AT212313B - Verfahren zur Herstellung von neuen, N-substituierten 2-Phenyl-7-amino-alkoxy-chromonen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, N-substituierten   2 -Phenyl-7 -amino-alkoxy-chromonen    
In der deutschen Patentschrift   Nr. 1018874   wird die Herstellung von N-substituierten 2-Methyl-   - 7-amino-alkoxy-chromonen beschrieben. Man erhält   diese Produkte durch Umsetzung der Alkali- 
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 zeichnen sich diese Verbindungen durch Khellin-ähnliche Eigenschaften aus, wobei als Vorteile ge-   genüber Khellin   die grössere therapeutische Breite und die gute Wasserlöslichkeit anzusehen sind. 



   Es wurde nun gefunden, dass die neuen, N-substituierten 2-Phenyl-7-amino-alkoxy-chromone der allgemeinen Formel : 
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 in der   Reinen Dialkylamino-Rest   oder den Rest eines heterocyclischen Ringsystems, wie Pyrrolidyl, Piperidyl oder Morpholinyl,   R'einen   gegebenenfalls durch Alkoxy-Gruppen substituierten Phenylrest, und n eine Zahl von 2 bis 3 bedeuten, welche als Salze ebenfalls gut wasserlöslich sind, dadurch hergestellt werden können, dass man die Alkalisalze der   2-Phenyl-7-oxychromone   in einem inerten organischen Lösungsmittel mit basisch substituierten Alkylhalogeniden der allgemeinen Formel   R- (CH)-"Hal,   in der die Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

   Diese neuen Verbindungen sind jedoch in ihren pharmakologischen Eigenschaften den Produkten gemäss der oben erwähnten Patentschrift überlegen. Dies kommt besonders zum Ausdruck, wenn man die muskulotrop-spasmolytische Wirkung am Meerschweinchendarm prüft. Die Phenylchromone wirken in allen Fällen erheblich stärker und sind noch ungiftiger als die analogen Methylderivate. Dies geht aus der folgenden Tabelle hervor : 

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 Pharmakologischer Vergleich von Verbindungen der Formel : 
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 wobei die Wirkung der neuen Phenyl-Verbindung jener der bekannten Methyl-Verbindung gegenübergestellt ist. 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Muskulotrop-spasmolyt. <SEP> LD50 <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p.
<tb> 



  R <SEP> R'Wirkung <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> weisse <SEP> Maus <SEP> nach
<tb> zu <SEP> Papaverin <SEP> Miller <SEP> und <SEP> Tainter
<tb> CH3
<tb> N-CH2-CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> 0, <SEP> 017 <SEP> 155
<tb> CH3
<tb> CH3
<tb> N-CH2-CH2-CH2- <SEP> -C6H5 <SEP> 0,63 <SEP> 312
<tb> CH3
<tb> # <SEP> N-CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 135
<tb> #
<tb> # <SEP> N-CH2-CH2- <SEP> -C6H5 <SEP> 0, <SEP> 56 <SEP> 225
<tb> CH3
<tb> N-CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> 0,04 <SEP> 382
<tb> CH3
<tb> CH3
<tb> N-CH2-CH2- <SEP> C6H5 <SEP> 0,47 <SEP> 403
<tb> CH3
<tb> C2H5
<tb> N-CH <SEP> -CH <SEP> - <SEP> -C <SEP> 0, <SEP> 037 <SEP> 207
<tb> C2H5
<tb> C2H5
<tb> N-CH2-CH2- <SEP> C6H5 <SEP> 0,44 <SEP> 259
<tb> C2H5
<tb> O#N-CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> 0,04 <SEP> 820
<tb> O#N-CH2-CH2- <SEP> -C6H5 <SEP> 0,

  26 <SEP> < <SEP> 1500
<tb> 
 

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Am   isolierten Meerschweinchenherzen wirken   alle untersuchten Substanzen ähnlich gut coronarerweiternd wie die Methylehromone, doch zeigen sich in einigen Fällen auch hier Vorteile. So zeigt das   4'- Methoxy-2-phenyl-7 - (N -dimethyl-amino-äthoxy) -chromonhydrochlorid   eine besonders starke Coronarerweiterung, die etwa das 7fache der Theophyllinwirkung erreicht, ohne dass dabei ein negativ inotroper Effekt auftritt, der bei den Methylchromonen immer zu beobachten ist. 



   Zur Prüfung der peripheren Gefässwirkung wurden Versuche am isolierten durchströmten Kaninchenohr durchgeführt. In dieser Versuchsanordnung wirkten 7-Piperidino-äthoxy-2-phenyl-chromonhydrochlorid etwa 4mal so stark wie 7-Piperidino-äthoxy-2-methyl-chromonhydrochlorid. 



   Der 2-Phenylrest der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann gegebenenfalls auch substituiert sein. Besonders bevorzugt sind als Substituenten Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxygruppe. 



  Die Alkoxygruppen stehen vorzugsweise in der p-Stellung des 2-Phenylrestes. 



     Beispiel l : l,   15 g Natrium werden in 65 cm3 abs. Methylalkohol gelöst und 12 g 7-0xy-2-phenylchromon zugegeben. Man destilliert das Lösungsmittel auf dem Wasserbad im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 95   cm* abs.   Dioxan auf. Anschliessend gibt man eine Lösung von 6,7 g   N-y-Dimethyl-   - amino-propylchlorid in 20 cm'abs. Dioxan dazu. rührt 4 Stunden bei   90 - 1000C Innentemperatur   und destilliert das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Die so erhaltene Base wird in abs. Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert. Nach dem Abkühlen wird das reine 
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      (N-y-dimethyl-amino-propoxy)-chromonhydrochloridBeispiel 3:   Es wird analog wie in Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von N-y-Dime-   thyl-amino-propylchlorid     N-ss-Dimethyl-amino-äthylchlorid   verwendet. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Phenyl-7- (N-ss-dimethyl-amino-äthoxy)-chromonhydrochlorids beträgt 216-2200C. 



   Beispiel 4 : Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von N-y-Dime-   thyl-amino-propylchlorid   N-ss-Diäthyl-amino-äthylchlorid verwendet. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Phenyl-7- (N-ss-diäthyl-amino-äthoxy)-chromonhydrochlorids beträgt 187-1880C. 



   Beispiel 5 : Es wird analog wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von   N-y-Dime-     thyl-amiao-propylchlorid N-O-Chloräthylmorpholin   verwendet. Man erhält   2-Phenyl-7- (N-ss-morpholino-   
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 Trockne ein. Der Rückstand wird in der Reibschale zerrieben, in 75 cm'reinem Dioxan suspendiert und dazu 3, 4 g   N-ss-Dimethyl-amino-äthylchlorid   gegeben. Nun kocht man 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss, destilliert das Dioxan im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die nach dem Abdestillieren des Äthers erhaltene Base vom Schmelzpunkt   118 - 1190C   wird durch Lösen in Äthylalkohol, Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure und Fällen mit abs. Äther in das Hydrochlorid übergeführt. 



  Man erhält so 8 g 4'-methoxy-2-phenyl-7-(N-ss-dimethyl-amino-äthoxy)-chromonhydrochlorid, das durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt wird. Der Schmelzpunkt beträgt   220-221 C.   
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 das Rohprodukt nach einigem Stehen ab. Nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhält man 10,3 g 2- (p-Methoxyphenyl)-7-dimethyl-amino-propoxy-chromonhydrochloridvomSchmelzpunkt231-233 C. 



   Analog werden folgende Verbindungen gewonnen :
2- (p-Methoxyphenyl)-7-piperidino-äthoxy-chromonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 237-238 C. 



   2   (p-Methoxyphenyl)-7-diäthyl-a mino-äthoxy-chromonhydrochlorid   vom Schmelzpunkt 231-2330C. 



     2   (p-Methoxyphenyl)-7-pyrrolidino-äthoxy-chromonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 236-238 C. 



     2   (p-Methoxyphenyl0-7-pyrrolidino-propoxy-chromonhydrochlorid vom Schmelzpunkt   230-232 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, N-substituierten 2-Phenyl-7-amino-alkoxy-chromonen der allgemeinen Formel : EMI4.1 in der R einen Dialkylamino-Rest oder den Rest eines heterocyclischen Ringsystems, wie Pyrrolidyl, Piperidyl oder Morpholinyl, R'einen. gegebenenfalls durch Alkoxy-Gruppen substituierten Phenylrest, und n eine Zahl von 2 bis 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkalisalze der 2-Phenyl-7-oxychromone in einem inerten organischen Lösungsmittel mit basisch substituierten Alkylhalogeniden der allgemeinen Formel R- (CHJ -Hal, in der die Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von im Phenylkern R'substituierten Chromonderivaten 2-Methoxyphenyl-7-oxychromone umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Dioxan verwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, insbesondere im Bereich von etwa 90 bis etwa 100 C, durchfuhrt.