<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmazeutisch wertvollen 1-Phthalazon- derivaten.
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten ; R4 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht ; wobei R4 zusammen mit R3 gegebenenfalls eine Methylen- oder methyloder äthylsubstituierte Methylengruppe bildet.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen l-Phthalazonderivate der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher R, R,, Rg und R4 die obige Bedeutung haben und Z für Halogen oder eineAzido-, Hydroxyoder Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.5
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
die bekannten Verbindungen keine merkliche Wirkung auf den erhöhten Blutdruck bei Ratten haben. Diese Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann mit ihrer inhibitorischenwirkung auf die cyclische AMP Phosphodiesterase zusammenhängen, was in biologischen Tests erläutert wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind daher für die Behandlung hypertonischer, atheroskle- rotischer und thrombotischer Erkrankungen brauchbar. Sie sind auchwirksam für die Behandlung von Erkrankungen infolge einer Missfunktion des cyclischen AMP, z. B. Krebs, geistige und nervliche Störungen, Hor- monstörungen und Herzversagen.
Die Herstellung einiger Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wird im folgenden beschrieben. Die unten angeführten arabischen Ziffern entsprechen den Ziffern, mit denen die Verbindungen im folgenden Reaktionsschema gekennzeichnet sind.
Das Diels-Alder-Addukt von Äthylisodehydroacetat und Dimethylacetylendiearboxylat (1) (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 70 [1937], S. 1354) wird zur Phthalsäure (2) hydrolysiert. Die Behandlung von (2) mit Essigsäureanhydrid ergibt das Phthalsäureanhydrid (3). Dieses wird mit Malonsäure in Pyridin (80 bis 850C) behandelt und es entsteht das 3-Hydroxy-3-methylphthalid (4) in 60% iger Ausbeute. Die Oxydation von (4) in alkalischer Wasserlösung mit Kaliumpermanganat und anschliessende Behandlung der Lösung mit Hydrazin führt zur Säure (5), die ihrerseits zum Ester (6) in 80%iger Gesamtausbeute verestert wird.
EMI2.1
Erforderlichenfalls kann die Säure (5) nach einem bekannten Verfahren in ein von einem Ester verschiedenes funktionelles Derivat der Carbonsäure überführt werden. So ergibt die Umsetzung der Säure (5) mit Thionylchlorid ein Acylchlorid [eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher Z für Chlor steht) und die Umsetzung des Acylchlorids (II) mit Natriumazid ein Acylazid [Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher Z für eine Azidogruppe steht. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Z
EMI2.2
fahren, z. B. durch Umsetzung der Säure (5) mit einem Alkylohlorformiat, beispielsweise Methylchlorformiat und Äthylchlorformiat, in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Dehydrochlorierungsmittels wie Triäthylamin hergestellt werden.
Das entstehende gemischte Säureanhydrid kann vorteilhafterweise ohne Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen Reduktion unterworfen werden.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), in welcher R4 und R3 zusammen eine Methylenoder methyl- oder äthylsubstituierte Methylengruppe bilden, kann vorteilhafterweise gemäss dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden. 6, 8-Dimethyl-4, 7-diäthoxycarbonyI-l-phthalazon (6) wird mitN-Bromsuccinimid bromiert. Die Pyrolyse der Monobromverbindung (7) ergibt das Lacton (8) in guter Ausbeute.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Metallhydridkomplex in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Metallhydridkomplexe sind Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Von den obigen Metallhydridkomplexen wird Natriumborhydrid am meisten bevorzugt, da es billiger, leichter zu handhaben und weniger gefährlich ist. Der Metallhydridkomplex wird in einer äquimolaren Menge oder im Überschuss, vorzugsweise 1, 5 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (II), verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Metallhalogenids, z. B. Calciumchlorid, Magnesiumbromid, Lithiumbromid, Aluminiumchlorid oder Lithiumjodid ausgeführt.
Für Natriumborhydrid als Metallhydridkomplex sind Lösungsmittel, Katalysator und Temperatur, die beim erfindungsgemässen Ver- fahren vorteilhaft angewendet werden, sowie die durchschnittlichen Ausbeuten unten angegeben. Die Reaktion kann meist bei-10 bis +100 C ausgeführt werden.
EMI3.2
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Einer Lösung von 1, 32 g 5, 7-Dimethyl-6-äthoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methylphthalid und 1 g Kaliumhydroxyd in 100 cm3 Wasser wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 1, 58 g KMnO4 in 80 cm 3 Wasser zugesetzt. Es wird weitere 1, 5 h gerührt, dann das ausgefallene Mangandioxyd filtriert und das Filtrat mit Kohlendioxyd gesättigt.
Der Lösung werden 5 ems 80% Hydrazinhydrat hinzugefügt, und die Lösung wird dann 2 h auf 70 bis 80 C erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und der entstehende Niederschlag wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1, 1 g 6,8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-carbonsäure, Fp. 216 bis 2180C.
6, 8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-1-phthalazon-4-carbonsäure wird mit abs. Äthanol und konz. Schwefelsäure zum Rückfluss erhitzt, und die Mischung wird auf übliche Weise aufgearbeitet. Man erhält 6,8-Dimethyl-4, 7-diäthoxycarbonyl-1-phthalazon, Fp. 159 bis 16lOC, in 90 bis 95%iger Ausbeute.
3. Herstellung von 6, 8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon
Einer gerührten Lösung von 500 mg Natriumborhydrid in 200 cm3 Äthanol werden portionsweise 1, 4 g 6,8-Dimethyl-4,7-diäthoxycarbonyl-1-phthalazon bei -5 bis 0 C und dann tropfenweise eine Lösung von 700 mg wasserfreiem Calciumchlorid in 200 cm3 Äthanol zugesetzt. Das Rühren wird 3 h bei derselben Temperatur fortgesetzt, und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mischung
EMI4.2
EMI4.3
<tb>
<tb>
6, <SEP> 8-Dimethyl-7-äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon,UV-Spektrum <SEP> : <SEP> (ÄtOH) <SEP> m <SEP> t <SEP> ; <SEP> 218 <SEP> (e <SEP> = <SEP> 57000), <SEP> 259 <SEP> (E <SEP> = <SEP> 15000), <SEP> 292 <SEP> (e <SEP> = <SEP> 11800), <SEP> 307 <SEP> (E=9600), <SEP> 321 <SEP> (E=7400) <SEP>
<tb> - <SEP> IR-Spektrum <SEP> : <SEP> (KBr) <SEP> cm" <SEP> ; <SEP> 3400 <SEP> (breit), <SEP> 2920,1730, <SEP> 1650,1600, <SEP> 1450,1280, <SEP> 1250,1150, <SEP> 1120,1030
<tb> (breit), <SEP> 900
<tb> KMR-Spektrum: <SEP> (gemessen <SEP> in <SEP> Dimethylsulfoxyd-d6); <SEP> 1,25 <SEP> (T.3H), <SEP> 2.4 <SEP> (S.3H), <SEP> 2,69 <SEP> (S.3H), <SEP> 4,25 <SEP> (Q.2H),
<tb> 4,7 <SEP> (D. <SEP> 2H), <SEP> 5,2 <SEP> (T. <SEP> 1H), <SEP> 7,55 <SEP> (S. <SEP> 1H) <SEP>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Ber. <SEP> für <SEP> C14H16O4N2:
<SEP> 60,86 <SEP> 5,84 <SEP> 10,14
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 60,78 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> 10, <SEP> 34 <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : In einer Beispiel 1 analogen Reaktionsfolge werden, ausgehend vom Diels-Alder-Addukt von Methylisodehydroacetat und Dimethylacetylendicarboxylat, die folgenden Zwischenprodukte und 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazonhergestellt.
4,6-Dimethyl-5-methoxycarbonylbenzol-1,2-dicarbonsäureanhydrid: Fp. 120 bis 131 0C (umkristallisiert aus Äthylacetat/n-Hexan)
5, 7-Dimethyl-6-methoxycarbonyl-3-hydroxy-3-methylphthalid: Fp. 104 bis 1060e (umkristallisiert aus Äthylacetat/n-Hexan)
6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-4-carboxy-1-phthalazon: Fp. 221 bis 223 C (umkristallisiert aus Methanol)
6, 8-Dimethyl-4, 7-dimethoxycarbonyl-1-phthalazon : Fp. 240 bis 241 C (umkristallisiert aus Methanol)
6, 8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon: Fp. 204 bis 205 C (umkristallisiert aus Methanol) KMR-Spektrum :
(gemessen in DimethyIsulfoxyd -d6) 2,4 (S. 3H), 2,7 (S. 3H), 3,95 (S. 3H), 4,6 (D. 2H),
5, 3 (breit, 1H), 7, 8 (S. lH)
EMI4.4
des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält 2,86 g 8-Brommethyl-4, 7-diäthoxycarbonyl-6-methyl-1-phthalazon, Fp. 185 bis 190 C.
1, 2 g der obigen Bromverbindung werden unter Vakuum 40 min auf 185 bis 190 C erhitzt. Der entstehende Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert, und man erhält die Verbindung der folgenden Formel (8) in quantitativer Ausbeute. Sie schmilzt bei 3000e nicht.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Einer gerührten Lösung von 45 mgNatriumborhydrid in 60 cm3 Äthanol werden portionsweise 112mg der obigen Verbindung (8) bis-5 bis OOC und dann eine Lösung von 50 mg wasserfreiem Calciumchlorid in 40 cm3 Äthanol tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird weitere 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf etwa 20 cm3 eingedampft. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, und nach Einstellen des PH-Wertes mit verdünnter Salzsäure auf 4 bis 5 wird es mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird vom Extrakt entfernt, und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 78 mg der folgenden Verbindung :
EMI5.2
Sie hat folgende physikalischen Eigenschaften.
Fp. : Sie schmilzt bei 3000C nicht.