CH407096A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Diisothiocyanaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von aromatischen DiisothiocyanatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von aromatischen Diisothiocyanaten
Die Erfindung betriffb ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Diisothiocyanaten durch Umsetzung primärer aromatischer Diamine zu Bis-dithiocarbaminsäuren und deren Überführung in Diiso- thiocyanate.
Es ist bereits bekannt, dass man Phenylendi isothiocyanat- (1, 4) durch Umsetzung von Phenylen diamin- (1, 4) mit Thiophosgen (vergleiche Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 20 [1887], Seite 230), durch Spaltung von polymerem p-Phenylenthioharnstoff mit Acetanhydrid (vergleiche Journal American Chemical Society, Band 45 [1923], Seite 2354) oder durch Umsetzung des Diammonium- salzes der Phenylen-bis-dithiocarbaminsäure mitEisen- salzen (vgl. Deutsche Patentschrift Nr. 700436) gewinnen kann. Die vorgenannten Verfahren sind jedoch zur Herstellung von aromatischen Diisothio- cyanaten in technischem Massstab wenig geeignet.
Es sind ferner Verfahren zur therführung von aromatischen Monoaminen in Monoisothiocyanate bekannt (vergleiche Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band 9, Seite 867 ff.), die sich jedoch nicht ohne weiteres auf die Reihe der Diisothiocyanate übertragen lassen. Die Ausbeuten an den letztgenannten Verbindungen sind bei analoger Arbeitsweise meist nur sehr gering, da die als Zwischenprodukte auftretenden Monodithiocarbaminsäu- ren infolge ihrer Schwerlöslichkeit ausfallen und damit einer weiteren Umsetzung entzogen werden. Ausgehend von Benzidin wird in zahlreichen Lösungs- mitteln, wie Methanol, Aceton und Pyridin, fast nur das Monodithiocarbamat erhalten.
Darüber hinaus sind die in geringer Ausbeute erhaltenen Produkte durch grössere Mengen schwierig abtrennbarer Monoverbindungen verunreinigt. Eine Reinigung durch Um kristall'isieren ist wegen der thermischen Unbeständig- keit, wenn überhaupt, nur unter grossen Verlusten möglich.
Bei der Herstellung von reinen, z. B. für humanmedizinische Zwecke geeigneten aromatischen Diisothiocyanaten aus den, wie oben erwähnt, schwierig zugänglichen Bis-dithiocarbaminsäuren ergaben sich weitere Schwierigkeiten durch hartnäckig anhaftende Verunreinigungen, wie Schwefel, schwefelhaltige Nebenprodukte und eine geringe Menge von unbekannten Farbstoffen, die sich weder durch Umkristallisation aus zahlreichen Lösungsmitteln noch durch chromatographische Verfahren ohne grössere Verluste abtrennen liessen.
Es wurde nun gefunden, dass man aromatische Diisothiocyanate in guter Ausbeute dadurch herstellen kann, dass man aromatische primäre Diamine in Dimethylformamid löst, mit Ammoniak und Schwe felkohlenstoff umsetzt, die so erhaltenen Aryl-bisdithiocarbaminsäuren in Form von Salzen der Einwirkung von Alkalichloriten unterwirft und die so erhaltenen Produkte mit Ameisensäuremethylester behandelt. In der Regel enthalten die als Zwischenprodukte auftretenden kristallisierten Bis-dithiocar- bamate in ihrem Kristallgitter Dimethylformamid.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen Diamine von aromatischen Verbindungen mit einem oder mehreren Ringen in Betracht, wobei die einzelnen Ringe einfach oder über Alkylengruppen aneinander gebunden oder anelliert sind. Als typische Vertreter seien z. B. die Phenylen- und Naphthylendiamine, Benzidine und ähnliche Verbindungen sowie Verbindungen vom Typ der Diaminodiphenylmethane genannt. Die erwähnten Verbindungen können ihrerseits z. B. durch Halogen, Alkoxy-und/oder Alkylgruppen substituiert sein.
Hierfür seien als Beispiele 2-Chlorphenylendiamin (1, 4), 2-Methoxyphenylendiamin- (1, 4), 2, 6-Dichlor phenylendiamin- (1, 4) und 2, 5-Dimethylphenylendi- amin- (1, 4) genannt.
Zur Ausführung des Verfahrens gemäss der Erfindung verfährt man zweckmässig in der Weise, dass man das aromatische primäre Diamin in Dimethylformamid löst, Ammoniak, gegebenenfalls in wässriger Lösung, zugibt und mit Schwefelkohlenstoff umsetzt. Zur Erzielung einer möglichst vollständigen Umsetzung müssen je 2 Mol Ammoniak und 2 Mol Schwefelkohlenstoff pro Mol Diamin zur Anwendung kommen. Vorteilhaft wendet man diese Reaktions- partner im Uberschuss an ; im allgemeinen wird man aus wirtschaftlichen Gründen etwa 2 bis 6 Mol Ammoniak und 2 bis 3 Mol Schwefelkohlenstoff pro Mol Diamin einsetzen. Die Temperatur kann in weiten Grenzen variiert werden.
Mit Rücksicht auf die eingangs erwähnte thermische Labilität der Bis-dithiocarbamate wird man jedoch bevorzugt bei niederen Temperaturen arbeiten, vorzugsweise bei Raumtemperatur, da ein Ausfallen der Monodithiocarbamate aus der Reaktionslösung nicht zu befürchten ist.
Die Ammoniumsalze der Bis-dithiocarbamate kristallisieren meist direkt aus dem Reaktionsgemisch aus und können nach bekannten Methoden, z. B. durch Absaugen, isoliert werden. Die Reinheit der erhal- tenen Salze zeigt sich unter anderem z. B. an ihrer guten Löslichkeit in Wasser. Die nach bisher bekannten Verfahren erhaltenen Produkte lösen sich infolge der Verunreinigungen an Monodithiocarbamaten dagegen nur teilweise. Die erhaltenen Ammoniumsalze lassen sich gegebenenfalls nach bekannten Verfahren in andere Basensalze überführen. Ausser den unmittelbar anfallenden Ammoniumsalzen können auch andere Basensalze, wie substituierte Ammoniumsalze, z. B. Triäthylammoniumsalze, und Alkalisalze, insbesondere Natrium-und Kaliumsalze, für die weitere Reaktion eingesetzt werden.
Als Umsetzungskomponente für die Bis-dithiocarbamate kommen Alkalichlorite, vorzugsweise Natrium-oder Kaliumchlorit, in Betracht. Zur Über- führung der Bis-dithiocarbamate in Diisothiocyanate verfährt man zweckmässig in der Weise, dass man in die wässrige Lösung eines in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Salzes einer Bis-dithiocarbaminsäure eine wässrige Lösung eines Alkalichlorites unter Rühren einlaufen lässt. Hierbei ist es zweckmässig, eine konzentrierte Chloritlösung, z. B. eine 20-bis 40 % ige Lösung, zu verwenden.
Der hierbei entstehende Niederschlag wird abgetrennt, das erhaltene Diisothiocyanat nach Trocknen in Ameisen- säuremethylester gelöst, die Lösung von unlöslichen Anteilen z. B. durch Filtrieren befreit, gegebenenfalls geklärt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Der Zusatz eines organischen Lösungsmittels zum Reaktionsmedium ist nicht erforderlich.
Die in der zweiten Reaktionsstufe jeweils zu erzielenden Ausbeuten sind naturgemäss von den zur Anwendung kommenden Reaktionsbedingungen ab hängig. Als besonders zweckmässig hat sich ein Arbeiten bei Temperaturen zwischen-15 und +30 C, vorzugsweise zwischen-5 und +12 C, erwiesen.
Obwohl die erfindungsgemässe Umsetzung auch mit der berechneten Menge Chlorit durchgeführt werden kann, werden bessere Ergebnisse erzielt, wenn man einen tYberschuss davon, vorzugsweise 2 bis 3 Mol, anwendet.
Zum Klären der Lösungen der Verfahrensprodukte ist es vorteilhaft, ein Klärmittel, z. B. Ent färbungskohle oder Aktivkohle, zu verwenden.
Gegenüber den eingangs erwähnten bekannten Methoden zur Herstellung von Diisothiocyanaten zeichnet sich das vorliegende Verfahren dadurch aus, dass es in nahezu quantitativer Ausbeute zu reinen pharmazeutisch direkt verwertbaren Produkten führt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist insofern über- raschend, als nicht vorauszusehen war, dass die Umsetzung aromatischer Diamine mit Schwefelkohlen- stoff in Dimethylformamid einen derartig glatten Verlauf nimmt und mit Hilfe von Ameisensäuremethylester die Herstellung reiner Produkte möglich ist.
Die Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich durch ihre Wirksamkeit gegen zahlreiche Arten aus den Familien der Hakenwürmer, Bandwürmer, Spulwür- mer und Knötchenwürmer sowie durch ihre geringe Toxizität aus. Sie können gegebenenfalls nach tuber- führung in geeignete galenische Zubereitungen zur Bekämpfung parasitischer Helminthen eingesetzt werden.
Beispiel 1 Phenylendiisothiocyanat- (1, 4) a) 108 g (1 Mol) Phenylendiamin-(1, 4) werden in 2500 ml Dimethylformamid gelöst. Darauf gibt man 272 ml einer 25% igen wässrigen Ammoniaklösung (4 Mol) zu und kühlt auf-F8 C ab. Unter Rühren werden 170 ml (3 Mol) Schwefelkohlenstoff im Verlauf von 30 Minuten zugetropft. Die Reaktions-und Kristallisationswärme wird durch ein Eiswasserbad so abgeführt, dal3 die Temperatur im Reaktionsgemisch 25 C nicht übersteigt. Die Kristallisation beginnt etwa, wenn die Hälfte der Schwefelkohlenstoffmenge zugetropft ist.
Nach Zugabe des Schwefelkoh- lenstoffs rührt man eine Stunde unter Eiswasserkühlung, darauf noch vier Stunden bis zur Beendigung der Kristallisation ohne Kühlung.
Die hellgelben, keilförmigen, meist zu Aggregaten vereinigten Kristalle werden auf einer Porzellannutsche gesammelt und mit Aceton von anhaftender Mutterlauge befreit. Bei der Kristallisation werden 4 Mol Dimethylformamid/Mol im Gitter aufgenom- men.
Die Ausbeute an lufttrockenem Diammoniumsalz der Phenylen-bis-dithiocarbaminsäure-(1, 4) beträgt 573 g (97, 5 % der Theorie).
Die Kristalle lösen sich bei 20 C klar in 6 Teilen Wasser und schmelzen bei 102 bis 104 C.
Analyse : C8H14N4S CgHNO (CsoHNsC
586, 840) ber. : 40, 93 % C 7, 21% H 19, 10% N
21, 85% S gef. : 40, 70 % C 7, 40% H 18, 92% N
21, 56% S b) 586, 8 g (1 Mol) Diammoniumsalz der Phenylen-bis-dithiocarbaminsäure- (1, 4), enthaltend 4 Mol Kristalldimethylformamid, werden in 4000 cm3 destilliertem Wasser gelöst. Darauf lässt man bei +10 C unter Rühren 520 cm3 einer 35 % igen wässrigen Natriumchloritlösung zulaufen. Der gebildete Niederschlag wird anschliessend durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und trockengeschleudert.
Das erhaltene rohe mit Schwefel verunreinigte Phenylendiisothiocyanat- (1, 4) wird im Vakuumtrokkenschrank bei 40 C getrocknet, in Ameisensäure- methylester gelöst, von unlöslichen Anteilen durch Filtrieren befreit, die Lösung mit Aktivkohle ge klärt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Man erhält so 175 g (91 % der Theorie) reines Phenylendiisothiocyanat- (1, 4). Der Schmelzpunkt des Präparates beträgt 130 C.
Analyse : C8H4N2S2 (192, 248) ber. : 49, 98% C 2, 10% H 14, 57% N
33, 35% S gef. : 50, 01 % C 2, 21 % H 14, 39 % N
33, 44% S
Analog Beispiel 1 werden aus Phenyléndiamin- (1, 3), Phenylendiisothiocyanat- (1, 3) vom Schmelzpunkt 53 C, aus 2-Chlorphenylendiamin- (1, 4), 2 Chlorphenylendiisothiocyanat- (1, 4) vom Schmelzpunkt 59 bis 60 C, aus 2-Methoxyphenylendiamin- (1, 4) 2-Methoxyphenylendiisothiocyanat- (1, 4) vom Schmelzpunkt 100 C, aus 2, 6-Dichlorphenylendiamin-(1, 4) 2, 6-Dichlorphenylendiisothiocyanat-(1, 4) vom Schmelzpunkt 106 C und aus 2,
5-Dimethyl phenylendiamin- (1, 4) 2, 5-Dimethylphenylendiisothio cyanat- (1, 4) vom Schmelzpunkt 107 bis 110 C in Ausbeuten zwischen 80 und 90 % der Theorie erhalten.
Beispiel 2 Naphthylendiisothiocyanat- (l, 4) a) In 200 ml Dimethylformamid werden 25, 6 g (0, 1 Mol) 1, 4-Diaminonaphthalinsulfat und 50 ml einer 25 % igen wässrigen Ammoniaklösung unter R hren eingetragen. Nach etwa 30 Minuten trennt man die Lösung von ausgeschiedenen Ammonsulfatkristallen ab. Die Kristalle werden mit 20 ml Dimethylformamid ausgewaschen. Die Waschflüssigkeit vereinigt man mit der Lösung. Nach Zugabe von 17 ml Schwefelkohlenstoff kristallisiert alsbald das Dimethylformamid-Addukt vom Diammoniumsalz der Naphthylen-bis-dithiocarbaminsÏure-(1, 4) (4 Mol/ Mol) in Form hellgelber, rechteckiger Plättchen aus.
Während der Reaktion soll die Temperatur 25 C nicht überschreiten. Nach etwa drei'Stunden ist die Kristallisation beendet. Die isolierte Substanz wird mit Aceton nachgewaschen. Die Kristalle zeigen bei 97 bis 98 C starkes Sintern. Oberhalb dieser Temperatur tritt langsam Zersetzung ein.
Die Ausbeute an lufttrockener Substanz beträgt 54, 0 g (85 % der Theorie). Die Löslichkeit in Wasser beträgt bei 20 C 1 g in 4, 6 ml Wasser.
Analyse : Cl2Hi6N4S4 4 C3H7NO (C24H44N804S4
636, 896) ber. : 45, 26% C 6, 96% H 17, 60% N
20, 13% S gef. : 45, 10% C 7, 24% H 17, 48% N 20, 31% S b) Analog Beispiel 1 b) werden 63, 7 g (1/lo Mol) Diammoniumsalz der Naph'thylen-bis-dithiocarbamin saure-(1, 4), enthaltend 4/10 Mol Kristalldimethylfor- mamid, in wässriger Lösung mit 2/10 Mol einer 315% % igen Natriumchloritlösung bei 0 C umgesetzt.
Aus Ameisensäuremethylester werden 22, 5 g (93 % der Theorie) reines kristallisiertes Naphthylendiiso thiocyanat- (1, 4) vom Schmelzpunkt 122 C erhalten.
Analyse : C12H6N2S2 (242, 304) ber. : 59, 48% C 2, 50 % H 11, 56% N
26, 46% S gef. : 59, 61 % C 2, 63% H 11, 59% N
26, 66% S
Beispiel 3 Diphenylen-diisothiocyanat- (4, 4') a) Analog Beispiel 1 a) werden 18, 4 g (0, 1 Mol) Benzidin, 27 ml einer 25 % igen wässrigen Ammoniakl¯sung und 17 ml Schwefelkohlenstoff in 63 ml Dimethylformamid umgesetzt. Alsbald beginnt die Kristallisation des Dimethylformamid-Adduktes in Form weizenkomähnlicher Aggregate. Die he31gelben Kristalle werden nach etwa fünf Stunden abgetrennt und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute an lufttrockener Substanz : 47, 5 g (92 % der Theorie) ; Schmelzpunkt : 93 C unter Zersetzung.
1 g Diammoniumsalz des Diphenylen-bis-dithio carbaminsäure- (4, 4') - Dimethylformamid - Adduktes löst sich in 20 ml Wasser bei 20 C.
Analyse : C14H18N4S4 2 C3H7NO (C2oH32N6S402
516, 744) ber. : 46, 48 % C 6, 24% H 16, 27% N
24, 82% S gef. : 46, 66% C 6, 17% H 15, 98% N
24, 54% S b) Durch Umsetzung einer wässrigen Lösung von 51, 7 g (Vio Mol) Diammoniumsalz der Diphenylen bis-dithiocarbaminsäure-(4, 4'), enthaltend 2/o Mol Kristalldimethylformamid, in 1000 cm3 destilliertem Wasser mit 65 cm3 einer 35 % igen wässrigen Natriumchloritlösung bei +5 C wird ein hellgrauer Niederschlag erhalten.
Nach Abtrennung des Schwefels analog Beispiel 1 b) erhält man 24, 2 g (90 % der Theorie) kristallisiertes Diphenylendiisothiocyanat- (4, 4'). Die Substanz schmilzt bei 205 C.
Analyse : Ci4HgN2S2 (268, 340) ber. : 62, 66% C 3, 00% H 10, 44% N
23, 90% S gef. : 62, 53 % C 3, 05% H 10, 71% N
24, 02% S
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von aromatischen Diisothiocyanaten, dadurch gekennzeichnet, dass man aromatische primäre Diamine in Dimethylformamid löst, mit Ammoniak und Schwefelkohlenstoff umsetzt, die so erhaltenen Aryl-bisUthiocarbamin- säuren in Form von Salzen der Einwirkung von Alkalichloriten unterwirft und die so erhaltenen Produkte mit Ameisensäuremethylester behandelt.UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Alkalichloriten bei Temperaturen zwischen-15 und + 30 C vornimmt.Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning Vertreter : Dr. G. Volkart & Co., Zürich
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