel 1 beschriebene Produkt erhält. 



   Beispiel 3 : Die in Beispiel 1 beschriebene Apparatur wird mit ungefähr 200 cm3 Benzol beschickt. Mittels einer kleinen Presse werden 10 g Natriummetall in Form eines feinen Fadens, der durch heftiges Rühren dispergiert wird, zugegeben. Sodann wird in Stickstoffatmosphäre bei   200C   das Chlorbenzol (24, 5 g) hinzugegeben und über Nacht reagieren gelassen. Hierauf wird, ebenfalls bei   20 C,   der Zusatz des Methylesters der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (46,6 g) vorgenommen. Man lässt 6 h lang reagieren, kühlt sodann auf +50C ab und versetzt mit 38 g   p-Chlorbenzoylchlorid.   Man lässt die Temperatur spontan auf Raumtemperatur ansteigen und lässt mehrere Stunden reagieren.

   Das Reaktionsgemisch wird in mit Essigsäure angesäuertes Wasser geschüttet, wobei sich die organische Phase abtrennt, welche mit gesättigter   Natriumbicarbonatlösung   und sodann mit Wasser gewaschenwird. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Der aus Methanol   umkristallisierte Rückstand bestehtam   48 g Methylester der   1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,   F = 99-100 C. 



   Beispiel 4 : Wenn man unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen arbeitet, jedoch den Benzylester oder Äthylester der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure verwendet, so erhältmanden Benzyl- bzw. Athylester der   1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



     Beispiel 5 :   13,4 g Na wurden in etwa 150   ems   wasserfreiem Toluol unter starkem Rühren geschmolzen, wonach man auf etwa   350C   abkühlt und unter Stickstoffatmosphäre auf einmal mit 25, 8 g Monochlorbenzol versetzt. Nach etwa 15 min setzt eine exothermische Reaktion ein. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlen von aussen unter   400C   gehalten. Nach 2 h wird eine Lösung von 55 g des tert.-Butylesters der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure bei derselben Temperatur zugegeben, wonach man 12 h reagieren lässt. Es wird auf -5 C abgekühlt und man lässt langsam eine Lösung von 38 g   p-Chlorbenzoylchlorid   in 50 cm Toluol zutropfen.

   Sodann wird weiter in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aufgearbeitet und man erhält 61g des   tert.-Butylesters   der   1-p-Clúorbenzoyl-2-methyl-   -5-methoxy-3-indolylessigsäure. 



     Beispiel 6 : 0,   1 Mole des Benzylesters der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 50   cms   Benzol werden wie in Beispiel 3 beschrieben mit 0, 1 Mol Phenylnatrium und sodann mit 0, 11 Molen Benzoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingeschüttet und die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Das Benzol wird unter Vakuum bei einer Temperatur unter   600C   abgedampft, Der in Äther gelöste trockene Rückstand kristallisiert bei Zusatz von Petroläther. Man erhält auf diese Weise den Benzylester der   1-Benzoyl-2-     - methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,   F =   88-91 C.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in welcher    R   für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe,   R für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder einen niederen Alkylrest, R für Wasserstoff oder einen Alkylrest,      R   für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,    R   für einen niederen Alkoxyrest oder einen Benzyloxyrest und
R6 für einen aromatischen Rest, z.

   B. den   p-Chlorphenylrest   oder einenheterocyclischenRest steht, durch   Überführung   einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in welcher alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, mit einer Natriumverbindung in ihr N   (1) -Natriumsalz   und Umsetzung des letzteren mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R6COX    (R6   mit obiger Bedeutung, X= Halogen), dadurch gekennzeichnet, dass man als Natriumverbindung Phenylnatrium verwendet.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl bei der Herstellung des Phenylnatriums als auch während seiner Umsetzung mit (II) ein einziges Lösungsmittel verwendet wird oder dass die bei der Herstellung der Dispersion des Natriummetalles (zwecks anschliessender Um- <Desc/Clms Page number 4> setzung mitMonochlorbenzol zuPhenylnatrium) verwendete inerte Flüssigkeit vor dem Beginn der eigentlichen Reaktion des Phenylnatriums mit (II) vollständig entfernt wird. EMI4.1 gewählt wird.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Phenylnatriums mit (II) in inerten Lösungsmitteln, wie Xylol, Toluol oder Benzol, durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt (I) aus dem Reaktionsgemisch mit nieder siedenden Kohlenwasserstoffen extrahiert wird, aus welchen es durch Einengen und Abkühlen kristallisiert wird.