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Verfahren zur Herstellung von Harnstoffgruppen enthaltenden Sulfonamiden
Es
wurde gefunden, daß man Harnstoffgruppen enthaltende Sulfonamide der allgemeinen
Formel
in der R ein zweiwertiger aromatischer Rest und R1, R2, R3 und R4 einwertige unsubstituierte
oder substituierte Reste bedeuten, in einfacher Weise herstellen kann, wenn man
I Mol eines Chlorsulfonyl-isocyanates der allgemeinen Formel 0 = C =N-R-SO2Cl in
der R die oben angegebene Bedeutung hat, in zwei aufeinanderfolgenden Stufen mit
je I Mol Ammoniak, Hydrazin oder einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen
Formel NHR1R2 bzw. NHR3R4 umsetzt, wobei man bei der zweiten Reaktionsstufe eine
andere Verbindung als bei der ersten Reaktionsstufe verwendet.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die bifunktionellen
Chlorsulfonylisocyanate auf Grund des abgestuften Reaktionsvermögens der beiden
reaktiven Gruppen an den reaktiven Gruppen verschieden zu substituieren, da zunächst
nur die Isocyanatgruppe reagiert und dann später die Sulfochloridgruppe in Reaktion
tritt.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Chlorsulfonylisocyanate können
z. B. erhalten werden, indem man aromatische Aminosulfonsäuren, die außer Amino-und
Sulfonsäuregruppen keine weiteren Substituenten mit aktivem Wasserstoff tragen bzw.
deren Na-Salze, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 100
und 2000 mit Phosgen behandelt (vgl.
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Deutsche Patentschrift 947 I59).
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Zahlreiche primäre und sekundäre Amine der aliphatischen, aromatischen,
cycloaliphatischen und heterocyclischen Reihe sind für die beschriebene Umsetzung
geeignet. Die an erster Stelle umgesetzten Basen können in verschiedener Weise substituiert
sein, z. B. durch Halogen, Äther-, Ester-, Keto-, tertiäre Amino- u. dgl. Gruppen;
OH-Gruppen und mit der O CN-Gruppe reagierende Substituenten dürfen als solche nicht
frei vorliegen. Selbstverständlich können auch polyfunktionelle Amine verwendet
werden. Nach Festlegung der Isocyanatgruppe als Harnstoffgruppierung besteht außerordentliche
Freiheit in der Wahl der an zweiter Stelle eintretenden Aminoverbindung, da im allgemeinen
die Aminogruppe mit der Sulfochloridgruppe bevorzugt reagiert. Es können also z.
B. auchAlkanolamine und PolyamineVerwendung finden.
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Das neue Verfahren kann z. B. in der Weise durchgeführt werden, daß
zu einer Lösung des umzusetzenden Chlorsulfonyl-isocyanats in einem indifferenten
Lösungsmittel (aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe und Chlorkohlenwasserstoffe,
wasser- und alkoholfreie Äther u. dgl.) unter Rühren die der Isocyanatgruppe genau
äquivalente Menge einer Aminoverbindung, d. h. Ammoniak, Hydrazin oder eines primären
bzw. sekundären Amins, gelöst in einem indifferenten Lösungsmittel, zugefügt wird.
Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 30 bis 40°; durch leichte
Kühlung wird sie zweckmäßig -auf dieser Höhe gehalten. Nach beendetem Zulauf läuft
der Ansatz zu einer Lösung einer zweiten Aminoverbindung in einem indifferenten
oder OH-Gruppen enthaltenden Lösungsmittel oder in Wasser. Die Menge der an zweiter
Stelle umzusetzenden Stickstoffbase ist so zu bemessen, daß die bei der Umsetzung
abgespaltene Salzsäure gebunden wird. Selbstverständlich kann auch ein größerer
Überschuß an Base eingesetzt werden. Führt man die Sulfonamidbildung in wäßri- -gem
Medium durch, was im Falle wasserlöslicher, Sulfosäure- oder Carbonsäuregruppen
tragender Amine zweckmäßig ist, so empfiehlt sich die Verwendung anorganischer alkalischer
Mittel als salzsäurebindendes Agens.
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Die Harnstoffgruppen tragenden Sulfonamide sind als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Farbstoffen, Arzneimitteln und Schädlingsbekämpfungsmitteln
von Interesse, zum Teil sind sie bereits Arzneimittel.
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Beispiel I 2I,8 Gewichtsteile p-Chlorsuifonyl-phenylisocyanat, in
263 Gewichtsteilen Benzol gelöst, werden unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde
mit einer Lösung von I2,9 Gewichtsteilen Di-n-butylamin in 35 Gewichtsteilen Benzol
versetzt. Die Temperatur steigt auf 30 bis 350 Man rührt kurze Zeit nach und läßt
dann die Mischung in eine Lösung von 46,5 Gewichtsteilen Anilin in 88 Gewichtsteilen
Benzol einlaufen. Die Temperatur stellt sich auf 30 bis 35° ein.
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Man erwärmt nun auf 40 bis 50° und hält unter Rühren 2 Stunden auf
dieser Temperatur. Durch Absaugen und Nachwaschen mit Benzol werden 49,3 Gewichtsteile
eines Rohproduktes erhalten, das durch Ausziehen mit verdünnter wäßriger Salzsäure,
Waschen mit Wasser und Trocknen 36,3 Gewichtsteile des fast reinen Harnstoffsulfamids
der Formel
ergibt. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird der Körper rein erhalten. Je nach
den Arbeitsbedingungen fällt er in zwei verschiedenen Kristallmodifikationen an,
die bei I38,5 bis I39,5° bzw. I47 bis I49,5° schmelzen.
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Beispiel 2 In eine Lösung von 2I,8 Gewichtsteilen p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat
in I76 Gewichtsteilen Benzol fließt innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren eine
Lösung von 9,45 Gewichtsteilen a-Aminopyridin in 88 Gewichtsteilen Benzol. Dabei
steigt die Temperatur auf 30 bis 350 Man rührt 10 Minuten nach und läßt das Gemisch
unter Rühren in eine Vorlage, die 21 Gewichtsteile Ammoniak in I58 Gewichtsteilen
Methanol gelöst enthält, einlaufen. Nach l/2stündigem Einrühren wird auf 50° erwärmt
und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch
wird abgezogen. Der Nutschrückstand wird nach dem Trocknen mit Wasser gründlich
abgezogen. Man erhält 23,5 Gewichtsteile Rohprodukt, das nach dem Umkristallisieren
aus Glykolmonomethyläther und Dioxan bei 219 bis 220° schmilzt. Es entspricht der
Formel
Beispiel 3 Eine Lösung von 22,5 Gewichtsteilen p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat in
88 Gewichtsteilen Benzol wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren mit I6 Gewichtsteilen
3, 4-Dichloranilin, gelöst in 45 Gewichtsteilen Benzol, versetzt; die Temperatur
wird auf etwa 20 bis 25° C gehalten. Man rührt 2 Stunden nach und isoliert die ausgefallene
Substanz durch Absaugen. Die durch Anrühren des hergestellten feuchten Sulfochlorids
in 80 Gewichtsteilen Methanol erhaltene Suspension läuft unter Rühren zu einer Lösung
von 20 Gewichtsteilen Ammoniak in 80 Gewichtsteilen Methanol. Nach mehrstündigem
Rühren werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesogen. Eine weitere Menge wird durch
Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. Beide Anteile werden vereinigt und mit Wasser
zur Entfernung vorhandenen Ammoniumchlorids extrahiert. Man erhält 32 Gewichtsteile
Roh-
produkt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Dioxan-Wasser
schmilzt das Reinprodukt, das der Formel
entspricht, bei 252 bis 2540.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 22,5 Gewichtsteilen eines 86,80i0igen
Natriumsalzes der p-Sulfanilsäure in 65 GewichtsteilenWasser gibt man unter Rühren
und Außenkühlung 25 Gewichtsteile Eis und anschließend möglichst rasch eine Lösung
von 22,5 Gewichtsteilen p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat in 52 Gewichtsteilen trockenem
I, 4-Dioxan. Die Temperatur bleibt unter +5°. Man rührt 2 bis 3 Minuten, während
welcher Zeit die Reaktionslösung höchstens schwach sauer werden darf, und läßt rasch
in eine Lösung von 23 Gewichtsteilen Ammoniak in I60 Gewichtsteile Methanol einlaufen.
Die Temperatur steigt schnell auf 20 bis 300.
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Die klare Lösung wird nach einstündigem Rühren zwecks Entfernung der
vorhandenen Lösungsmittel bei Unterdruck auf ein kleines Volumen eingedampft, um
dann unter Zugabe von etwas wäßriger Ammoniaklösung aus Wasser umkristallisiert
zu werden. Man erhält 26,8 Gewichtsteile des Ammoniumsalzes der Formel
Beispiel 5 Eine Lösung von I3,7 Gewichtsteilen 4-Aminobenzoesäure in I35 Gewichtsteilen
Äthylacetat läuft unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 22,5
Gewichtsteilen - p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat in einem Gemisch von 44 Gewichtsteilen
Benzol und 45 Gewichtsteilen Äthylacetat; die Temperatur wird auf 20 bis 300 gehalten.
Nach zweistündigem Rühren wird das ausgeschiedene Sulfochlorid der Forrriel
durch Absaugen abgetrennt und bei 50° bei Unterdruck getrocknet; es werden 33,3
Gewichtsteile Sulfochlorid erhalten.
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6 Gewichtsteile Sulfochlorid werden in benzolischer Lösung mit 8,7
Gewichtsteilen Di-n-butylamin umgesetzt. Nach Verdünnen mit Methanol wird mit verdünnter
Salzsäure neutralisiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwecks Entfernung
des Dibutylamins mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgezogen. Die erhaltenen
7,1 Gewichtsteile des Sulfamids der Formel
beginnen, aus Methanol umkristallisiert, bei 239° unter Zersetzung zu schmelzen.
Die Verbindung reagiert in Methanol lebhaft mit Diazomethan. Der Methylester schmilzt
bei 164,5 bis I65".
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Beispiel 6 26,8 Gewichtsteile gg,801,iges 6-Chlorsulfonyl-naphthyl-I-isocyanat
werden, in 220 Gewichtsteilen Benzol gelöst, vorgelegt. Unter Rühren wird im Verlauf
von 45 Minuten eine Lösung von I2,9 Gewichtsteilen Di-nbutylamin in 110 Gewichtsteilen
Chlorbenzol zugetropft. Die Temperatur steigt von 20 auf 28 bis 300.
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Es wird I Stunde nachgerührt. Die erhaltene klare Lösung wird im Verlauf
von 60 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von q3 Gewichtsteilen Anilin in 260
Gewichtsteilen Benzol zugegeben, wobei die Temperatur von 20 auf etwa 28 bis 30°
steigt. Die ausgeschiedenen Anteile werden nach einstündigem Nachrühren durch Absaugen
abgetrennt, mit go Gewichtsteilen Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 43
Gewichtsteile Rohprodukt. Dieses wird zur Entfernung beigemengten Anilin-hydrochlorids
mit einer Mischung von 250 Gewichtsteilen Wasser und 50 Gewichtsteilen 70i0iger
wäßriger Salzsäure I Stunde verrührt, der Rückstand abgesaugt und mit Wasser gründlich
gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 34,5 Gewichtsteile einer Verbindung, die
nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthy'acetat bei I6I,5° (Röhrchen) schmilzt.
Die Verbindung besitzt folgende Konstitution: