AT337195B

AT337195B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-phthalazonderivaten

Info

Publication number: AT337195B
Application number: AT874574A
Authority: AT
Inventors: Michiro Inoue; Masayuki Ishikawa; Takashi Tsuchiya; Takio Shimamoto
Original assignee: Michiro Inoue; Masayuki Ishikawa; Takashi Tsuchiya; Takio Shimamoto
Priority date: 1973-10-30
Filing date: 1974-10-30
Publication date: 1977-06-10
Also published as: JPS5070378A; JPS5732065B2; BE819785A; ZA746094B; PL100122B1; CS194213B2; ATA874574A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen,   pharmazeutisch wertvollen 1-Phthalazon-   derivaten. 
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 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen   bedeuten ; R4   für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht ; wobei R4 zusammen mit R3 gegebenenfalls eine Methylen- oder methyloder äthylsubstituierte Methylengruppe bildet. 



   Das Verfahren zur Herstellung der neuen   l-Phthalazonderivate   der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R, R,, Rg   und R4 die obige Bedeutung haben und Z für Halogen oder eineAzido-, Hydroxyoder Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 
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 die bekannten Verbindungen keine merkliche Wirkung auf den erhöhten Blutdruck bei Ratten haben. Diese Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann mit ihrer inhibitorischenwirkung auf die cyclische AMP Phosphodiesterase zusammenhängen, was in biologischen Tests erläutert wird. 



   Die   erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind daher für   die   Behandlung hypertonischer, atheroskle-   rotischer und thrombotischer Erkrankungen brauchbar. Sie sind auchwirksam für die Behandlung von Erkrankungen infolge einer Missfunktion des cyclischen AMP, z. B. Krebs, geistige und nervliche Störungen, Hor-   monstörungen   und Herzversagen. 



   Die Herstellung einiger Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wird im folgenden beschrieben. Die unten angeführten arabischen Ziffern entsprechen den Ziffern, mit denen die Verbindungen im folgenden Reaktionsschema gekennzeichnet sind. 



   Das Diels-Alder-Addukt von Äthylisodehydroacetat und   Dimethylacetylendiearboxylat     (1)   (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,   Bd. 70 [1937], S. 1354) wird zur Phthalsäure (2)   hydrolysiert. Die Behandlung von (2) mit Essigsäureanhydrid ergibt das Phthalsäureanhydrid (3). Dieses wird mit Malonsäure in Pyridin (80 bis 850C) behandelt und es entsteht das 3-Hydroxy-3-methylphthalid (4) in 60% iger Ausbeute. Die Oxydation von (4) in alkalischer Wasserlösung mit Kaliumpermanganat und anschliessende Behandlung der Lösung mit Hydrazin führt zur Säure (5), die ihrerseits zum Ester (6) in 80%iger Gesamtausbeute verestert wird. 
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   Erforderlichenfalls kann die Säure (5) nach einem bekannten Verfahren in ein von einem Ester verschiedenes funktionelles Derivat der Carbonsäure überführt werden. So ergibt die Umsetzung der Säure (5) mit Thionylchlorid ein Acylchlorid [eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher Z für Chlor steht) und die Umsetzung des   Acylchlorids   (II) mit Natriumazid ein Acylazid [Verbindung der allgemeinen Formel (II),   in welcher Z für eine   Azidogruppe steht. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Z 
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 fahren,   z. B. durch   Umsetzung der Säure (5) mit einem Alkylohlorformiat, beispielsweise Methylchlorformiat   und Äthylchlorformiat, in Gegenwart   eines Lösungsmittels und eines Dehydrochlorierungsmittels wie Triäthylamin hergestellt werden.

   Das entstehende gemischte Säureanhydrid kann vorteilhafterweise ohne Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen Reduktion unterworfen werden. 



   Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), in welcher R4 und R3 zusammen eine Methylenoder methyl- oder äthylsubstituierte Methylengruppe bilden, kann vorteilhafterweise gemäss dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden.   6, 8-Dimethyl-4, 7-diäthoxycarbonyI-l-phthalazon   (6) wird mitN-Bromsuccinimid bromiert. Die Pyrolyse der Monobromverbindung (7) ergibt das Lacton (8) in guter Ausbeute. 

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   Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Metallhydridkomplex in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Metallhydridkomplexe sind Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Von den obigen Metallhydridkomplexen wird Natriumborhydrid am meisten bevorzugt, da es billiger, leichter zu handhaben und weniger gefährlich ist. Der Metallhydridkomplex wird in einer äquimolaren Menge oder   im Überschuss, vorzugsweise 1, 5   bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (II), verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Metallhalogenids, z. B. Calciumchlorid, Magnesiumbromid, Lithiumbromid, Aluminiumchlorid oder Lithiumjodid ausgeführt.

   Für Natriumborhydrid   als Metallhydridkomplex sind Lösungsmittel,   Katalysator und Temperatur, die beim   erfindungsgemässen Ver-   fahren vorteilhaft angewendet werden, sowie die durchschnittlichen Ausbeuten unten angegeben. Die Reaktion kann meist bei-10 bis +100 C ausgeführt werden. 
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Einer Lösung von 1, 32 g 5, 7-Dimethyl-6-äthoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methylphthalid und 1 g Kaliumhydroxyd in 100   cm3   Wasser wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 1, 58 g KMnO4 in 80   cm 3 Wasser   zugesetzt. Es wird weitere 1, 5 h gerührt, dann das ausgefallene Mangandioxyd filtriert und das Filtrat mit Kohlendioxyd gesättigt.

   Der Lösung werden 5 ems 80% Hydrazinhydrat hinzugefügt, und die Lösung wird dann 2 h auf 70 bis   80 C   erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und der entstehende Niederschlag wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1, 1 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-carbonsäure, Fp. 216 bis   2180C.   



   6, 8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-carbonsäure wird mit abs. Äthanol und konz. Schwefelsäure zum Rückfluss erhitzt, und die Mischung wird auf übliche Weise aufgearbeitet. Man erhält 6,8-Dimethyl-4, 7-diäthoxycarbonyl-1-phthalazon, Fp. 159 bis   16lOC,   in 90 bis 95%iger Ausbeute. 



   3. Herstellung von 6, 8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon
Einer gerührten Lösung von 500 mg Natriumborhydrid in 200 cm3 Äthanol werden portionsweise 1, 4 g 6,8-Dimethyl-4,7-diäthoxycarbonyl-1-phthalazon bei -5 bis 0 C und dann tropfenweise eine Lösung von 700 mg wasserfreiem Calciumchlorid in 200   cm3   Äthanol zugesetzt. Das Rühren wird 3 h bei derselben Temperatur fortgesetzt, und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mischung 
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<tb> 



  6, <SEP> 8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon,UV-Spektrum <SEP> : <SEP> (ÄtOH) <SEP> m <SEP> t <SEP> ; <SEP> 218 <SEP> (e <SEP> = <SEP> 57000), <SEP> 259 <SEP> (E <SEP> = <SEP> 15000), <SEP> 292 <SEP> (e <SEP> = <SEP> 11800), <SEP> 307 <SEP> (E=9600), <SEP> 321 <SEP> (E=7400) <SEP> 
<tb> - <SEP> IR-Spektrum <SEP> : <SEP> (KBr) <SEP> cm" <SEP> ; <SEP> 3400 <SEP> (breit), <SEP> 2920,1730, <SEP> 1650,1600, <SEP> 1450,1280, <SEP> 1250,1150, <SEP> 1120,1030
<tb> (breit), <SEP> 900
<tb> KMR-Spektrum: <SEP> (gemessen <SEP> in <SEP> Dimethylsulfoxyd-d6); <SEP> 1,25 <SEP> (T.3H), <SEP> 2.4 <SEP> (S.3H), <SEP> 2,69 <SEP> (S.3H), <SEP> 4,25 <SEP> (Q.2H),
<tb> 4,7 <SEP> (D. <SEP> 2H), <SEP> 5,2 <SEP> (T. <SEP> 1H), <SEP> 7,55 <SEP> (S. <SEP> 1H) <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> C14H16O4N2:

   <SEP> 60,86 <SEP> 5,84 <SEP> 10,14
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 60,78 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> 10, <SEP> 34 <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 2 :   In einer Beispiel 1 analogen Reaktionsfolge werden, ausgehend vom Diels-Alder-Addukt von Methylisodehydroacetat und Dimethylacetylendicarboxylat, die folgenden Zwischenprodukte und 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazonhergestellt. 



   4,6-Dimethyl-5-methoxycarbonylbenzol-1,2-dicarbonsäureanhydrid: Fp. 120 bis 131 0C (umkristallisiert aus Äthylacetat/n-Hexan)
5, 7-Dimethyl-6-methoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methylphthalid: Fp. 104 bis   1060e   (umkristallisiert aus   Äthylacetat/n-Hexan)  
6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-4-carboxy-1-phthalazon: Fp. 221 bis   223 C   (umkristallisiert aus Methanol)
6,   8-Dimethyl-4,     7-dimethoxycarbonyl-1-phthalazon :   Fp. 240 bis   241 C   (umkristallisiert aus Methanol)
6, 8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon: Fp. 204 bis   205 C   (umkristallisiert aus Methanol)   KMR-Spektrum :

   (gemessen   in   DimethyIsulfoxyd -d6)   2,4 (S. 3H), 2,7 (S. 3H), 3,95 (S. 3H), 4,6 (D. 2H),
5, 3 (breit, 1H),   7, 8 (S. lH)   
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 des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält 2,86 g 8-Brommethyl-4, 7-diäthoxycarbonyl-6-methyl-1-phthalazon, Fp. 185 bis   190 C.   



     1, 2   g   der obigen Bromverbindung   werden unter Vakuum 40 min auf 185 bis 190 C erhitzt. Der entstehende Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert, und man erhält die Verbindung der folgenden Formel (8) in quantitativer Ausbeute. Sie schmilzt bei   3000e   nicht. 

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   Einer gerührten Lösung von 45   mgNatriumborhydrid   in 60   cm3   Äthanol werden portionsweise 112mg der obigen Verbindung (8) bis-5 bis   OOC   und dann eine Lösung von 50 mg wasserfreiem Calciumchlorid in 40   cm3   Äthanol tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird weitere 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf etwa 20   cm3   eingedampft. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, und nach Einstellen des PH-Wertes mit verdünnter Salzsäure auf 4 bis 5 wird es mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird vom Extrakt entfernt, und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 78 mg der folgenden Verbindung : 
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 Sie hat folgende physikalischen Eigenschaften. 



    Fp. :   Sie schmilzt bei 3000C nicht.

Claims

IR-Spektrum : (KBr) cm' ; 3400 (breit), 1760, 1640,1610, 1355 KMR-Spektrum: (gemessen in Dimethylsulfoxyd-d6) 2,75 (S.3H), 4,7 (S.2H), 5,45 (breit, 1H), 5, 7 (S. 2H), 8,05 (S. 1H), 12,9 (S. 1H) Massenspektrum : 246 (M+) PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phthalazonderivaten der allgemeinen Formel EMI5.3 in welcher Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt ; R und Rg jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten ;

R4 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht ; wobei R4 zusammen mit Rg gegebenenfalls eine Methylen-oder methyl-oder äthylsubstituierte Methylengruppe bildet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> in welcher R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben und Z für Halogen oder eine Azido-, Hydroxyoder Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, steht, mit einem Metallhydridkomplex, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Metallhalogenids, umsetzt.