<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
EMI1.2
[p-hydroxyphenyl]-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxa-1, 4-benzoxazinen der allgemeinen Formel I :
EMI1.3
In dieser Formel bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R'ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, R" ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest.
Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch gute laxative Eigenschaften aus. So beträgt die an der Ratte bestimmte Wirkungsdosis des 2, 2-Bis-[4'-hydroxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazins 50 mg/kg bei peroraler Verabreichung. Demgegenüber ist Phenolphthalein mit einer Wirkungsdosis von 160 mg/kg schmidt, Arch. exp. Path. und Pharm. Bd. 226, Seite 208 (1955) vergleichsweise nur 1/3 so stark wirksam. Die Verbindung zeichnet sich weiterhin durch eine sehr geringe Toxizität aus. So beträgt die an der Ratte bei oraler Gabe bestimmte LDgo über 8 kg/kg.
Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formell aus cx, cx-Bis- (p-O-substituierten- phenyl)-glykolsäure-o-hydroxy-aniliden der Formel II :
EMI1.4
worin R und R'die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R"'eine nachträglich durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, beispielsweise eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, durch Cyclisierung zu Bis- (p- O-substituierten-phenyl) - 3-oxo-dihydro-I, 4-benzoxazinen der Formel III :
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
erhalten. Falls R" eine andere Bedeutung besitzen soll als RIII, z. B. Wasserstoff oder Acyl, werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel III in an sich bekannter Weise in die gewünschten Verbindungen der Formel I umgewandelt.
Der Ringschluss der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel III kann durch Anwendung von Cyclisierungsmitteln bewirkt werden. Als Cyclisierungsmittel kann man wasserentziehende Kondensationsmittel, wie konzentrierte oder wasserhaltige Schwefelsäure, Phosphorpentoxyd, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid od. dgl. verwenden. Die Cyclisierung kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, je nach der Art des wasserentziehenden Mittels. Während man bei der Verwendung von Schwefelsäure vorteilhaft in der Kälte und in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Eisessig arbeitet, wird der Ringschluss bei der Anwendung von Phosphorpentoxyd, Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid bevorzugt bei mässig erhöhten Temperaturen und ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Man kann aber auch solche Cyclisierungsmittel anwenden, welche die ince-StellungbenndlicheHydroxylgruppe der Verbindungen der Formel II intermediär durch Halogen zu ersetzen und im weiteren Verlauf der Reaktion den Ringschluss zu Verbindungen der Formel III zu bewirken vermögen. Hiefür eignen sich besonders Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid. Man arbeitet hiebei zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel bei mässig erhöhter Temperatur, z. B. in Tetrachlorkohlenstoff bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
EMI2.1
unter Zusatz einer geringen Menge eines die Wasserabspaltung beschleunigenden Katalysators, wie p- Toluolsulfbsäure, Benzolsulfosäure, Naphthalinsulfosäure oder deren Halogenide durchgeführt werden.
Gegebenenfalls werden, wie bereits angeführt, die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel III in die gewünschten Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise umgewandelt.
Wenn beispielsweise eine Verbindung gemäss der Formel I gewünscht wird, worin R" Wasserstoff bedeutet, so kann der Rest R''' nach an sich bekannten Methoden abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden ; falls beispielsweise RIII einen A1kylrest bedeutet, so kann dieser durch Behandlung mit den für die Spaltung von Äthern üblichen Mitteln, z. B. durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid, in die entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden ; falls R'"eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe bedeutet, kann diese leicht in üblicher Weise abhydriert werden.
Werden Verbindungen gemäss der Formel I gewünscht, worin R"einen Alkyl-oder Acylrest bedeutet, so kann die wie oben beschrieben erhaltene Hydroxyverbindung nach an sich bekannten Methoden alkyliert bzw. acyliert werden.
Wenn Verbindungen gemäss der Formel I hergestellt werden sollen, worin R"einen Alkylrest bedeutet, dann werden bei der Umsetzung vorzugsweise solche α,α-(p-O-substituierte-phenyl)-glykolsäure-o- hydroxy-anilide der Formel II verwendet, worin R"' bereits diesen Alkylrest bedeutet.
Die Verbindungen der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise folgendermassen herstellen : Man führt zunächst α,α-Bis-(p-O-substituierte-phenyl)-glykolsäuren der Formel IV :
EMI2.2
worin R'und R'"die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch
EMI2.3
Formel V :
EMI2.4
worin R die oben angegebene Bedeutung zukommt, um.
Die zur Überführung der o-Aminophenole der Formel V in die oc, α-Bis-(p-O-substituierten-phenyl)- glkykolsäure-o-hydroxy-anilide der Formel II benötigten α,α-Bis-(p-O-substituierten-phenyl)-α-halogen- essigsäure-halogenide brauchen dabei nicht in reiner Form eingesetzt zu werden, vielmehr können die rohen Halogenide nach Entfernung eines Reaktionsmittelüberschusses, entstehender Nebenprodukte, wie Phosphoroxychlorid und eines gegebenenfalls eingesetzten Lösungsmittels, direkt verwendet werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Die Umsetzung der α,α-Bis-(p-O-substituierten-phenyl)-α-halogenessigsäure-halogenide mit den o-Aminophenolen der Formel V erfolgt vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Benzol, Äther od. dgl., zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden organischen oder anorganischen Mittels, wie z. B. eines Überschusses des o-Aminophenols, Pyridin oder Natriumhydrogencarbonat. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur und gegebenenfalls anschliessend unter leichtem Erwärmen.
Die dabei entstehenden Produkte stellen nach dem Umkristallisieren, beispielsweise aus verdünntem Äthanol, bereits die α,α-Bis-(p-O-substituierten-phenyl)-glykolsäure-o-hydroxyanilide der Formel II dar.
Die Verbindungen der Formel III können aber auch folgendermassen hergestellt werden : Man setzt 2, 3-Dioxodihydro-l, 4-benzoxazine der allgemeinen Formel VI :
EMI3.1
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder (o-Hydroxy-phenyl)-oxamidsäureester der allgemeinen Formel VII :
EMI3.2
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und-COOA eine reaktionsfähige Estergruppe, vorzugsweise eine Alkylestergruppe bedeutet, mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel VIII :
EMI3.3
(Hal = Halogen) um, wobei α,α-Bis-(p-O-substituierte-phenyl)-glykolsaure-o-hydroxyanilide der Formel II entstehen, die dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren durch Ringschluss in die Bis- (p-O-substituierten-phenyl)- oxo-dihydro-I, 4-benzoxazine der Formel III übergeführt werden.
Die Umsetzung mit den Organomagnesiumhalogeniden VIII erfolgt unter den für Grignardumsetzungen üblichen Bedingungen. Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel können Äther, Benzol, Tetrahydrofuran od. dgl. oder deren Gemische verwendet werden. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur oder bei mässig erhöhter Temperatur.
Die als Reaktionskomponente verwendeten (o-Hydroxy-phenyl)-oxamidsäureester der allgemeinen Formel VII können beispielsweise durch Umsetzung eines Oxalsäurealkylesterchlorids mit einem gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe substituierten o-Aminophenol erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel l : a) 5 g p-Anisilsäure und 7, 9 g Phosphorpentachlorid werden in einem Kolben vermischt, wobei nach kurzer Zeit Verflüssigung eintritt. Anschliessend erwärmt man das Gemisch noch l Stunde lang in einem Wasserbad von etwa 400 C und destilliert dann das entstandene Phosphoroxychlorid im Vakuum ab. Den verbleibenden Rückstand löst man in Benzol, filtriert die Lösung und verjagt dann das Lösungsmittel.
Das so in einer Ausbeute von 5 g erhaltene rohe K-Chlor-K, M-bis- (p-methoxyphenyl)-essigsäurechlorid ist für die weiteren Umsetzungen von genügender Reinheit. Es kann jedoch noch destilliert werden, wobei man eine farblose Flüssigkeit vom Kip.""= 70'C erhält, welche beim Stehen erstarrt und dann bei 23-26 C schmilzt.
EMI3.4
<tb>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 08% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 31% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 21, <SEP> 84% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C=58,40%; <SEP> H=4,51%; <SEP> Cl=21,6%.
<tb>
An Stelle von Phosphorpentachlorid kann man auch 20 ml Thionylchlorid einsetzen und wie beschrieben arbeiten. Man erhält das α-Chlor-α,α-bis-(p-methoxyphenyl)-essigsäurechlorid in derselben Reinheit und Ausbeute.
<Desc/Clms Page number 4>
b) 5, 6 g rohes α-Chlor-α,α-bis-(p-methoxyphenyl)-essigsäurechlorid werden in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst und unter Rühren tropfenweise zu 1,9 g o-Aminophenol und 3, 5 g Natriumhydrogencarbonat in 25 ml Aceton gegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man noch ungefähr 1 Stunde weiter bei etwa 400 C. Hierauf filtriert man den Reaktionsansatz und trägt das Filtrat in Wasser ein, wobei das ausfallende Rohprodukt bald fest wird.
Man kristallisiert es aus 70%igem Äthanol um und erhält 4, 2 g aoc-Bis- (p- methoxyphenyl)-glykolsäure-o-hydroxyanilid vom Schmelzpunkt 204-205 C.
EMI4.1
<tb>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 65% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 69% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C=69, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =5, <SEP> 73%; <SEP> N=3, <SEP> 60%. <SEP>
<tb>
c) Zu 3 g occc-Bis- (p-methoxyphenyl)-glykolsäure-o-hydroxyanilid in 9 ml Eisessig tropft man unter
Kühlen und Rühren 9 ml konzentrierte Schwefelsäure und lässt das Gemisch 24 Stunden stehen. Nach dieser Zeit giesst man in Eiswasser, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt, der abgesaugt, getrocknet und dann in Äther aufgenommen wird.
Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 2 g farblose Kristalle des 2, 2-Bis- (p-methoxy- phenyl) -3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazins vom F. = 154 C.
Bei Verwendung von 80% iger Schwefelsäure erzielt man dasselbe Ergebnis. d) Man erhitzt 1 g 2,2-Bis-(p-methoxyphenyl)-3-oxo-dihydrobenzoxazin-1,4 mit 5 g Pyridinhydrochlorid 4 Stunden lang im Ölbad auf 180 C und giesst den Ansatz nach dem Erkalten in Wasser ; es scheidet sich das 2,2-Bis-(p-hydroxyphenyl)-3-oxo-dihydrobenzoxazin-1,4 ab, welches zur Umwandlung in das
O-Acetylderivat mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 0, 3 g Natriumacetat 2 Stunden lang im siedenden Wasserbad erwärmt wird. Nach Zugabe von Wasser saugt man das abgeschiedene 2, 2-Bis- (p-acetoxyphenyl)- 3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin ab, wäscht es mit Wasser und kristallisiert es aus Äthanol um. F. = 190 C.
Beispiel2: a) 5,6g rohes α-Chlor-α,α-bis-(p-methoxyphenyl)-essigsäurechlorid, das gemäss Beispiel 1 a) hergestellt wurde, werden in 25 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen, filtriert und unter Rühren tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 3,8 g o-Aminophenol in 30 ml Benzol gegeben. Nachdem noch 1 Stunde lang weiter gerührt worden ist, saugt man von dem enstandenen Niederschlag ab und schüttelt das Filtrat mit Wasser, verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser aus. Die so erhaltene Benzollösung wird filtriert und über Nacht stehen gelassen. Hiebei scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab, der gesammelt und aus 70%igem Äthanol umkristallisiert wird.
Man erhält so das α,α-Bis-(p-methoxyphenyl)-glykol- säure-o-hydroxyanilid vom Schmelzpunkt 204-205 C in einer Ausbeute von 1, 5 g. b) 3, 8 g < x, tx-Bis- (p-methoxyphenyl)-glykolsäure-o-hydroxy-anilid werden in 50 ml Dichlorbenzol unter Zusatz von 0, 4 g p-Toluolsulfonsäure 10 Minuten lang auf 130-180 C erhitzt unter Verwendung eines absteigenden Kühlers. Der Reaktionsansatz wird dann filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und befreit die filtrierte Lösung vom Äther. Der verbleibendeRückstandwirdausverdünntemÄthanolumkristallisiert.Manerhältdas2,2-Bis- (p-methoxyphenyl)- 3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin vom F. = 153-154 C in einer Ausbeute von 2, 5 g.
Unter Verwendung von Cumol oder Tetralin als Lösungsmittel und von Benzolsulfonsäure oder Naphtalinsulfonsäure oder deren Chloriden wird dasselbe Ergebnis erzielt.
Beispiel 3 : a) Man arbeitet wie in Beispiel 1 b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2, 1 g 1-Hydroxy-2-amino-4-methyl-benzol und erhält 3, 8 g α,α-Bis-(p-methoxyphenyl)-glykolsäure-(5-methyl- 2-hydroxy-anilid) vom Schmelzpunkt 167-169 C.
EMI4.2
<tb>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 23% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 56% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C=70,50%; <SEP> H=6,10%; <SEP> N=3,55%.
<tb>
b) 19 dieser Verbindung vermischt man mit 1 g Aluminiumchlorid und erhitzt 1 Stunde lang auf 100 C.
Nach dem Abkühlen zieht man den Reaktionsansatz mehrmals mit Äther aus, vereinigt die Auszüge und befreit sie dann vom Lösungsmittel. Der aus Äthanol umkristallisierte Rückstand liefert 0, 8 2,2-Bis-
EMI4.3
-3-oxo-6-methyl-dihydro-1, 4-benzoxazinauskristallisiert, welches nach dem Umlösen aus Aceton bei 205 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 28 g. b) Zu 40 go-Aminophenol in 500 ml Benzol fügt man unter Rühren tropfenweise 50 g Oxalsäure- äthylesterchlorid und erwärmt nach beendeter Zugabe 15 Minuten auf 60 C. Hierauf kühlt man ab, saugt das Reaktionsprodukt ab und wäscht es mit Benzol nach. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man 55 g farblose Kristalle des (o-Hydroxyphenyl)-oxamidsäureäthylesters, welche sich bei 185 C zersetzen.
Der auf analoge Weise erhältliche (o-Hydroxyphenyl)-oxamidsäuremethylester hat einen Zersetzungsbereich von 170 bis 180 C.
In ein aus 7, 2 g Magnesium und 56, 1 g p-Bromanisol in wasserfreiem Äther hergestelltes Grignardreagens trägt man unter Rühren und Kühlen 10, 5 g (o-Hydroxyphenyl)-oxamidsäureäthylester ein und erwärmt dann noch 2 Stunden unter Rücldluss. Man zersetzt dann durch Zugabe von Eis und Essigsäure, trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie mit Wasser aus und dampft dann den Äther ab. Hiebei verbleibt
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
in Beispiel 1 c) angegeben.
Beispiel 5 : a) 1 g oc, ox-Bis- (p-methoxyphenyl)-glykolsäure-o-hydroxyanilid wird mit 2 g Phosphorpentoxyd innig vermischt und im Ölbad 11/2 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Nach dieser Zeit lässt man abkühlen, verreibt die Masse mehrmals mit Äther, vereinigt die Ätherauszüge und kristallisiert den nach dem Verdampfen des Äthers verbleibenden Rückstand aus verdünntem Äthanol um. Man erhält 0, 8 g farbloses kristallines 2, 2-Bis- (p-methoxyphenyl) -3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazin vom F. = 155-156 C.
Verwendet man an Stelle des Phosphorpentoxyd 1 g Aluminiumchlorid oder 1 g Zinkchlorid und arbeitet wie zuvor beschrieben, so erhält man dasselbe Produkt in gleicher Reinheit und Ausbeute. b) Die Umwandlung der Methoxygruppe am Phenylrest in die Hydroxygruppe erfolgt wie oben in Beispiel 1 d) beschrieben.
EMI5.2
erwärmt dann 2 Stunden lang unter Rückfluss. Anschliessend wird der Reaktionsansatz mit verdünnter Essigsäure zersetzt. Man trennt dann die Ätherschicht ab, verjagt das Lösungsmittel und unterwirft den Rückstand der Wasserdampfdestillation. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an α,α-Bis-(p-methoxyphenyl)-glykolsäure-(2-hydroxy-5-methyl)-anilid vom F. = 171 C beträgt 3 g. b) Zu 22, 6 g l-Hydroxy-2-amino-4-methylbenzol in 200 ml Benzol gibt man unter Rühren tropfenweise 25 g Oxalsäureäthylester-chlorid. Anschliessend erwärmt man 15 Minuten lang auf 60 C und saugt den Kristallbrei nach dem Abkühlen ab. Man wäscht mit Benzol nach und kristallisiert den (2- Hydroxy-5-methylphenyl)-oxamidsäureäthylester aus Äthanol um, der sich bei 184-185 C zersetzt.
Die Ausbeute beträgt 29 g.
EMI5.3
gestellte Grignardlösung tropft man unter Rühren eine Aufschlämmung von 12 g (2-Hydroxy-5-methylphenyl -oxamidsäureäthylester in 150 ml Benzol/Tetrahydrofuran ein und erwärmt anschliessend 2 Stunden lang auf 60 C. Nach dem Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Eis und 50%iger Essigsäure und trennt die Benzolschicht ab, welche neutral gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet wird. Der nach dem Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand wird rasch kristallin.
Man kristallisiert ihn aus verdünntem Äthanol um und erhält das oc, ox-Bis- (p-methoxy-phenyl)-glykolsäure- (2-hydroxy-5-methyl)-anilid vom F. = 171 C in einer Ausbeute von 15 g. c) Der Ringschluss zum 2, 2-Bis- (p-methoxyphenyl)-3-oxo-6-methyldihydro-l, 4-benzoxazin wird mit Aluminiumchlorid, wie oben in Beispiel 3 b) beschrieben, durchgeführt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.