AT243984B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetracyclinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen TetracyclinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetracyclinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, antibakteriell wirksamer Derivate von Tetracyclin-Antibiotika und insbesondere solcher Derivate, in welchen die Dimethylaminogruppe und gegebenenfalls auch die Carboxamidogruppe unverändert sind. Die neuen Tetracyclinderivate haben die allgemeine Formel 1:
EMI1.1
worin B ein Stickstoffatom als Teil eines Morpholin-, Dialkylmorpholino-, Dialkylamin-, Diaralkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Alkylpiperazinorestes, R eine Acylgruppe, X Wasserstoff, Chlor oder Brom und Y Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls X Chlor oder Brom bedeutet, Y Wasserstoff ist, und falls Y Hydroxyl bedeutet, X Wasserstoff ist.
Die Erfindung wird in erster Linie an Hand des Tetracyclins erläutert. Sie ist aber auf alle vier Tetracyclin-Antibiotika anwendbar, nämlich auf Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und Bromtetracyclin. Tetracyclin ist an sich das gebräuchlichste derselben ; Tetracyclin, Chlortetracyclin und Oxytetracyclin bilden wegen ihrer leichten Zugänglichkeit und ihrer erwiesenen klinischen Nützlichkeit eine bevorzugte Untergruppe.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetracyclin der allgemeinen Formel II :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin B, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit mindestens einem Äquivalent eines Acylierungsmittels, wie einem Säurehalogenid, Säureanhydrid, Halogenameisensäurealkylester. Halogenameisensäurearalkylester, Alkylsulfonylhalogenid oder einem substituierten oder unsubstituierten Arylsulfonylhalogenid, zur Umsetzung bringt.
In dem beim Verfahren gemäss der Erfindung zunächst erhaltenen substituierten N'- -Amino methyl)-tetracyclinderivat der allgemeinen Formel I kann hierauf die B-CH"Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden, so dass ein entsprechend ringsubstituiertes Tetracyclin der allgemeinen Formel IJ1 :
EMI2.2
worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, entsteht, dies kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder durch Umsetzung in einem Lösungsmittel mit einem formaldehydbindenden Reagens, z. B. mit einem bisulfitionenliefernden Mittel, erfolgen.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst somit eine Substitutionsreaktion, nämlich eine Acylierung an einer sogenannten Mannich-Base des Tetracyclins, und hierauf gegebenenfalls eine zweite Reaktion, bestehend in der Umwandlung der wie oben angegeben substituierten Mannich-Base, die eine substituierte Carboxamidogruppe aufweist, in ein substituiertes Tetracyclin, welch letzteres nunmehr die ursprüngliche, nicht substituierte Carboxamidogruppe enthält.
Wegen der Leichtigkeit, mit welcher N'- (Morpholinomethyl)-tetracyclin (N'-bezeichnet das AmidStickstoffatom) in hohem Reinheitsgrad hergestellt werden kann, wird vorzugsweise diese Verbindung als Ausgangsstoff für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet. Gebräuchliche Lösungsmittel, in welchen sich die Reaktionen durchführen lassen, sind : Pyridin, Eisessig, Äthylcarbamat, N, N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1, 12-Dimethoxyäthan, N, N-Dimethylformamid, Diäthylenglykol-dimethyläther, Formamid und Dimethylsulfoxyd.
Die Reaktionen lassen sich im Temperaturbereich von-40 bis 50 C, entsprechend der Art und der Reaktionsfähigkeit der besonderen Reaktionspartner, durchführen. Es ist nicht notwendig, die Umsetzungsprodukte im Reinzustand zu isolieren, bevor die maskierende Gruppe abgespalten wird.
Im Falle merkliche Wasserlöslichkeit des Produktes kann die Alkaminomethylgruppe (-CH2B) von der Carboxamidofunktion durch Behandeln des Produktes mit etwas mehr als einer äquimolekularen Menge Natriumbisulfit, gelöst in Wasser, abgespalten werden. Falls das Produkt im wesentlichen wasserun-
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löslich ist, oder die Anwesenheit von Wasser unerwünscht ist, kann das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, aufgelöst oder suspendiert, hierauf mit handelsüblichem Raneynickel oder einem andern geeigneter Katalysator versetzt und in Gegenwart von Wasserstoff geschüttelt werden, bis die leicht vonstatten gehende Wasserstoffaufnahme beendigt ist.
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderlichen Ausgangsstoffe können nach bekannten allgemeinen Methoden hergestellt werden, wie z. B. in der folgenden Weise :
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00225 Mol)(0, 0025 Mol) Morpholinhydrochlorid werden unter Rückfluss 4 h lang in 25 ml absolutem Äthanol gekocht, wobei zwischendurch eine weitere Menge von 0, 101 g Paraformaldehyd zugesetzt wird. Schliesslich werden 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Reaktionsmischung abgekühlt. Hiebei entsteht das gewünschte Produkt N'- (4-Morpholinylmethyl)-tetracyclin-hydrochlorid. Es wird als eine kristalline, antibakteriell wirksame feste Substanz isoliert, die sich in ihrer spezifischen Drehung von Tetracyclinhydrochlorid unterscheidet.
Das Produkt wird in die freie Base übergeführt, worauf eine äquivalente Menge Alkali angelagert wird.
B. 1 g (0,00225 Mol) wasserfreie Tetracyclinbase, 0, 182 g (0, 00225 Mol) 37% iger wâsseriger Formaldehyd, 0, 101 g (0, 00225 Mol) Morpholin und 25 ml Äthanol werden vermischt und 3 h lang auf dem Wasserbad am Rückfluss erhitzt. Nach Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit einem niedrigen Kohlenwasserstoff (Skellysolve A) verdünnt, wobei eine feste antibakteriell wirksame Substanz, das N'- (4-Morpholinylmethyl) -tetracyclin, ausfällt. Nach dem Abfiltrieren desselben wird das Produkt in ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, übergeführt, indem man es in Wasser auflöst und dann 1 Äquivalent Säure zugibt.
Das feste N'- (4-Morpholinylmethyl)-tetracyclin, im Gewicht von 0,85 g, ergibt beim biologischen Test einen Wirkungswert entsprechend 600 mcg. Tetracyclin pro mg. Seine Wasserlöslichkeit beträgt
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<tb>
<tb> -193,Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27H35N3O9: <SEP> C <SEP> = <SEP> 59,5%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,4%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,7%.
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 6 < 7o <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 30 < 7o <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 01%. <SEP>
<tb>
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B. : N'-Dibenzylaminomethyltetracyclin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 190 - 2000Cphthalsäureanhydrid zugegeben. Nachdem ungefähr 5 min lang auf 70 - 900 ( ; erwärmt worden ist, hat sich noch nicht alles Anhydrid gelöst. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) wird die Lösung von der kleinen Menge des nicht umgesetzten Anhydrids dekantiert. Nach Zugabe von weiteren 40 ml Wasser fälltder feste Ester aus. Nachdem zur Aufschlämmung 1, 5 g Natriumbisulfit zugegeben und im Eis abgekühlt worden war, wird das feste 3-Nitrophthalyl-N'- (morpholinomethyl) -tetracyclin ab filtriert und im Vakuum über PO getrocknet. Es werden 2,5 g erhalten.
Die Substanz erweist sich als löslich in konzentriertem und verdünntem wässerigem NaHCO, Dimethylformamid und Methylcellosolv : als unlöslich in Methanol, Aceton, Chloroform und Acetonitril. Das Reaktionsprodukt wird bei Raumtemperatur in Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von Wasser wieder ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Es werden 0, 5 g, Schmelzpunkt 140 - 1470C (unter Zersetzung) (Schrumpfen von 1350C an) erhalten. Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigt die Anwesenheit von Nitro-, Äther- und Estergruppen, sowie Substitution an der Amidogruppe.
Analysenwerte (korrigiert auf wasserfreien Zustand für 3, 1T0 Wassergehalt) : C = 55, 9'; H = 5. 3ive.
Beispiel2 :Monobenzoyl-N'-(dibenzylaminomethyl)-tetracyclin.
Zu einer Lösung von 2 g (0, 0313 Mol) N'-Dibenzylaminomethyl)--tetracyclin in 20 ml Pyridin werden 0, 36 ml (0, 0313 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Nach zweistündigem Rühren fällt nach Verdünnen mit Wasser der Ester, das Benzoyl-N'-(dibenzylaminomethyl)-tetracyclin, in Form einer gelben festen Substanz aus. Es wird mit Benzol extrahiert (2 Portionen zu je 100 ml). Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wird das Benzol im Vakuum abdestilliert, wobei der Ester in öliger Form zurückbleibt. Das Öl verfestigt sich beim Aufschlämmen in einer Kohlenwasserstoffmischung (75 ml Skellysolv B). Nach
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dem Abfiltrieren und Trocknen werden 0, 6 g erhalten. Schmelzpunkt 88-90 C (Zers.).
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<tb>
<tb>
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> das <SEP> Monobenzoat <SEP> CH <SEP> NsOg <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 60/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 73%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69,4ge^, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 88%. <SEP>
<tb>
Beispiel3 :p-Nitrobenzoyl-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin.
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 20gN'- (Morpholinomethyl)-tetracyclin in 100 ml Pyridin werden 7,0 g p-Nitrobenzoyulchlorid gegeben. Die Lösung wird bei 300C oder bei einer tieferen Temperatur gehalten und 1 h lang gerührt, worauf sie in 300 ml t-ButylaIkohol eingegossen wird. Hiebei fällt der Ester, das p-Nitrobenzoyl-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin aus und wird durch Filtration und Trocknen an der Luft isoliert : 21,5 g.
Beispiel 4: p-Tolulsulfonyl-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin und p-Toluolsulfonyl-tetracyclin.
Im Verlauf von 30 min wird p-Toluolsulfonylchlorid (18 g ; 0,095 Mol) zu einer Lösung von 14,8 g (0,0268 Mol) N'-(Morpholinomethyl)-tetracyclin, die mittels eines Eis-Salz-Aceton-Bades unter 00C gehalten wird, gegeben. Nachdem weitere 30 min lang gerührt worden war, wird die Lösung filtriert, um vorhandene unlösliche Anteile zu entfernen und das Filtrat mit 200 ml t-Butylalkohol verdünnt. Das hiebei ausgefallene p-Toluolsulfonyl-N'- (morpholinomethyl)-tetracyclin wird abfiltriert und mit 100 ml t-Butylalkohol gewaschen. Ausbeute 18, 2 g.
9 g dieses Esters in 50 ml Methanol werden hydriert (1 h, Raumtemperatur, 22,5 at) at Gegenwart von gewaschenem Raneynickel. Wasserstoffaufnahme : entsprechend ungefähr 0, 34 at, theoretisch 0,51 at.
Nach Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum auf dem Wasserbad verbleibt das p-Toluolsulfonyl-tetra- cyclin als Rückstand in Form eines dunkelbraunen, in Wasser unlöslichen Öls. Das Öl wird durch Zugabe von Methanol (25 ml) und hierauf t-Butylalkohol (150 ml) verfestigt, und die feste Substanz abfiltriert.
Ausbeute : 5,2 g. Das Produkt erweist sich als löslich in verdünnter Salzsäure vom pH-Wert 2 (unter Bildungvon p-Toluolsulfonyl-tetracyclin-hydrochlorid), jedoch als unlöslich in Wasser vom pH-Wert 6. Die Substanz wird in einem Mörser zerrieben, in 100 ml t-Butylalkohol aufgeschlämmt, und hierauf wieder isoliert. Beim Erhitzen beginnt sie sich bei 1700C dunkel zu verfärben und wirft bei 215 - 2200C Blasen.
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Zu einer Lösung von 14,8 g (0,0268 Mol) N'- (Morpholinomethyl)-tetracyclin in 50 ml Pyridin werden tropfenweise 6, 15 ml Benzoylchlorid bei einer Temperatur unter OOC gegeben.
Nach Abheben vom Eisbad wird die Lösung 1 h lang gerührt und hierauf mit t-Butylalkohol verdünnt, wobei 22,4 g Benzoyl- - N'- (morpholinomethyl)-tetracyclin ausfallen, die abfiltriert, in 100 ml Methanol gelöst und bei 22, 5 at Druck und Raumtemperatur 1 h lang hydriert werden. Wasserstoffaufnahme entsprechend 0,90 at, theoretisch 1, 07 at. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum bleibt Tetracyclinbenzoat als wasserunlösliches Öl zurück. Der Ester wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit 200 ml Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum isoliert. Er erweist sich als unlös- lich in Wasser und Methanol und wird durch Aufschlämmen in 100 ml t-Butylalkohol in eine feste gelbe Substanz übergeführt. Schmelzpunkt 890C (Zers. ). Ausbeute: 3 g.
Der Ester schmilzt bei 159 - 161 C (Zers.), nachdem er in 100 ml Wasser aufgeschlämmt und im Vakuum über P. Og getrocknet worden war.
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<tb>
<tb> Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> Benzoyl- <SEP> tetracyclin: <SEP> C=63,49%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 14%.
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 7% <SEP> : <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 950/0. <SEP>
<tb>
Der Ester liess sich in 40 ml Methanol durch Zugabe von 4 Tropfen konz. Salzsäure nach Bildung des Hydrochlorids auflösen.
Beispiel 6: Monobenzoyl-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin und Monobenzoyl-tetracyclin.
Zu einer Lösung von 50, 4 g (0, 091 Mol) N'- (Morpholinomethyl)-tetracyclin in 150 ml Pyridin werden bei - 80C tropfenweise 21 ml (0, 129 Mol) Benzoylchlorid im Verlaufe 1 h derart zugegeben, dass die Temperatur nicht über 00C ansteigt. Das Eisbad wird hierauf weggenommen, die Lösung 10 min lang gerührt und hierauf mit 300 ml t-butylalkohol verdünnt- Das ausgefallene Monobenzoyl-N'- (morpholino-
EMI4.4
Das Monobenzoyl-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin (44 g) wird in 350 ml Wasser gelöst und zur Lösung Natriumbisulfit (2 g) gegeben. Die Lösung wird gerührt und scheidet hiebei eine gelartige Fällung von Monobenzoyl-tetracyclin aus. Nach Extraktion mit zwei 100 ml-Portionen Äthylacetat wird die abgetrennte Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und hierauf auf 1/5 ihres Volumens im Vakuum eingeengt. Auf Zugabe von 200 ml Cyclohexan fällt Monobenzoyl-tetracyclin aus. Dieses wird abfiltriert
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und im Vakuum über P205 getrocknet. Ausbeute: 10,2. Schmelzpunkt 155 - 167 C.
Beim biologischen Test zeigt es eine Wirksamkeit entsprechend 270 mcg Tetracyclin-hydrochlorid pro mg.
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<tb>
<tb> Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> Monobenzoyl-tetracyclin <SEP> : <SEP> C29 <SEP> H28N209 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 63, <SEP> 49% <SEP> H <SEP> = <SEP> zo
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65,6%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 47'%. <SEP>
<tb>
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6, 22%.verdünnen, werden etwa nach der halben Zeit weitere 10 ml Pyridin zugegeben. Am Schluss der Zugabe wird das Gemenge 15 min lang bei 0-50C gerührt, worauf das Rühren ohne Kühlung und unter Temperaturanstieg auf 200C 1 h lang fortgesetzt wird.
Das Gemenge wird hierauf in t-Butylalkohol eingegossen, wobei festes O-Garbärthoxy-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin a usfällt. das abfiltriert, mit Äther gewa- schen und im Vakuum über P. O getrocknet wird. Ausbeute : 13, 7 g. Schmelzpunkt bei raschem Erwärmen : 128 - 1380c (Zers. ). (Schrumpfen bei 105OC) ; löslich in Methanol, Äthanol und Dimethylform- amid, teilweise löslich in Wasser. Wirkungswert beim biologischen Test entsprechend ungefähr 12 mcg Tetracyclin pro mg.
EMI5.3
:Eine Lösung von 8 g (etwa 0,01 Mol) O-Carbäthoxy-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin in 120 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur und 22, 5 at über 8 g (Nassgewicht) mit Methanol gewaschenem Raneynickel 3 h lang hydriert, wobei eine Druckabnahme von 0,45 at eintritt.
Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt das O-Carbäthoxy-tetracyclin in Form eines dunklen Öls. Dieses Produkt wird in Acetonitril gelöst und die Lösung mit Aceton und hierauf mit Äther verdünnt. Dabei fällt eine hellgelbe feste Substanz aus, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet wird. Das erhaltene Produkt erweist sich als vollkommen löslich in Methanol und Methylcellosolv, teilweise löslich in Wasser und Aceton, sowie unlöslich in Äthylacetat, Äther und Methylenchlorid.
Zur Entfernung der letzten Reste von Pyridinhydrochlorid wurde die Substanz fein gepulvert in t-Butylalkohol aufgeschlämmt und getrocknet. Sie erweist sich als biologisch aktiv. Schmelzpunkt 145 bis 1530C (Zers.).
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: Gefunden : C = 55. 6 Beispiel 8 : O-Carbäthoxy-tetracyclin.
Unter Rühren wird zu einer Lösung von 6 g O-Carbäthoxy-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin in 50 ml Wasser, die gemäss Beispiel 7 erhalten worden war, eine Lösung von 2 g Natriumbisulfit in 30 ml Wasser zugefügt und das Gemisch weitere 10 min lang gerührt. Es fällt O-Carbäthoxy-tetracyclin aus.
Nach Zugabe von Methylenchlorid (30 ml) wird weitere 20 min lang gerührt, Nach dem Abtrennen des Methylenchlorids und erneuter Extraktion der wässerigen Phase mit Methylenchlorid werden die vereinigten Lösungsmittelextrakte mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 1, 2 g O-Carb- äthoxy-tetracyclin als Rückstand verbleiben.
Beispiel9 :p-Nitrobenzoyl-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclinundp-Nitrobenzoyl-tetracyclin.
Zu einer Lösung von 20 g (0,0368 Mol) N'- (Morpholinomethyl)-tetracyclin in 100 ml Pyridin werden 7 g (0,0378 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 50 ml Pyridin gegeben. Nach 30 min wird die Lösung in 250 ml t-Butylalkohol eingegossen, wobei das p-Nitrobenzoyl-N'-(morpholinomethyl)-tetracyclin in Form einer gelben festen Substanz ausfällt. Letztere wird abfiltriert und dann in 250 ml Wasser mit 2 g Natriumbisulfit 30 min lang aufgeschlämmt, wobei p-Nitrobenzoyl-tetracyclin entsteht. Nach Extraktion mit zwei 125 ml-Portionen Äthylacetat und Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser, wird das Äthylacetat im Vakuum abdestilliert, wobei p-Nitrobenzoyl-tetracyclin zurückbleibt, das sich beim Aufschlämmen in 300 ml t-Butylalkohol verfestigt.
Nach dem Filtrieren und Trocknen werden 10 g erhalten. 1 g davon wird in 100 ml siedendem Methanol gelöst und ein kleiner unlöslicher Anteil abfiltriert. Nach dem Abkühlen im Eisbad fallen 0,4 g hell-lohfarbenes p-Nitrobenzoyl-tetracyclin aus und werden abfiltriert. Schmelzpunkt 179 - 1800C (Zers.).
Analyse, berechnet für Mono-p-nitrobenzoyl-tetracyclin :
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mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das ausgefallene p-Hitrobenzoyl-tetracyclin-hydrochlorid wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, im Vakuum getrocknet. Es hat einen Schmelzpunkt von 180 C.
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<tb>
<tb>
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C29H28N3O11.HCl: <SEP> C <SEP> = <SEP> 55,3% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,48%.
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 90/t <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,44po.
<tb>
Beispiel10 :Monobenzoyl-N'-(dibenzylaminomethyl)-tetracyclin.
Zu einer Lösung von 20 g (0,031 Mol) N'- (Dibenzylaminomethyl)-tetracyclin in 100 ml Pyridin werden 4, 6 ml (0,04 Mol) Benzoylchlorid zugesetzt. Die Lösung wird 2 h lang gerührt und dann mit 900 ml Wasser verdünnt. Es scheidet sich eine gelbe, feste Substanz aus, welche 15 min lang gerührt und dann dreimal mit 100 ml-Portionen Benzol extrahiert wird. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene viskose Öl wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und durch Zugabe von 900 ml Cyclohexan wieder ausgefällt. Durch Filtrieren werden 11 g lufttrockenes, festes Monobenzoyl-N'-(dibenzylaminomethyl)-tetracyclin erhalten. Die Verbindung weist einen biologischen Wirkungswert von 50 mcg pro mg auf und schmilzt unter Zersetzung über einen Bereich von 75 bis 115 C.
Eine Analysenprobe wird im Vakuum über P. 0, 1 1/2h lang bei 60 C getrocknet.
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<tb>
<tb>
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C44H45N3O9: <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 73% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,7% <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 55%.
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69,4%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 880/rt <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 2'ils <SEP> ; <SEP>
<tb>
Gewichtsverlust in der Wärme zoo
Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigt Banden bei 6, 15. 6, 25 und 6, 35 j. !. Die Spektraldaten deuten darauf hin, dass das phenolische Hydroxyl am C-Atom 10 zur Hauptsache verestert worden ist.
Beispiel11 :N'-(Morpholinomethyl)-tetracyclinmethyl-p-toluolsulfonat.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- Zu einer Suspension von 54, 4 g (0, 10 Mol) N'- (Morpholinomethyl)-tetracyclin in 500 ml Aceto- nitril (Carbide and Carbon Chemicals Corp.) werden 20,4 g (0,11 Mol) Methyl-p-tolulsulfonat (Eastman) gegeben. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt und 5 min lang am Rückfluss bei Siedetemperatur gehal- ten, hierauf filtriert und das Filtrat über Nacht bei 100C stehen gelassen. Die ausgefallene amorphe Substanz wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 30,1 g (Ausbeute 42%) einer hellgeben, festen Substanz anfallen. Schmelzpunkt: 160 - 165 C (Zers. ).Schrumpfen und Verfärbung oberhalb 150 C. Eine EMI6.3 EMI6.4 <tb> <tb> Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C35H45N3O12S <SEP> : <SEP> = <SEP> 57,45%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 9217t <SEP> ; <SEP> <tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 7o/ <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 04o/t <SEP> ; <SEP> <tb> Gewichtsverlust in der Wärme : 3, lez PATNETANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetracyclinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI6.5 worin B ein Stickstoffatom aus einem Morpholino-, Dialkylmorpholino-, Dialkylamino-, Diaralkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Alkylpiperazinorest, R eine Acylgruppe, X Wasserstoff.Chlor oder Brom und Y Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls X Chlor oder Brom bedeutet, Y Wasserstoff ist, und falls Y Hydroxyl bedeutet, X Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetracyclin der allgemeinen Formel II : <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert.2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, daBman die Verbindung der allgemeinen Formel II bei einer im Bereich zwischen - 40 und 500C liegenden Temperatur zur Umsetzung bringt.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II in einem der folgenden Lösungsmittel zur Umsetzung bringt : Pyridin, Eisessig, Äthylcarbamat, N, N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,2-Dimethoxyäthan, N,N-Dimethyl- EMI7.4 haltene Produkt der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel in durch katalytische Hydrierung reduziert.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dassmandaserhaltene Produkt der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung mit einem Formaldehyd-bindenden Reagens, z. B. einem Bisulfitionen-liefernden Mittel, in Lösung reduziert.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man N'- - (Morpholinomethyl)-tetracyclin mit mindestens einem Äquivalent Benzoylchlorid in Pyridin bei etwa Zimmertemperatur unter Bildung von Benzoyl-N'- (morpholinomethyl)-tetracyclin zur Reaktion bringt und gewünschtenfalls den Ester in Methanol bei etwa Zimmertemperatur in Gegenwart eines Raneynickelkatalysators zu Benzoyltetracyclin hydriert.EMI7.5 daf3 manN'-- (Morpholinomethyl)-tetracyclin in Pyridin bei etwa 00C mit etwa 4 Äquivalenten Chlorameisensäure- äthylester zu Tetra-O-carbäthoxy-N'- (morpholinomethyl)-tetracyclin umsetzt, diese Verbindung isoliert <Desc/Clms Page number 8> und gewünschtenfalls bei etwa Zimmertemperatur in Methanol in Gegenwart eines Raneynickelkatalysators zu Tetra-O-carbäthoxy-tetracyclin hydriert.
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