AT235839B

AT235839B - Verfahren zur Herstellung von Chinazolon-(4)-Derivaten

Info

Publication number: AT235839B
Application number: AT542762A
Authority: AT
Inventors: Zoltan Dipl Ing Chem Ecsery; Ildiko Dipl Ing Chem Kosa; Eva Dipl Ing Chem Somfai; Laszlo Dr Med Tardos; Gyoergy Dr Med Leszkovszky
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1962-02-08
Filing date: 1962-07-05
Publication date: 1964-09-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinazolon- (4)-Derivaten Es wurde gefunden, dass Chinazolon- (4)-Derivate der allgemeinen Formel I :
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hergestellt werden können. wenn man eine N-Acylanthranilsäure oder ein in der Phenylgruppe substituiertes Derivat einer solchen mit Kohlensäure-Derivaten der allgemeinen Formel II :
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oder der allgemeinen Formel III :

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umsetzt, wobei in den Formeln I, II und III der Substituent Y für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Nitro-, Alkyl-, Acylamino-, Oxy-oder Alkoxygruppe, das Symbol X für -O- oder für -S-, der Substituent Rl für eine -NH-R2 oder -X -Gruppe und die Symbole Rund R2 für Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppen stehen, wobei R und R gleich oder verschieden sein können.

Von den vorbekannten Verfahren für die Herstellung von Chinazolon- (4)-Derivaten ist die Umsetzung von Anthranilsäure mit Säureamiden die bekannteste (1. Prakt. Chem. 51 [1895], S. 564). Bei diesem Verfahren besteht der Nachteil, dass, im Falle von Säureamiden von höherem Molekulargewicht, ledig-
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Auch hier sind die Ausbeuten ungenügend. Nach einer verbesserten Methode wird N-Acyl-anthranilsäure in Gegenwart von Phosphortrichlorid oder Oxychlorid mit Aminen umgesetzt (J. Am. Chem. Soc. 68 [1946], S. 542). Diese Methode ist jedoch nicht allgemein anwendbar und kann in Fällen von z. B. 3-Allyl-, 3-Cyclohexyl-Derivaten nicht verwendet werden.

Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können sehr vorteilhaft Verbindungen hergestellt werden, in welchen die Bedeutung von R bzw. le ein aromatischer Ring, zweckmässig ein Phenylring, ist, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Geeignete Substituenten dieser Art sind Halogenatome-, Alkoxy-oder Alkylgruppen, z. B. Chloratom, Bromatom, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-,

Äthoxygruppen usw. In ähnlicher Weise können auch Verbindungen hergestellt werden, in welchen R bzw.

R ? Alkylgruppen z. B. einen Isobutylrest, bedeuten.

Die für das Verfahren angewendete N-Acylanthranilsäure ist zweckmässig mit einer aliphatischen Carbonsäure acyliert. Die Wahl hängt vom Substituenten in 2-Stellung des Chinazolon- (4)-Endproduktes ab. So kann als Ausgangsstoff die N-Formyl-, N-Aceyl-, N-Propionyl- usw. -anthanilsäure verwendet werden. Es kann auch eine Anthranilsäure verwendet werden, die einen aromatischen Carbonsäurerest als Substituenten trägt, z. B. N-Benzoylanthranilsäure.

Als zweite Reaktionkomponente kann man entsprechend N-substituierte Isocyanate, Isothiocyanate, Harnstoffe, Thioharnstoffe, S - und 0 -Alkyl-thiourethane oder Dithiourethane verwenden.

Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels unter Erwärmen der Reaktionskomponenten auf 120 - 2200C durchgeführt. Als Nebenprodukte der Reaktion entstehen-in Abhängigkeit von dem angewendeten Kohlensäurederivat-Kohlenoxysulfid, Kohlendioxyd, Wasser oder Alkohol. Es ist zweckmässig, die Nebenprodukte aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen, wodurch das Reaktionsgleichgewicht günstig beeinflusst wird.

Als Verdünnungs-bzw. Lösungsmittel kann man ein Lösungsmittel mit geeignet hohem Siedepunkt, z. B. Xylol, Nitrobenzol, Petroleum usw., verwenden.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die N-Acylanthranilsäure mit dem Kohlensäure-bzw. Thiokohlensäurederivat vermischt und 3 - 12 h lang bei einer Temperatur von 120 bis 1800C erwärmt. Man kann auch so verfahren, dass map N-Acylanthranilsäure in einem der genannten Lösungsmittel löst und das Thiosäurederivat der so erhaltenen Lösung zusetzt. und anschlie- ssend auf die oben erwähnte Temperatur erwärmt. Das Produkt kann z. B. in folgender Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden : Das Reaktionsgemisch wird in einem Lösungsmittel, z. B. Benzol, gelöst, vorauf in Gegenwart einer basischen Substanz, z. B. wässerigen Natriumbicarbonats. die N-Acylanthranilsäure entfernt wird.

Nach Ansäuern der Lösung wird das Produkt in Form des entsprechenden Salzes erhalten. Die Lösung kann-z. B. im Falle der Verwendung von Salzsäure - schwach alkalisch gemacht werden, wodurch man ein sehr reines Produkt erhalten kann.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden :
Beispiel 1 : 11, 5 g N-Acetylanthranilsäure werden mit 8 g o-Tolyl-isothiocyanat vermischt, worauf das Gemisch 5 h lang auf 1800C erwärmt wird. Hierauf wird die Schmelze abgekühlt. und in'Benzol gelöst. Die erhaltene Benzollösung wird vorerst mit 40 und anschliessend mit 20 ml einer 10%igen Sodalösung extrahiert, worauf die entstandene Emulsion filtriert wird. Die Benzolphase wird abgetrennt und fünfmal mit je 50 ml einer 50/eigen Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten Salzsäurelösungen werden mit einer 10'/oigen Ammoniumhydroxydlösung schwach alkalisiert, worauf der ausgeschiedene Niederschlag filtriert, mit Wasser chloridfrei gewaschen und bis zu konstantem Gewicht getrocknet wird.

Es werden 9, 47 g 2-Methyl-3-o-tolyl-chinazolinon- (4) erhalten. F: 114 - 116 C.

Beispiel 2 : 1, 79 g N-Acetylanthranilsäure werden mit 1, 28 g N. N'-Di-o-tolyl-thioharnstoff, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 1, 77 g 2-Methyl-3-o-tolylchinazolinon- (4) erhalten. F : 115-116 C.

Beispiel3 :5,37gN-Acetylanthranilsäureund3,6gN,N'-Di-o-tolylharnstoffwerdennachder
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Beispiel 1 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Es werden 3,79 g 2-Methyl-3-allyl-chinazolinon- (4) erhalten. F : 74-760C. Nach Umkristallisation aus Benzin schmilzt die Substanz bei 80-810C.
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eis p iel 6 : 1. 79 g N -AcetylanthraniIsäure werden mit 2. 23 g 3. 4-Dimethoxy-phenyl-äthyl-iso-B e i s p i e l 7: 3,58 g N-Acetylanthranilsäure werden mit 1. 88 g N, N'-n-Dibutylharnstoff, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach erfolgter Extraktion mit wässerigem Natriumcarbonat wird die Benzolphase zur Trockne eingeengt. Der harzige Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Alkohol aufgenommen und mit salzsaurem Alkohol angesäuert.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äther

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spiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet, worauf 2-Methyl-3-allyl-chinazolinon-(4) erhalten wird.

Beispiel 9 : l, 72 g N, N'-Diisobutylharnstoff werden sorgfältig mit 3, 58 g N-Acetylanthranilsäu- re vermischt, worauf das Gemisch 5 h lang auf 1800C erwärmt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und unter mildem Erwärmen in Benzol gelöst. Die erhaltene Benzollösung wird dreimal mit je 20 ml einer l Obigen wässerigen Sodalösung extrahiert. Die Benzolphase wird abgeschieden und dreimal mit je 28 ml einer 5% gen Salzsäurelösung ausgeschüttelt. worauf die vereinigten Salzsäurelösungen mit einer 1 : 1 Ammoniumhydroxyd-Wasserlösung schwach alkalisch gemacht wird. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert. mit Wasser chloridfrei gewaschen und bis zu konstantem Gewicht getrocknet.

Es werden 1, 42 g 2-Methyl-3-isobutyl-chinazolinon-(4) erhalten. F : 75-76 C. Schmelzpunkt des Chlorhydrats :256-258 C.
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10 : 1, 88azolinon- (4) erhalten. F : 75-76 C.

Beispiel 11 : l, 15 g Isobutylsenföl und l, 79 g N-Acetylanthranilsäure werden 5 h lang in einem Ölbad auf 1600C erwärmt. Des weiteren wird wie im Beispiel 9 beschrieben verfahren, worauf 1. 28 g
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Beispiel 13 : 4, 39 g N,N'-Di-(2-methyl-4-bromphenyl)-thioharnstoff und 3, 58 g N-Acetylanthranilsäure werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden l, 98 g 2-Methyl-3- (2'-methyl-4'-bromphenyl)-chinazolinon- (4) erhalten. F : 173-174 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolon- (4)-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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aus N-Acylanthranilsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine N-Acylanthranilsäure oder ein in der Phenylgruppe substituiertes Derivat einer solchen mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel II :
R-N=C=X (II) oder der allgemeinen Formel III :
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umsetzt, wobei in den Formeln I, II und III der Substituent Y für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-, Alkyl-, Acylamino-, Oxy- oder Alkoxygruppe, das Symbol X für-0-oder für-S-, der Substituent Rl für eine -NH-R2 oder -XR2-Gruppe und die Symbole Rund R2 für Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen stehen, wobei R und R gleich oder verschieden sein können.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kohlensäurederivate der allgemeinen Formeln II bzw. III N-substituierte Isocyanate, Isothiocyanate, Harnstoffe, Thioharnstoffe, S-und 0-Alkyl-thiourethane oder Dithiourethane verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels unter Erwärmen der Reaktionskomponenten auf 120 - 220 C durchführt. <Desc/Clms Page number 4>

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Kohlensäurederivate verwendet, in welchen R bzw. R ? einen ein-oder mehrfach durch Halogenatome, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten aromatischen Rest, zweckmässig einen Phenylrest, bedeutet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Kohlensäurederivate der allgemeinen Formeln II bzw. III verwendet werden, in welchen R bzw. R Alkylgruppen bedeuten.