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Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlor-pyrazincarbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazin- carbonsäureestern der allgemeinen Formel I :
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worin R ein niedriges Alkyl bedeutet.
Es wurde festgestellt, dass in 3-Stellung mit einer Aminogruppe und in 5-Stellung mit einer substituierten Aminogruppe substituierte 5-Chlorpyrazincarbonsäureester durch Umsetzung eines Amins mit einem 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäureester in der Weise hergestellt werden können, dass Methyl-3-amino- - 5, 6-dichlorpyrazinoat in 2-Propanol gelöst wird ; eine Lösung von Dimethylamin in 2-Propanol wird dann zugesetzt und das Gemisch etwa 1 h unter Rückfluss erhitzt.
Wenn jedoch Ammoniak an Stelle eines Amins verwendet wurde, wurde bevorzugt 3-Amino-5, 6dichlorpyrazinamid gebildet, und falls die Reaktion durch Erhöhung der Temperatur forciert wurde, bildete sich 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazinamid. In keinem Fall war es jedoch möglich, das 5-ständige Chloratom durch den Aminorest zu ersetzen, ohne vorher das Amid zu bilden.
Da der Pyrazincarbonsäureester ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung von Pyrazinoylguanidin- und Pyrazinamidoguanidinverbindungen ist, war die Auffindung einer Arbeitsweise wichtig, nach welcher eine Aminogruppe in die 5-Stellung des Pyrazinkernes eingeführt werden kann, ohne gleichzeitig die Alkoxycarbonylgruppe in einen Carbamoylrest zu überführen, da festgestellt wurde, dass die 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäureester über andere Synthesewege nicht oder nur schwer zugänglich sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die obigen Schwierigkeiten überwunden werden können, indem die Reaktion der 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäureester, entsprechend Formel II :
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worin R ein niedriges Alkyl bedeutet, mit Ammoniak in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd (DMSO) oder einem anderen Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante, wie beispielsweise anderen niederen Alkylsulfoxyden oder -sulfonen oder N, N-Di-niedrig-Alkylalkanamiden, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, N, N-Dimethylacetamid, N, N-Diäthylacetamid u. dgl., durchgeführt wird. Unter diesen besonderen Bedingungen wird das 5-ständige Chloratom vorzugsweise durch die Aminogruppe ersetzt, und es wird keine isolierbare Menge an Amid gebildet.
In Gegenwart dieser Lösungsmittel erfolgt die Reaktion unter milden Bedingungen, wobei die Temperaturen im Bereich von etwa 10 C bis etwa Dampfbadtemperatur oder etwas darüber liegen. Trockenes Ammoniakgas wird in eine Lösung des 3-Amino-5, 6dichlorpyrazincarbonsäureesters in Dimethylsulfoxyd oder den anderen oben erwähnten Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Rühren, geleitet, und die Reaktion ist innerhalb etwa 30 min beendet, doch kann sie auch gewünschtenfalls über einen längeren Zeitraum fortgeführt werden, um die Ausbeute zu verbessern.
Bei Verdünnen mit Wasser trennt sich das Produkt leicht vom Reaktionsgemisch.
Das erhaltene Produkt kann dann in das entsprechende Pyrazinoylguanidin oder Pyrazinamidoguanidin übergeführt werden, indem der 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäureester mit einem unsubstituierten oder substituierten Guanidin oder einem Aminoguanidin, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, mit oder ohne ein Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder mildem Erwärmen unter Bildung des ent-
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sprechenden 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazinoylguanidins oder 3, 5- Diarnino-6-chlorpyrazinamidoguanidins umgesetzt wird. Jede dieser Arten von aus dem erfindungsgemäss erhältlichen neuen 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäureester hergestellten Endprodukt besitzt diuretische und natriuretische Eigenschaften. Daher sind sie wertvoll bei der Behandlung von Ödemen, Hypertension u. a.
Krankheiten von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel1 :3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester.
Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester.
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99 lim Verlaufe von 30 min zugegeben, und das Rühren wird 1 h fortgesetzt. Während dieser Zeit steigt die
Temperatur auf etwa 50 C und beginnt dann abzufallen. Das Gemisch wird vorsichtig zum Rückfluss (60 C)erhitzt,5hunterRückflussgehaltenunddannüberNachtbeiZimmertemperaturgerührt.Dasüber- schüssige Sulfurylchlorid wird durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt (die Destillation wird abgebrochen, wenn die Dampftemperatur 78 C erreicht). Das dunkelrote Gemisch wird auf 6 C abge- kühlt.
Die Kristalle werden durch Filtrieren entfernt, durch Verdrängung mit kaltem (8 C) Benzol gewaschen (zwei 100 ml-Anteile), dann mit Petroläther (300 ml) gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, was 888 g (80%) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von roten Kristallen vom F. = 228-230 C ergibt. Das Rohprodukt wird in siedendem Acetonitril (56 l) gelöst und durch eine erwärmte (70-80 C) Säule von Entfärbungskohle (444 g) geleitet. Die Säule wird mit 25 1 heissem Acetonitril gewaschen, das vereinigte Eluat im Vakuum auf zirka 6 l eingeengt und auf 5 C abgekühlt.
Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren entfernt, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft zu konstantem Gewicht getrocknet. Die Ausbeute beträgt 724 g (82%ige Gewinnung, insgesamt 66%) an 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylerster in Form von gelben Kristallen vom F. = 230-234 C. Nach weiteren Umkristallisationen aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233-234 C.
Analyse CgHgCLjNgOs
Berechnet : C 32, 46% H 2, 27% N 18, 93% Cl 31, 94%.
Gefunden : C 32, 83% H 2, 35% N 19, 12% Cl 31, 94%.
Stufe B : Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester,
In einen 2 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinlassrohr versehen ist, wird 11 trockenes Dimethylsulfoxyd eingebracht. 100 g (0, 45 Mol) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester werden zugegeben und das Gemisch wird gerührt und bei 65 C auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Auflösung bewirkt ist. Ein Strom trockenes Ammoniakgas wird in die Lösung unter fortwährendem Rühren für eine Zeit von 45 min eingeleitet, während die Temperatur bei 65-70 C gehalten wird. Die Lösung wird auf etwa 10 C unter fortwährendem Rühren abgekühlt, und Ammoniakgas wird weitere 1 h zugeführt.
Das gelbe Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 2 l kaltes Wasser gegossen, und die abgeschiedene hellgelbe Festsubstanz wird durch Filtrieren entfernt, gründlich mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet, was 82, 5 g (91%) 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazin- carbonsäuremethylester vom F. = 210-212 C ergibt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt ein Material vom F. = 212-213 C.
Analyse CCIN
Berechnet : C 35, 57% H 3, 48% N 27, 65%.
Gefunden : C 35, 80% H 3, 38% N 28, 01%.
Beispiel 2 : 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester.
11, 1 g (0, 05 Mol) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester werden in 60 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und auf dem Dampfbad erhitzt, bis eine Lösung erhalten wird. Die Lösung wird gerührt, und unter fortwährendem Erhitzen wird ein Strom von trockenem Ammoniakgas unter die Oberfläche für eine Zeitdauer von 30 min zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und es scheidet sich eine Festsubstanz ab, welche auf dem Trichter gesammelt und getrocknet
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8Für 30 min gerührt und erhitzt, während ein Strom trockenes Ammoniak zugeführt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen.
Es scheidet sich ein Feststoff ab, der auf dem Trichter gesammelt und getrocknet wird, was 7, 2 g (72%) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F. = 210-212 C ergibt. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 212-213 oe.
Zwar beschreiben die Beispiele 1-3 die Herstellung des Methylesters, jedoch können andere Ester durch Verwendung von Äthyl-, Propyl- oder anderen niederen Alkylestern von 3-Aminopyrazincarbonsäure m Stelle des in Beispiel 1, Stufe A, verwendeten 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylesters hergestellt werden. So erhält man nach den in Beispiel l, Stufe A und B, beschriebenen Arbeitsweisen unter Verwendung von z. B. 3-Aminopyrazincarbonsäureäthylester, 3-Aminopyrazincarbonsäurepropylester und
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3-Aminopyrazincarbonsäureamylester, den 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäureäthylester, 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäurepropylester, 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäureamylester, bzw. aus entsprechenden andern Verbindungen auch andere 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-niedrigalkylester.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäureestern der allgemeinen Formel I :
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worin R ein niedriges Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazin- carbonsäureester der Formel II :
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N, N-niedrig-Alkylacetamide umsetzt.