DE3022783C2

DE3022783C2 -

Info

Publication number: DE3022783C2
Application number: DE3022783A
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr. Muttenz Ch Rosner
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1979-06-21
Filing date: 1980-06-18
Publication date: 1989-09-21
Also published as: GB2053213B; JPS568348A; DE3022783A1; JPS5827783B2; GB2053213A; CH640216A5; US4288620A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamido-2-nitro-1-alkoxybenzol-Verbindungen, ausgehend von p-Alkoxyanilin durch Umsetzung in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel zu 4-Acylamido-alkoxybenzol-Verbindungen und anschließende Nitrierung zu 4-Acylamido-2-nitro-1-alkoxybenzol-Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Nitrierung bei einer Temperatur von 0 bis 35°C in einem aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoff oder aliphatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel als Eintopfreaktion, unter Verwendung von 88- bis 95%iger Schwefelsäure im Gewichtsmengenverhältnis 6 : 1 bis 10 : 1, in bezug auf eingesetztes p-Alkoxyanilin und von 60 bis 65%iger Salpetersäure durchführt.

Die Reaktion verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:

worin
R = CH₃, C₂H₅, C₃H₇.

Nach bestehender Arbeitsweise wird die Reaktion in 2 Reaktionsstufen durchgeführt:

1) Eine Schmelze von p-Anisidin wird in Wasser eingetragen, darauf erfolgt Acylierung in wäßriger Emulsion, Kristallisierung des 4-Acylamido-anisols, Filtration, Waschen und Trocknen.
Durch Anwendung von Wasser als Lösungsmittel ist dessen Entfernung nach der ersten Umsetzungsstufe notwendig, da das Wasser die Reagenzien in der zweiten Umsetzungsstufe zu stark verdünnen würde.
2) Das erhaltene 4-Acylamido-anisol wird in Schwefelsäure von 98 bis 100% bei unter 0°C eingetragen, worauf Nitrierung mit Salpetersäure oder Mischsäure bei möglichst niederer Temperatur bei unter 0°C erfolgt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Ausfällung des Produktes durch Einlauf der Reaktionsmasse in Eiswasser.

Nachteilig ist bei diesem Verfahren, daß nach der ersten Umsetzungsstufe das Zwischenprodukt aufgearbeitet und die Nitrierung in der zweiten Umsetzungsstufe bei Temperaturen unterhalb 0°C durchgeführt werden müssen. Es hat sich nämlich gezeigt, daß es bei einer Arbeitsweise oberhalb 0°C und/oder verlängerten Lösezeiten des Zwischenproduktes in Schwefelsäure-Monohydrat zu Ausbeuteverlusten kommt.

Aufgrund des großen Kühlbedarfs sind jedoch bei der bisherigen Arbeitsweise sehr lange Löse- und Nitrierzeiten erforderlich. Durch die lange Verweilzeit der zweiten Umsetzungsstufe, des Acyl-Derivates in der Säure während des Schwefelsäure-Zulaufs und während der Nitrierung kommt es in erheblichem Umfange zu Sulfonierungen der Acylamidoanisole. Das bewirkt bereits im Pilot-Plant-Maßstab einen Ausbeuteabfall von ca. 15% (von 90% auf ca. 75% d. Th. bei Durchführung im 0,5 kMol-Maßstab). In der betrieblichen Praxis sind noch größere Ausbeuterückgänge aufgrund der zu erwartenden längeren Kühlzeiten anzunehmen.

Obwohl die Gefahr der Sulfonierung der Acylalkoxybenzol-Verbindung in Monohydrat unterhalb von 0°C noch relativ gering ist, kann sie nicht vernachlässigt werden. Bei Temperaturen von 10°C und mehr verursacht diese Nebenreaktion bereits einen wesentlichen Ausbeuteverlust. Andererseits spielt die Verweilzeit der Acylalkoxybenzol-Verbindung in der Schwefelsäure eine entscheidende Rolle, weswegen ein möglichst schnelles Lösen erforderlich ist. Für eine schnelle Wärmeabfuhr durch wirksame Kühlung muß deshalb gesorgt sein. Die nachfolgende Tabelle 1 gibt einen kurzen Überblick über Resultate, die in Monohydrat ohne organisches Lösungsmittel bei verschiedenen Temperaturen nach bisheriger Arbeitsweise für z. B. 4-Acetamido-anisol erhalten wurden.

Tabelle 1

Einfluß der Lösetemperatur und Lösezeit von 4-Acetamidoanisol in Monohydrat auf die Ausbeute

Als umso überraschender wurde gefunden, daß, wenn die Reaktion in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium durchgeführt wird:

1. die Reaktion von Anfang bis Ende ohne Isolierung des Zwischenproduktes als Eintopfreaktion durchgeführt werden kann,
2. die Reaktionsbedingungen insbesondere in bezug auf die Nitrierungstemperatur als nicht kritisch anzusehen sind.

Bei Verwendung von konz. Schwefelsäure von ca. 92% anstelle von Monohydrat sowie dem Zusatz von z. B. Chlorbenzol als inertes organisches Lösungsmittel vermindert sich die Gefahr einer Sulfonierung beträchtlich. Die Lösetemperatur kann deshalb ohne weiteres erhöht werden. Beispielsweise ergab die Durchführung des Lösevorganges bei 20 bis 25°C und selbst bei ca. 40°C während 3 Stunden keine Ausbeute und Qualitätsminderung.

Für die Nitrierung selbst empfiehlt sich zwar das Einhalten niederer Temperaturen, jedoch sind solche von 0 bis 20°C ausreichend und auch Werte bis 30°C sind ohne weiteres noch vertretbar. Merkliche Ausbeute- und Qualitätsverluste treten erst oberhalb von ca. 35°C auf.

Als für das neue Verfahren brauchbare inerte Lösungsmittel kommen aliphatische und aromatische Chlorkohlenwasserstoffe oder aliphatische Kohlenwasserstoffe in Frage.

Die Menge an dem inerten organischen Lösungsmittel ist in größerem Bereich variierbar und letztlich vor allem zur besseren Rührbarkeit und Wärmezuführung nötig. Da aber gut 95% wieder zurückgewonnen werden und ohne weitere Aufarbeitung wieder einsetzbar sind, spielt die Qualität nur im Hinblick auf die Produktionskapazität eine gewisse Rolle.

Günstig ist ein Gewichtsverhältnis von Lösungsmittel zu eingesetztem Substrat von 3 : 1 bis 8 : 1.

Nach Reaktionseinleitung der exothermen Acylierungsreaktion läßt man die Temperatur adiabatisch ansteigen und führt erst dann bei ca. 50 bis 70°C durch Kühlen die Wärme ab. Nach beendeter Acylierungsreaktion, die vorteilhaft mittels Carbonsäureanhydriden in ca. stöchiometrischen Mengen erfolgt, wobei jedoch auch entsprechende Säurechloride, bzw. Carbonsäuren, als Acylierungsmittel möglich sind, wird auf ca. 30°C abgekühlt und ohne Isolierung des erhaltenen 4-Acylamido-alkoxyds 88- bis 95%ige Schwefelsäure im Gewichtsverhältnis 6 : 1 bis 10 : 1, inbezug auf eingesetztes p-Alkoxyanilin, zulaufen gelassen wobei die Temperatur während dieser Zeit von ca. 30 Minuten bei ca. 25 bis 40°C gehalten wird.

Schwefelsäuremenge und Konzentration sind von signifikanter Bedeutung. Unter den angegebenen Bedingungen erwies sich eine Schwefelsäurekonzentration im Bereich von ca. 88 bis 95% am geeignetsten. Sowohl höhere als auch niedrigere Konzentrationen führen zu einem erheblichen Ausbeuteabfall.

Tabelle 2 gibt einige Resultate bei unterschiedlichen Säurekonzentrationen wieder und vermittelt einen Hinweis auf entstehende Nebenprodukte.

Tabelle 2

Ausbeuten und Reinheit von 4-Acetamido-2-nitro-anisol bei unterschiedlichen H₂SO₄-Konzentrationen (Ansätze je 1 Mol/833 g H₂SO₄)

Die Schwefelsäuremenge läßt sich bei Bedarf noch etwas unter 800 g/Mol drücken. Die untere Grenze sollte aber zwischen 650 und 750 g/Mol zu suchen sein, will man nicht der Bildung des 3-nitro-Derivates Vorschub leisten, wie Tabelle 3 zeigt.

Tabelle 3

Ausbeuten und Nebenprodukte bei unterschiedlichen Schwefelsäuremengen (Ansätze mit 92,2%iger Säure)

Abgesehen von schlechteren Ausbeuten, werden bei Verwendung von 700 g und weniger H₂SO₄/Mol Ansatz die Verluste an Chlorbenzol in Folge schlechterer Abtrennung um einige % höher.

Unter weiterem Kühlen, wobei die Temperatur nicht höher als bis 35°C ansteigen soll, wird nun konzentrierte 62,3%ige Salpetersäure in stöchiometrischen Mengen bis zu einem allenfalls 5%igen Überschuß zugesetzt. Nach ca. 30 Minuten einschließlich Zulaufzeit ist die Reaktion beendet. Auf Vollständigkeit der Umsetzung zu 4-Acylamido-2-nitroalkoxybenzol-Verbindung wird mittels DC-Analyse getestet.

Der theoretische Bedarf an HNO₃ beträgt 63,0 g à 100%/Mol eingesetztes Produkt. Ein größerer Überschuß an Salpetersäure führt zur Bildung von Nebenprodukten und sollte vermieden werden. Die Konzentration der HNO₃ ist jedoch im Bereich von 60 bis 65% und etwas darüber oder darunter ohne signifikanten Unterschied variabel.

Die Aufarbeitung des Produktes nach der Nitrierung erfolgt durch Phasentrennung. Die wäßrige Phase enthält das Produkt, das durch Einlauf in Eiswasser ausgefällt, filtriert, aufgeschlämmt, mit Ammoniak neutralisiert, gewaschen, abfiltriert und gegebenenfalls getrocknet wird. Die Lösungsmittelphase wird wiederverwendet.

Um die Effektivität des neuen Verfahrens in bezug auf eine konstante Produkt- und Ausbeutequalität zu testen, wurde mehrfach sowohl die Lösezeit des Zwischenproduktes im Gemisch Schwefelsäure/Lösungsmittel als auch die Nitrierzeit auf je 4 Stunden bei ca. 25°C ausgedehnt. Das Ergebnis war ein Ausbeute-Abfall um nur knapp 3% bei einem Reinheitsgrad von immer noch ca. 97%. Dieser Test zeigt die ganz eindeutige Überlegenheit des neuen Verfahrens gegenüber dem bisherigen Verfahren, wenn man mit den Werten der vorher angeführten Tabelle 1 vergleicht.

Das neue Verfahren bietet neben den vorher genannten überraschenden noch weitere Vorteile und zwar:

a) daß unter den Bedingungen des Lösungsmittelverfahrens mit einer Schwefelsäure von weit geringerer Konzentration gearbeitet werden kann, nämlich mit 88- bis 95%iger Säure anstelle von Monohydrat. Das hat zur Folge, daß praktisch keine Solfonierung mehr auftritt und damit verbunden höhere Ausbeuten und weniger Nebenprodukte erhalten werden.
b) Die damit veränderten Reaktionsbedingungen erlauben die Durchführung der Umsetzung bei weit höherer Temperatur, ohne daß Nebenreaktionen eintreten, wodurch ebenfalls die Wärmeabfuhr erleichtert wird. Eventuell ist ein Übergang von teurer Sole- auf Wasserkühlung möglich.
c) Durch die wesentlich bessere Wärmeabführung ist eine schnellere Reaktionsführung möglich, was sich zusätzlich in besserer Qualität und Ausbeute im Vergleich zum alten Verfahren niederschlägt.
d) Es ergeben sich erhebliche Energieeinsparungen wegen dem nur geringeren Erfordernis der Kühlung.
e) Ökologische Vorteile ergeben sich aus der Einsparung der Aufarbeitungsprozedur der ersten Umsetzungsstufe.
f) Wegen der günstigeren Zeit-Temperatur-Relationen eignet sich das Verfahren für eine kontinuierliche Arbeitsweise.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren so ausgeführt, daß man p-Anisidin mittels Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid in Chlorbenzol als organischem reaktionsinertem Lösungsmittel acyliert, nach der Acylierung dem Reaktionsgemisch die 6,5fache Menge, bezogen auf eingesetztes p-Anisidin, 92%ige Schwefelsäure bei 0 bis 25°C zusetzt und anschließend mittels konzentrierter 62,3%iger Salpetersäure bei 0 bis 25°C nitriert und nach Phasentrennung das Produkt aus der wäßrigen Phase üblicherweise aufarbeitet sowie das abgetrennte organische Lösungsmittel in gleicher Weise wiederverwendet.

Die gemäß dem neuen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wertvolle Farbstoffzwischenprodukte z. B. gemäß US 36 52 534, welche beispielsweise als Kupplungskomponenten zur Herstellung von Azofarbstoffen dienen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das neue Verfahren.

Beispiel 1

In einem 2,5 l Kolben werden 800 g Chlorbenzol vorgelegt. Dann trägt man unter Rühren 123,2 g p-Anisidin à 100% am besten als Schmelze ein. Innerhalb von ca. 15 Minuten läßt man darauf 102 g Acetanhydrid zutropfen, wobei die Temperatur bis auf 65°C ansteigt. Nachdem 15 Minuten bei 65°C angerührt wurde, kühlt man innerhalb von etwa 10 Minuten mit Hilfe eines Kühlbades auf ca. 30°C ab.

Dabei beginnt das Acetanisidid im Bereich von ca. 45°C in beige-farbenen Kristallen auszufallen. Die erhaltene Suspension ist leicht viskos, aber gut rührbar.

Nun beginnt man mit dem Zulauf von 800 g 92%iger Schwefelsäure und achtet darauf, daß die Temperatur nicht weit über 30-40°C ansteigt. Dauer des Zulaufs ca. 10 Minuten. Unter weiterer Kühlung beginnt man bei max. 25°C sofort mit dem Zulauf von 101,2 g konz. Salpetersäure à 62,3%. Dabei kann man die Temperatur bis auf 20 bis 25°C ansteigen lassen. Mit den ersten Tropfen HNO₃ beginnt die Emulsion sofort dünnflüssig zu werden und die vorher blaue Farbe schlägt nach braun um. Nach etwa 10 Minuten ist der Zulauf beendet und man rührt noch 20 Minuten bei 20 bis 25°C aus. Volumen der Lösung ca. 1450 ml.

Das Reaktionsgemisch wird nun in einen 2 l Scheidetrichter gebracht, worauf sich sofort eine untere, dunkelbraune Schicht abscheidet. Die obere, chlorbenzolische Schicht ist zumeist farblos oder nur schwach gelb gefärbt. Man läßt jetzt die untere Schicht langsam in ein Becherglas fließen, in dem ein Gemisch von 300 g Eis/Wasser gerührt wird. Durch dauernde Zugabe von insgesamt ca. 1500 g Eis hält man die Temperatur um +5°C. Dauer des Zulaufs ca. 30 Minuten. Am Ende resultiert eine dicke, gelbe Suspension. Man rührt einige Minuten aus und filtriert ab.

Mit 350 ml Eiswasser wird nachgewaschen und gut abgepreßt und gegebenenfalls getrocknet. Mutterlauge und Waschwasser werden vereinigt. Die im Scheidetrichter verbliebene Menge Chlorbenzol beträgt ca. 760 g und kann nach Ergänzung der fehlenden Menge ohne weiteres beim nächsten Ansatz wieder verwendet werden.

Ausbeute ca. 193 bis 195 g 4-Acetamido-2-nitro-anisol mit 99%iger Reinheit. Schmelzpunkt ca. 150 bis 151°C.

Das nach dieser Methode erhaltene Produkt ist genügend rein, um in einer nächsten Synthesestufe zu 3-Benzyl-amino-4-methoxy-acetanilid umgesetzt zu werden.

Beispiel 2

Verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, nur mit dem Unterschied, daß anstelle des Acylierungsmittels Acetanhydrid 130,1 g Propionsäureanhydrid und als Lösungsmittel Benzin eingesetzt wird, so erhält man als Produkt 215 g 4-Propionamido-2-nitro-anisol mit dem Fp. 104 bis 105°C.

Beispiel 3

Verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, daß statt p-Anisidin die entsprechend molare Menge p-Äthoxyanilin, als Acylierungsmittel Acetanhydrid und als inertes organisches Lösungsmittel o-Dichlorbenzol eingesetzt wird, so erhält man 4-Acetamino-2-nitro-1-äthoxybenzol in gleich guter Reinheit und Ausbeute wie in Beispiel 1.

Beispiel 4 - Kontinuierlicher Prozeß

In einem Vorratsgefäß werden 400 g Benzin vom Sdp. 110-140°C vorgelegt und 123,2 g p-Anisidin am besten als Schmelze zugesetzt. Die entstandene Lösung wird durch allmählichen Zulauf von 130,1 g Propionsäureanhydrid acyliert, wobei die Temperatur bis auf ca. 70°C ansteigen kann. Die entstandene Lösung wird dann zweckmäßig auf Raumtemperatur gekühlt und mit 800 g Schwefelsäure à 95% versetzt. Diese Vermischung mit H₂SO₄ kann sowohl diskontinuierlich in einem gekühlten Kessel als auch kontinuierlich in einem Reaktor mit Wärmetauscher erfolgen. Die Temperatur während der Zugabe der H₂SO₄ soll nicht wesentlich über 30-35°C ansteigen.

Das heterogene Reaktionsgemisch wird nun kontinuierlich durch einen mit Sole gekühlten Reaktor (z. B. Strömungsrohr) geführt, in den 102 g konz. Salpetersäure à 62,3% entsprechend den zu nitrierenden Substraten kontinuierlich zudosiert werden. Die Durchflußgeschwindigkeit durch den Reaktor wird dabei so der Kühlkapazität angepaßt, daß das austretende Nitriergemisch eine Temperatur von 20-25°C besitzt.

Das Reaktionsgemisch (total 1250 ml) wird in einem Scheidegefäß aufgefangen, wobei sich die 2 Phasen wieder trennen.

Die obere Phase (Benzin) ist praktisch farblos und wird kontinuierlich abgezogen (dekantiert). Sie kann ohne Aufarbeitung wieder eingesetzt werden. (Zurückgewonnenes Benzin ca. 390 g)

Die untere, anorganische Phase wird kontinuierlich auf insgesamt 2 l Wasser/Eis ausgetragen, wobei das Produkt in gelben Kristallen anfällt. Nach Waschen und Trocknen werden ca. 215 g (ca. 92% d. Th.) 2-Nitro-4-propionamido-anisol vom Fp. ca. 105°C erhalten. Reinheitsgehalt ca. 96-97%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamido-2-nitro-1-alkoxybenzol-Verbindungen, ausgehend von p-Alkoxyanilin durch Umsetzung in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel zu 4-Acylamido-alkoxybenzol-Verbindungen und anschließende Nitrierung zu 4-Acylamido-2-nitro-alkoxybenzol-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrierung bei einer Temperatur von 0 bis 35°C in einem aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoff oder aliphatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel als Eintopfreaktion, unter Verwendung von 88- bis 95%iger Schwefelsäure im Gewichtsmengenverhältnis 6 : 1 bis 10 : 1, in bezug auf eingesetztes p-Alkoxyanilin und von 60 bis 65%iger Salpetersäure durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Anisidin mittels Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid in Chlorbenzol als organischem reaktionsinertem Lösungsmittel acyliert, nach der Acylierung dem Reaktionsgemisch die 6,5fache Menge, bezogen auf eingesetztes p-Anisidin, 92%ige Schwefelsäure bei 0 bis 25°C zusetzt und anschließend mittels konzentrierter 62,3%iger Salpetersäure bei 0 bis 25°C nitriert und nach Phasentrennung das Produkt aus der wäßrigen Phase in an sich bekannter Weise aufarbeitet sowie das abgetrennte organische Lösungsmittel in gleicher Weise wiederverwendet.