DE1445591A1

DE1445591A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolins

Info

Publication number: DE1445591A1
Application number: DE19631445591
Authority: DE
Inventors: Ritter Dr Heinrich; Nitz Dr Med Rolf-Eberhard; Beyerle Dr Rudi
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1963-04-02
Filing date: 1963-06-26
Publication date: 1968-11-28
Also published as: NL6403523A; DE1216878B; SE330889B; SE316473B; CH433309A; DK108574C; NL139233B; AT248438B; BR6458018D0; US3514459A; GB1042638A; FR3540M; BE645998A

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxy-2-oxo-l,2-dihydroxhinolins.
(Zus. zu Patent ........... (Anm. C 29 545 IVd/12 p - Ref. 2655) Das Patent ......... (Anm. C 29 545 IVd/12 p) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxy-2-oxo-1,2-dihydroxhinolins der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, R2 einen basisch substituierten Alkylrest, R5 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R4 einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, basisch substituierten Alkyl- oder Carbalkoxyalkylrest bedeuten.
Die Verfahrensprodukte besitzen eine sehr gute gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefäße. Sie sind in dieser Beziehung den Xaturprodukten Papaverin und Khellin um ein Vielfaches überlegen.
In weiterer Entwicklung dieses Erfindungsgedankens wurde nunmehr gefunden, daß man zu ähnlich wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel gelangt, in der die beiden X für Halogen oder die Nitrogruppe stehen oder eines der X für Halogen oder die Nitrogruppe, das andere für Wasserstoff steht und die Substituenten R1, R2J R3 und R4 die obige Bedeutung haben, wenn man in an sich bekannter Weise 7-Oxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinoline der allgemeinen Formel mit Halogenverbindungen R4Hal in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit anderen den Rest R4 abgebenden Alkylierungsmitteln umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Y-Oxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinoline der vorstehenden allgemeinen Formel können durch Halogenierung und/oder Nitrierung der entsprechenden, in 5-, 6- und b-Stellung unsubstituierten 7-Oxy-2-oxo-1,2-dihydroxhinoline nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Monosubstitution erfolgt dabei mit großer Wahrscheinlichkeit in 6- oder 8-Stellung und die Disubstitution in 6- und 8-Stellung.
Zur Einführung des Restes R4 sind auger den Verbindungen R4Hal auch ztB. ungesättigte Carbonsäuren bzw. deren funktionelle Derivate, Lactone, Lactame sowie gegebenenfalls Schwefelsäureester und andere geeignet.
Beispiel 1 a) 34,5 g Monochlor-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo -1,2-dShydrochinolin-hydrochlorid und 28 g wasserfreie Pottasche werden in 00 ccm Dimethylformamid suspendiert und etwa 2 Stunden bei 70-80° gerührt. Man läßt sodann 16 g Chloressigsäureäthylkester binzutropfen Und rührt noch 6 Stunden bei 70-80° nach. Das Reaktionsgemisch wird nun heiß vom Kaliumchlorid abgesaugt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand digeriert man mit Essigsäureäthylester, saugt die zurückbleibende Rohbase ab und trocknet. Sie wird hierauf erneut in Dimethylformamid gelöst, die Lösung filtriert und durch Einleiten von Salzsäuregas dassalzsaure Salz des Monochlor-3-ßdiäthylaminoäthyl-4-methyl-7-carbäthoxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolins gefällt.
Ausbeute: 20 g. Fp. 220-222°.
Verwendet man in obigem Beispiel anstelle von 16 g Chloressigsäureäthylester 14 g Allylbromid, dann erhält man das Monochlor-3-ßdiäthylaminoäthyl-4-methyl-7-allyloxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin in Form farbloser Kristalle vom Fp. 1890 (aus Methanol : Wasser = 1 : 1).
Mit einer äquivalenten Menge Butylbromid anstelle von Allylbromid entsteht das entsprechende 7-Butoxyderivat. Fp. des Hydrochlorids 1850. b) Das als Ausgangsmaterial verwendete Monochlor-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-l, 2-dihydrochinolin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: In eine LBsung von 27, 4 g 3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolin (vom Fp. 2480 unter Zersetzung) in 274 ccm Eisessig wird bei 10-20° ein langsamer Chiorstrom eingeleitet. Nach etwa 1 Stunde erstarrt der Kolbeninhalt zu einem farblosen Kristallbrei. Man saugt diesen ab, wäscht mit etwas Eisessig und Äther nach und trocknet. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Methanol in farblosen Kristallnadeln vom Fp. 3000 unter Zersetzung.
Analyse : Ber., C16H21C2N2Cl.HCl Cl = 20,6 % N = 8,1 % Gef. Cl = 19,35 % N = 7,85 % Beispiel 2 a) 43,4 g Monobrom-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolin-hydrobromid werden in 300 ccm Dimethylformamid suspendiert und nach Zusatz von 30 g wasserfreier Pottasche 2 Stunden bei 70-80° gerührt. Dann tropft man 16 g Chloressigsäureäthylester zu und rührt 10 Stunden bei 70-800 nach Das Reaktionsprodukt wird heiß abgesaugt, und das Filtrat im Vakuum eingeengt Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um, wobei das Monobrom-3-ß-diäthylaminoäthylk-4-methyl-7-carbäthoxymethoxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolin in farblosen Kristallen vom Fp. 143-145° erhalten wird.
Analyse: Ber., C20H27O4N2Br C = 54,65 % H = 6,15 % Br = 18,23 % Gef. C = 54,38 , H = 6,3 ffi Br = 18,06 % (Fp. des salzsauren Salzes 202-2040 unter Zersetzung). b) Das als Ausgangsmaterial verwendete Monobrom-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-l, 2-dihydrochinolin-hydrobromid kann auf folgende Weise hergestellt werden: 27,4 g 3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1,2-dihydroxhinolin werden in 274 ccm Eisessig bei Zimmertemperatur gelöst. Hierauf läßt man bei 20-30° l7 g Brom in 100 com Eisessig zutropfen und rührt noch ca. 1 Stunde bei 60-70° nach, wobei sich das Hydrobromid schon in der Wärme in fast farblosen Kristalle ausscheidet. Nach dem Erkalten saugt man ab und trocknet. Fp. des Bromierungsproduktes 263-265° unter Zersetzung.
Analyse: Ber., C16H22O2N23r.HBr Br = 36,87 ffi Gef. Br = 36,53 % Beispiel 3 a) 51>3 g Dibrom-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolin-hydrobromid und 28 g Pottasche werden in 300 ccm Dimethylformamid suspendiert und 2 - 3 Stunden unter Rühren auf 70-80° erwärmt. Hierauf läßt man 16 g Chloressigsäureäthylester langsam zutropfen und danach noch 10 Stunden bei 7Q-800 nachrühren. Man saugt nun heiß von den anorganischen Salzen ab und engt das Dimethylformamidfiltrat im Vakuum bis fast zur Trockne ein. Beim Digerieren des zum Teil kristallisierten Rückstandes mit Essigester bleibt das carbäthoxymthoxy Dibrom-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1,2-dihydroxhinolin als schwach gelbliche Substanz zurück, die nach nochmaligem Umkristallisieren aus Essigester bei 177-178° schmilzt. Sein Chlorhydrat bildet farblose Kristalle vom Fp. 202-205°. b) Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 27,4 g 3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolin werden in 900 com Eisessig bei Zimmertemperatur gelöst. Hierauf läßt man unter gutem Rühren bei 20-30° 40 g Brom, in 100 ccm Eisessig gelöst, zutropfen, rührt noch ca. 1-2 Stunden bei 20-30° und noch etwa 2 Stunden bei Siedetemperatur nach. Nach dem Erkalten wird das sich teilweise schon in der Wärme abscheidende Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Eisessig und Aceton nachgewaschen und getrocknet. Man erhält so das Dibrom-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-dihydrochinolin-hydrobromid in zeiger Ausbeute. Es bildet nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid farblose Kristalle vom Fp. 255-257° unter Zersetzung.
Beispiel 4 a) 19,1 g Mononitro-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1, 2-dihydroxhinolin-nitrat und 14 g wasserfreie Pottasche werden in /6 200 ccm Dimethyl. formamid 2 Stunden bei 70-80° gerührt. Hierauf läßt man 8 g Chloressigsäureäthylester langsam zutropfen und rührt noch 8 Stunden bei 70-80° nach. Das Reaktionsgemisch wird noch warm abgesaugt und das Dimethylformamidfiltrat im Vakuum eingeengt. Beim mit Methanol Digerieren des Rückstandes bleibt das Mononitro-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-carbäthoxytmethoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin in Form schwach gelber Kristalle zurück, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Fp. 240-242° (unter Zersetzung) aufweisen b) Das Monomitro-3-ß-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-nitrat wird wie folgt erhalten: 27,4 g 3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin werden in 200 com Eisessig bei 15-20° gelöst und alsdann 12,6 g rauchende Salpetersäure in 30 ccm Eisessig zugetropft. Man läßt noch 1 Stünde bei dieser Temperatur nachrühren, saugt dann den auskristallisierten gelben Niederschlag ab und wäscht ihn mit Eisessig und Aceton aus. Das salpetersaure Salz des Mononitro-3-ßdiäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-1,20-dihydroxhinolins kristallisiert aus Wasser in gelben Kristallen vom Fp. 266-268° (unter Zersetzung).
Analyse Ber., C16H21O4N3.HNO3 N = 14,66 % Gef. N = 14,69 % Beispiel 5 a) 10,5 g Monochlor-3-ß-diathylaminoRthyl-4-methyl-7-oxy-2-oXo-N-methyl-1,2-dihydroxhinolin-hydroxhlorid und 10 g Pottasche werden in 100 ccm Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden bei 700 gerührt. Dann tropft man 4,5 g Chloressigsäureäthylester hinzu und rührt 7 Stunden bei 70° nach. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt nimmt man in Essigester auf und wäscht einige Male mit verdunster Natronlauge.
Beim Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die getrocknete Essigesterlösung fällt das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes vom Pp. 1350 aus. Ausbeute: 6,2 g. b) Das Monochlor-3-ß-diäthylaminoäthyl-7-oxy-2-oxo-N-niethyl -1,2-dihydroxhinolin-hydroxhlorid kann wie folgt hergestellt werden: 31,5 g g)-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-2-oxo-N-methyl-1, 2-dihydrochinolin-hydrochlorid vom Fp. 2580 - nach bekannten Methoden durch Kondensation von ß-Diäthylaminoäthyl-acetessigester mit N-Methyl-m-aminophenol erhalten -, werden in 500 ccm Eisessig suspendiert, langsam bei Zimmertemperatur mit 20 -g Sulfurylchlorid versetzt und dann noch etwa 3 Stunden bei 40-50° nachgerührt. Hierauf wird der Eisessig im Vakuum abdestilliert, der halbfeste Rückstand mit etwa 300 ccm Aceton kalt digeriert, das zurückbleibende Chlorierungsprodukt abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es bildet farblose Kristalle vom Fp. 2662680 hunter Zersetzung).
Beispiel 6 34 g Monobrom-3-ß-diäthylaminoSthyl-4-methyl-7-oxy-2-oXo-1, 2-dihydrochinolin-hydrobromid und 26 g Pottasche werden in 250 com Dimethylformamid 2 Stunden bei 700 gerührt. Dann tropft man 13 g Diäthylaminoäthylchlorid zu und verfährt weiter, wie in Beispiel 2 angegeben, Das Reaktionsprodukt läßt sich in Form des Dihydrochlorids abscheiden.
Ausbeute: 19 g. Fp. 2400 unter Zersetzung.

Claims

Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-0xy-2-oxo-l>2-dihydrochinolins nach Patent .......... (Az. C 29 545 IVd/12 p -Ref. 2655) hier der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, R2- einen basisch substituierten Alkylrest, R3 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R4 einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, basisch substituierten Alkyl- oder Carbalkoxyalkylrest bedeuten, und die beiden X für Halogen oder die Nitrogruppe stehen oder eines der X für Halogen oder die Nitrogruppe, das andere für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-Oxy-2-oxo-1,2-dihydroxhinoline der allgemeinen Formel mit Halogenverbindungen R4Hal in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit anderen den Rest R4 abgebenden Alkylierungsmitteln umsetzt.