AT262294B

AT262294B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten und den entsprechenden 4-Desoxyverbindungen und Salzen

Info

Publication number: AT262294B
Application number: AT1074965A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-12-03
Filing date: 1965-11-30
Publication date: 1968-06-10

Description

Verfahren zur von und den entsprechenden 4-Desoxyverbindungen und Salzen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Chinazolinverbindung der allgemeinen Formel :

EMI1.1
worin R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R'3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X Halogen bedeuten,
1. unter wasserfreien Bedingungen mit bis zu l Mol einer starken Base pro Mol Chinazolinverbindung
EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4

EMI1.5

worin Ri, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, isomerisiert und die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid behandelt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI2.1
worin Rl > R2 und R, obige Bedeutung haben, und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, erhalten wird, oder b) eine Verbindung der Formel II durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid direkt in eine Verbindung der Formel IV umwandelt bzw.

2. unter wasserfreien Bedingungen mit bis zu 1 Mol einer starken Base pro Mol Chinazolinverbindung bei erhöhter Temperatur, d. h. in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 80 C direkt zu einer Verbindung der Formel m umsetzt und diese wie oben angeführt zu einer Verbindung der Formel IV reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel wie Mercurioxyd in Verbindungen der Formeln :
EMI2.2

EMI2.3

Rt ! überführt, erwünschtenfalls eine Verbindung der Formeln V a oder V b unter Bildung der entsprechenden 4-Desoxyverbindung desoxygeniert und erwünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Der Ausdruck niederes Alkyl umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl u. dgl. Der Ausdruck Halo, Halogen, Halogenid usw. umfasst alle vier Halogene d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Aus- druck Halogen-niederes Alkyl niedere Alkylgruppen in welchen ein oder mehrere der Wasserstoff- atome durch Halogenatome ersetzt sind. Wenn mehr als 1 Halogenatom vorhanden ist, können es dieselben oder verschiedene Halogene sein. Wenn der Substituent Ri oder Rg Halogen oder eine halogenhaltige Gruppe betrifft, so ist Brom oder Chlor bevorzugt. Dasselbe gilt für das Symbol X. Wenn der Substituent R2 ein Halogenatom ist, so ist Chlor oder Fluor bevorzugt.

Wenn der Substituent Rg eine Halogen niedere Alkylgruppe ist, so sind die (x-Monohalogen niederen Alkyle und die , -Dihalogen niederen Alkyle wie Chlormethyl, Dichlormethyl u. dgl. bevorzugt.

Die Umwandlung eines Chinazolinderivates der Formel I in eine tricyclische Verbindung der Formel II wird durch Behandlung mit bis zu 1 Mol einer starken Base bewirkt. Falls mehr als 1 Mol einer starken Base verwendet wird, verläuft die Reaktion in eine andere Richtung. Verbindungen der Formel I, worin Rg Alkyl und R4 Wasserstoff sind, liefern nach Behandlung mit mehr als 1 Mol einer starken Base, vorzugsweise mit mehr als 2 Molen, 3 Alkylen-benzodiazepin-4-oxyde.

Als im erfindungsgemässen Verfahren verwendbare starke Base eignen sich z. B. Alkali-tertiäralkoholate, wie Natrium oder Kalium-t-butoxyd oder Natrium oder Kalium-t-amylat usw. ; Alkalihydride wie Natriumhydrid usw., Alkali-triphenylmethane wie Natriumtriphenylmethan usw. ; Alkali-sekundäramide wie Natriumdiäthylamid usw. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Man kann sie bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchführen ; die Wahl einer Temperatur über Raumtemperatur ist jedoch bevorzugt. Man führt das erfindungsgemässe Verfahren zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Diäthyläther od. dgl. durch.

Verbindungen der Formel II isomerisieren beim Erhitzen zu Verbindungen der Formel III. Die Isomerisierung wird zweckmässigerweise durch Erhitzen der Verbindungen auf eine Temperatur im Bereich von etwa 40 bis etwa 1500 bewirkt. Es ist zweckmässig die Isomerisationsreaktion in einem Lösungs- mittel wie Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl., durchzuführen. Man kann auch Verbindungen der aus der Formel I erhalten, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer nicht-nucleophilen Starken Base wie vorstehend angegeben, bei erhöhter Temperatur, d. h. in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis etwa 80 C umsetzt.

Verbindungen der Formel II können mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid zu Tetra- hydro-l, 4-benzodiazepin-4-olen der Formel IV umgesetzt werden. Die Hydroxylamine der Formel IV können aus den isomeren Verbindungen der Formel II durch Reduktion z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden. Ein im Molekül vorhandenes aliphatisch gebundenes Halogenatom kann man während dieser Reduktionsstufe abspalten, zweckmässigerweise dann, wenn Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel IV führt zu 2, 3-Dihydroderivaten entsprechend den Formeln V a und V b. Zur Oxydation von Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formeln V a und V b verwendet man zweckmässigerweise Mercurioxyd als Oxydationsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von Lösungsmitteln wie Aceton/Wasser durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur auch angewendet werden können.

Die 4-Oxydverbindungen der Formel V a und V b können zu Verbindungen der allgemeinen Formeln :
EMI3.1

EMI3.2
handeln einer Verbindung der Formel V a oder V b mit Phosphortrichlorid. Die vorstehend angeführte Desoxydation der 4-Oxydverbindungen wird unter Anwendung bekannter Desoxygenierungsmassnahmen durchgeführt.

Verbindungen der Formeln II, III, IV, V a, V b, VI a und VI b bilden Säureadditionssalze mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Halogenwasserstoffsäuren z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. dgl.

Verbindungen der Formeln II, III, IV, V a und V b sind wertvolle chemische Zwischenprodukte.

Verbindungen der Formeln VI a und VI b können aus solchen Verbindungen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel V b, worin R4 Wasserstoff ist können in bekannter Oxydation mit in werden.

Verbindungen der Formeln VI a und VI b sind pharmazeutisch aktiv. Insbesondere sind Verbindungen der Formel VI a wertvoll als Antikonvulsiva. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Chinazolinderivate der Formel I können durch Umsetzung entweder eines oc-Oxims oder eines ss-Oxims der allgemeinen Formel :

EMI4.1
worin Rl und Ru obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel :
EMI4.2
worin Ra, R4 und X obige werden.

Diese Reaktion kann unter Ketons der Formel VII als Reaktionsmedium vorgenommen Sie kann auch in einem inerten durch- geführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem das Oxim im wesentlichen löslich ist, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol od. dgl., Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, M.co-Di- methoxy-diäthyläther, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol od. dgl. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen. Wenn man ein oc-Oxim der Formel VI umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwermetallsalz zum Reaktionsmedium zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann entweder von einer organischen oder anorganischen Säure abgeleitet werden, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Kuprisalz, z. B.

Kuprisulfat zu verwenden. Die Menge des verwendeten Kuprisulfates scheint nicht wesentlich zu sein ; es wurde jedoch festgestellt, dass Kuprisalze wie Kuprisulfat einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des x-Oxims der Formel VI mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel VII besitzen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit einem ss-Oxim der Formel VI wird zweckmässigerweise-wie für das oc-Oxim bereits beschrieben-in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen.

Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator entweder anorganisch oder organisch sein. Ein geeigneter basischer Katalysator ist z. B. Pyridin od. dgl. und geeignete saure Katalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure od. dgl.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
EMI4.3
phenylchinazolin-3-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur mit 0, 53 g (11 mMole) einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Kieselgur filtriert, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, dreimal mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulphat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rück-
EMI4.4
3-dihydro-5-phenyl-2H-138, 5 nach dreimaligem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan.

Eine kalte Lösung von 13, 0 g (41 mMole) 7-Chlor-3-chlormethyl-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-azirino- (1, 2-a) chinazolin-4-oxyd in 600 ml M. M-Dimethoxy-diäthyläther wird mit 13, 0 g Natriumborhydrid behandelt und im Kühlschrank 14 h stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt.

Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert und liefert 7 -Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-l H -1, 4-benzodiazepin- 4-ol in Form eines schwach gelbgefärbten Produktes vom Schmelzpunkt 174-200 , das ohne weitere Reinigung für die anschliessende Oxydation mit Mercurioxyd eingesetzt wird. Eine Analysenprobe erhält man durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan und wiederholten Kristallisationen aus Äthanol ; weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 204-210 .
EMI4.5
oxyd wird über Kieselgur abfiltriert und der Filterrückstand mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit Wasser gewaschen.

Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet

und im Vakuum zur Der wird mit Äther Die Atherlösung wird zur der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 7-Chlor-2, 3- dihydro-3-methyl-5-phenyl-1 H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form eines Produktes vom Schmelz- punkt 190-195 (zers. ) erhält.

Eine Lösung von 1, 2 g (4, 2 mMole) 7-Chlor-2, 3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-l H-l, 4-benzodiazepin- 4-oxyd in 18 ml Chloroform wird in Gegenwart von 2, 3 ml Phosphor-trichlorid 1 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung von Methylenchlorid, überschüssiger 50%iger Kalilauge und Eis geschüttet. Die Mischung wird stark gerührt und die organische Schicht abgetrennt.

Die wässerige Phase wird neuerlich zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wird sodann über Aluminiumoxyd filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther/
EMI5.1

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 10 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon-oc-oxim, 100 ml Aceton und 0, 5 g feingepulvertes Cuprisulfatpentahydrat wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Es beginnt bald ein gelbes Produkt auszukristallisieren. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt abfiltriert. Es wird in 75 ml Wasser suspendiert, filtriert und mit Wasser zur Entfernung von Kupfersulfat gewaschen. Man erhält 6-Chlor-l, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 200-220 .

200 g 6-Chlor-l, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd, 200 g 1, 3-dichlorpropanon, 2 1 Äthanol, 400 ml Benzol und 2 ml konz. Salzsäure werden vereinigt und Lösungsmittel abdestilliert.

Während l h gehen 1, 21 Lösungsmittel über. Die Reaktionsmischung wird sodann auf Eis gekühlt und
EMI5.2
chinazolin-3-oxyd in 600 ml Tetrahydrofuran wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Zur gekühlten Lösung setzt man 14, 4 g (0, 13 Mol) Kalium t-Butoxyd zu und entfernt die Reaktionsmischung vom Kältebad. Die Mischung wird sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, über Kieselgur filtriert
EMI5.3
chinazolin-4-oxyd in 50 ml Dimethyl-sulfoxyd wird 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, wobei die Lösung sich merklich dunkel färbt. Nach Kühlen der Reaktionsmischung wird mit 500 ml Wasser und 500 ml Äther verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässerige Phase mit 250 ml Äther extrahiert.

Die vereinigten Atherextrakte werden mit 250 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand von 9, 5 g aus Äther kristallisiert, wobei man 7-Chlor-3-chlormethyl-5-phenyl-5H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 120-130 (zers. ) erhält. Eine Analysenprobe erhält man in Form von gelben Prismen durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat ; Schmelzpunkt 125-128 (zers. ).

Eine Mischung von 1, 0 g (3, 14 mMole) 7-Chlor-3-chlormethyl-5-phenyl-5H-l, 4-benzodiazepin-4- oxyd, 0, 7 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran wird l h zum Rückfluss erhitzt. Man zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit 25 ml Äthylacetat, setzt 50 ml einer 10% igen Natriumbicarbonatlösung zu und entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum. Der Rückstand wird mit 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser versetzt, die Mischung filtriert und die Methylenchloridschicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen der Methylenchloridlösung zurückbleibende Rückstand wird aus Äther kristallisiert, wobei man 7-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3-methyl- 5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-4-ol erhält.

Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat er-
EMI5.4
5 g (36, 4 mMole) 7-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-4-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-IH-l, 4-benzodiazepin in 500 ml Aceton, der 10% Wasser enthält, wird 5 h bei Raumtemperatur mit 11, 3 g (52 mMole) gelbem Mercuri-oxyd gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man das isomere 7-Chlor-
EMI5.5
vom Schmelzpunkt 200-203 .

Beispiel 3 : A) Eine Lösung von 3, 21 g (10 mMole) 6-Chlor-2-chlormethyl-l, 2-dihydro-2-methyl-4- phenylchinazolin-3-oxyd in 100ml Tetrahydrofuran wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 1, 0 g (0,9 Mol) Kalium t-butoxyd versetzt. Die Reaktionsmischung lässt man sodann im Verlaufe von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird durch Kieselgur filtriert, wobei man mit Methylenchlorid nachwäscht. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der gelbge-

EMI6.1

EMI7.1
Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 0, 8 h gerührt. Die zurückbleibenden Reste von Natriumhydrid werden durch Zusatz von Äthanol zerstört.

Die Reaktionsmischung wird sodann filtriert, zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Hexan kristalli-
EMI7.2

Eine Lösung von 2, 0 g (7, 4 mMole) 7-Chlor-5-phenyl-5H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in 80 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und mit 2, 0 g Natriumborhydrid behandelt. Nach einer Stunde wird die
EMI7.3

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
46 ml Chloracetaldehyd-diäthylacetal wird 15 min mit 46 ml (0, 069 Mol) 1, 5n Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf 0'gekühlt und zu einer auf 10 gekühlten Lösung von 49, 3 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon-ss-oxim zugesetzt, die man durch Lösen des Oxims in 100 ml warmen Äthanol und Abkühlen erhält. Die Reaktionsmischung wird sodann ohne weitere Kühlung während
EMI7.4
butoxyd zu. Man unterbricht die Kühlung und rührt 4, 5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird sodann durch Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rück-
EMI7.5

3-dihydro-5-phenyl-2H-azirino [1, 2-a]-Reaktionsmischung in 500 ml Wasser.

Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Hexan kristallisiert, wobei man graugefärbte Nadeln von 7-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-4-ol vom Schmelzpunkt 160 bis 1660 erhält.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 3, 0 g (9 mMole) 2-Chlormethyl-l, 2-dihydro-2-methyl-6-nitro-4- phenylchinazolin-3-oxyd in 200 ml Tetrahydrofuran wird in einen Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 1, 0 g (9 mMole) Kalium-t-butoxyd versetzt. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktionsmischung wird sodann durch Kieselgur filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Hexan kristallisiert und liefert
EMI7.6
punkt 224-226 (zers. ) durch dreimaliges Umkristallisieren aus Benzol/Hexan.

Eine Lösung von 1,0 g (3,4 mMole) 3-Methyl-7-nitro-phenyl-5H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd und 0, 5 g Tetramethylammoniumborhydrid in 100 ml Methanol wird 1/2 h zum Rückfluss erhitzt. Durch Filtration des Reaktionsgemisches, welches man in einem Eisbad gekühlt hat, erhält man das Reaktions-
EMI7.7
Schmelzpunkt 222-228 (zers. ).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 191, 7 g (0, 746 Mol) 2-Amino-5-nitrobenzophenon-oxim unbestimmter Konfiguration, 3 1 Aceton und 4 g fein gepulvertes Cuprisulfat-pentahydrat werden über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 11 eingeengt. Das erhaltene feste Produkt wird abgetrennt, mit Wasser zur Entfernung von Cuprisulfat gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 1, 2-Dihydro- 2, 2-dimethyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 200-2050 in Form von gelben Prismen erhält.

25 g 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-phenylchiazolin-3-oxyd, 250 ml Äthanol, 0, 2 ml knoz. alzsäure und 25 ml technisches Chloraceton werden Man 25 min das Lösungsmittel ab, wobei 178 ml übergehen. Der Rückstand wird auf Eis gekühlt und der Niederschlag abgetrennt, wobei man 2-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 218-221 o.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI8.1 EMI8.2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und den entsprechenden 4-Desoxyverbindungen und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Chinazolinverbindung der allgemeinen Formel : EMI8.3 worin R, R2 und R4 obgenannte Bedeutung haben und R'3 Wasserstoff, nieders Alkyl Halogen- niederes Alkyl und X Halogen bedeuten, 1. unter mit bis zu l Mol einer starken Mol Chinazolinverbindung behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel : EMI8.4 worin Ri, R2, Rg und R4 die obige Bedeutung haben, <Desc/Clms Page number 9> a) durch Anwendung von Hitze zu einer Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI9.1 worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, isomerisiert und die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid behandelt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI9.2 EMI9.3