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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazoein-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin A, R, Ri, Rg und R die obige Bedeutung haben und R'Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, cyclisiert.
R in den angegebenen Formeln ist vorzugsweise Wasserstoff. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform liegt vor, wenn Rund R3 je Wasserstoff ist. Eine gleichfalls bevorzugte Variation liegt vor, wenn A die Gruppe R2-Phenyl bedeutet. Unter den Verbindungen, worin A die Gruppe R2-Phenyl bedeutet, sind solche bevorzugt, worin Rund R3 je Wasserstoff ist, und Rl Halogen, in vorteilhafter Weise Chlor ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A Phenyl, R und R3 sind Wasserstoff und Rl ist Halogen, vorzugsweise Chlor.
Falls A in der Gruppierung R-Phenyl vorliegt und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist der Substitu. ent R2 vorteilhaft mit dem Phenylring in 2-Stellung verbunden und ist bevorzugt Fluor.
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Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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wobei die Oximgruppe in syn-Stellung bezüglich der aminosubstituierten Phenylgruppe steht, mit einer Halogenessigsäure oder einem Ester davon der allgemeinen Formel :
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insbesondere das Chlor-, Brom- oder Jod-derivat, in das entsprechende neue Imin (Schiffe ehe Base) der Formel II umwandelt. In den Formeln III und IV kommt hiebei R, R1, R3, R4, A und R' die obgenannte Bedeutung zu. und X steht für Halogen. Dabei arbeitet man zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium, das z.
B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol od. dgl., ein Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd od. dgl. sein kann. Vorzugsweise wird das Reaktionsmedium, in welchem die Umwandlung durchgeführt wird, durch Zusatz einer Base, vorzugsweise einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem niederen Alkalialkoxyd, z. B. Natriummethoxyd od. dgl. basisch gestellt. Obwohl Temperatur und Druck keine kritischen Merkmale des erfindungsgemässen Verfahrens sind, ist es zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in die entsprechenden Verbindungen der Formel I wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels und eines inerten organischen Lösungs- mittels, wie Tetrahydrofuran u. dgl. bewirkt. Jedes für die Durchführung der Reaktion geeignete Cyclisierungsmittel kann verwendet werden. Beispiele sind N, N'-Dicyclohexyl-carbodümid, p-Toluolsulfo- säure, Thionylchlorid, Polyphosphorsäure u. dgl. Wenn man ein Ausgangsmaterial verwendet, bei welchem
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Bedeutung Wasserstoff hat,zugt, z. B. die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel I, worin R4 niederes Alkyl ist, können durch Alkylieren von entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Alkylierung kann zweckmässigerweise durch Behandlung mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z. B. Natriummethoxyd, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dimethylformamid u. dgl., und anschliessende Behandlung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Alkylierungs-
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produkte zur Herstellung von therapeutisch geeigneten Verbindungen.
Verbindungen der Formel I sind nicht nur als Zwischenprodukte geeignet (sie können mit Alkali in entsprechende 3-Hydroxy-l, 4benzodiazepin-2-one umgelagert werden), sondern besitzen selbst therapeutischen Weit ; sie können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa eingesetzt werden. Besonders wertvoll für diesen Zweck sind Verbindungen der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, z. B. Methyl ist und A die Gruppierung R2-Phenyl darstellt. Verbindungen der Formel I können parenteral oder enteral entsprechend den Erfordernissen der besonderen pharmakologischen Situation verabreicht werden. Sie können in üblichen Dosierungsformen übergeführt werden, wie Kapseln, Tabletten, Elixiere, Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen u. dgl.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das eissndungfgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 100 g (0, 4 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-syn-oxim in 1500 ml Äthanol setzt man 43, 2 g (0 ; 8 Mol) Natriummethoxyd und anschliessend 56 g (0, 4 Mol) Bromessigsäure zu. Die Mischung wird 2 h gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Destillation und vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht durch Zusatz von 10% iger Natronlauge basisch gestellt. Die wässerige Schicht wird abermals mit Methylenchlorid extrahiert und durch Filterschleim filtriert, um eine kleine Menge unlöslichen Materials zu entfernen.
Beim Stehen kristallisiert das Natriumsalz von N- (2-Amino-5-chlordiphEnyhnethylen) Eminoxyessigsäure (syn-Isomeres) aus. Es wird durch Filtration abgetrennt, in 21 Wasser gelöst und mit 3n Salzsäure angesäuert. Es kristallisiert die freie Säure aus. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält man N-(2-Amino5-chlordiphenylmethylen)aminoyessigsäure (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 164 bis 166 .
Eine Lösung von 25, 0 g (82 mMol) N-(2-Amino-5-chlordiphenylmethylen)aminoxyessigsäure synIsomeres in 11 Tetrahydrofuran wird auf 5'gekühlt und langsam mit einer Lösung von 15 g (73 mMole) N. N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und so dann filtriert. Das Filtrat versetzt man mit 2 ml Essigsäure und anschliessend mit etwa 200 ml Wasser. Durch Destillation und vermindertem Druck entfernt man das Tetrahydrofuran. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und
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nacheinander mit Wasser (5% iger Natriumbicarbonatlö & ung und gesättigter Salzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in heissem Benzol gelöst und zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials filtriert. Beim Stehen kristallisiert 8-Chlor-1, 3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxa- diazocin-2-on vom Schmelzpunkt 198-203'aus. Aus der Mutterlauge erhält man nach Zusatz von Hexan eine unreine Fraktion vom Schmelzpunkt 184-192 .
Zu einer Lösung von 2, 0 g (7 mMol) 8-Chlor-I, 3-dihydro-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on in 25 ml Dimethylformamid setzt man 0, 5 g (11 mMol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zu. Man rührt 15 min bei Raumtemperatur und versetzt sodann im Verlaufe von 45 min unter Rühren mit 1 ml (2, 27 g ; 16 mMole) Methyljodid. Nach Zusatz von Eis scheidet sich ein weisser Niederschlag ab. Durch Filtration
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acetat zu. Die Reaktionsmischung wird 2 h gerührt und zum Rückfluss erhitzt und sodann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch eine Kolonne von Aluminiumoxyd geleitet.
Das Benzoleluat wird zur Trockne eingeengt und aus Cyclohexan kristallisiert, wobei man rohen N- (2- Amino-5-chlordiphenylmethylen) aminoxyessigsäure-äthylester (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 67-72 erhält. Umkristallisieren aus Hexan liefert farblose Nadeln des reinen Produktes vom Schmelzpunkt 82-84 .
Eine Lösung von 5 g (15 mMol) N- (2-Amino-5-chlor-diphenylmethylen) aminoxyessigsäure-äthylester (syn-Isomeres) und 2, 9 g (15 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 250 ml Xylol wird 20 h gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt sodann das Xylol durch Destillation unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Schicht zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit warmem Benzol verrieben, zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und abermals zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird sodann mit Äthylacetat verrieben, um weiteres unlösliches Material zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird nach Verdampfen des Äthylacetats in Methylenchlorid gelöst und durch eine Kolonne eines Magnesiumsilikatgels geleitet. Durch Eluieren mit Äther erhält man 8-Chlor-1,3- dihydro-6-phenyl-2H-4, l, 5-benzoxadiazocin-2-on, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei 198-200 schmilzt.
In analoger Weise können hergestellt werden :
1,3-Dihydro-8-niutro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on; Fp. 253-255 (nach Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan)
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3-Dihydro-8-ttifluormethyl-6-phenyl-2H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on ;lenchlorid und Hexan).
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