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Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano oder niederes Alkylthio, R Wasserstoff oder Halogen,
Rs Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und
Y 1 und Yz Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1- 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf alle vier Halogene, d. h. Brom, Fluor, Chlor und Jod. Wenn die Symbole Rl, Yl oder Y2 Halogen bedeuten, so ist Brom oder Chlor bevorzugt. Wenn der durch das Symbol R dargestellte Substituent ein Halogenatom ist, so ist Chlor oder Fluor bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
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worin R,, Yl und Y2 obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Reaktion kann unter Verwendung des Aldehyds der Formel IV als Reaktionsmedium vorgenommen werden. Sie kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem das Oxim im wesentlichen löslich ist, d. h. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol od. dgl. Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, w, w-Dimethoxy-di- äthyläther, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol od. dgl.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen oder unterhalb Raumtemperatur, erfolgen. Wenn man ein a-Oxim der Formel III umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwermetallsalz
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zum Reaktionsmedium zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann entweder von einer organischen oder einer anorganischen Säure abgeleitet werden, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Cuprisalz, z. B. Cuprisulfat zu verwenden. Die Menge des verwendeten Cuprisulfats scheint nicht wesentlich zu sein ; es wurde jedoch festgestellt, dass Cuprisalze, wie Cuprisulfat, einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des a-oximes der Formel III mit einem Aldehyd der Formel IV besitzen.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einem ss-Oxim der Formel III wird zweckmässigerweise-wie für das a-Oxim bereits beschrieben-in Gegenwart eines schweren Metallsalzes oder aber in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator entweder anorganisch oder organisch sein.
Ein geeigneter basischer Katalysator ist z. B. Pyridin od. dgl. und geeignete saure Katalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure od. dgl. Dihalogenacetaldehyd ist ein bevorzugtes Reaktionsmittel. Obwohl man irgend einen Dihalogenacetaldehyd einsetzen kann, ist es zweckmässig, Dichloracetaldehyd zu verwenden. Der Dichloracetaldehyd kann entweder in destillierter Form oder in polymerer Form eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung des Dihalogenacetaldehyds als Reaktionsmedium durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 0 und etwa 800C.
Man kann Verbindungen der Formel 11 auch aus den a-Oximen der Formel III durch Behandlung des
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ren Stufe unter Ersatz der zwei Methylgruppen durch Wasserstoff und einem Dihalogenalkylrest durch Erhitzen der Dimethylverbindung mit einem Dihalogenacetaldehyd unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten Acetons durch Destillation in eine Verbindung der Formel H umgewandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in OC angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 1, 8 g (6 mMol) Natriumdichromat-Dihydrat in 50 ml Essigsäure setzt man 5 g (14, 7 mMol) 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd zu.
Die Reaktionslösung wird rasch dunkelgrün. Das Reaktionsprodukt wird mit 100 ml Wasser ausgefällt und abgetrennt. Das erhaltene rohe 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd wird inMethylenchlorid gelöst und über eine kurze Aluminiumkolonne geleitet. Durch Eindampfen im Vakuum der ersten 250 ml des Eluats erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 150 - 1530.
Polymerer Dichloracetaldehyd wird durch Erhitzen von 200 g der Handelsware in einem Ölbad auf 1800 und Auffangen des Destillats depolymerisiert. Die zwischen 90 und 1200 übergehende Fraktion von 171, 5 g (1, 52 Mol) wird mit 492, 5 g (2 Mol) 2-Amino-5-cblorbenzophenon-B-oxim in 1, 31 Äthanol vereinigt. Die Mischung wird etwa 5 min auf einem Dampfbad erwärmt, wobeidasReaktionspro- dukt auszukristallisieren beginnt. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Kühlschrank gekühlt. Das hellgelbe 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin- 3 - oxyd wird abgeschieden und nacheinander mit kleinen Mengen von Äthanol, Äther und Petroläther gewaschen ; Schmelzpunkt 200 bis 2010.
Eine analytische Probe des Produktes erhält man in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 203 bis 2060 durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Wasser.
Beispiel 2: Zu einer Lösung von 1, 8 g (6 mMol) Natriumdichromat-Dihydrat in 50 ml Essigsäure setzt man 5, 0 g (16, 3 mMol) 6-Chlor-2-chlormethyl-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin - 3 - oxyd zu. Die Reaktionsmischung wird 2 min gerührt, mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines braunen Öls eingeengt. Dieses Öl wird auf eine kurze Kolonne Aluminiumoxyd gegeben und mit 250 ml Methylenchlorid eluiert. Nach Einengen des Methylenchlorideluats erhält man grau gefärbte Kristalle von 6-Chlor - 2 - chlormethyl- 4- - phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 126 - 1300.
Diese werden aus Chloroform/Hexan umkristallisiert und liefern ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 128 - 1300.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
46 ml Chloracetaldehyd-diäthylacetal werden 15 min mit 46 ml (0, 069 Mol) 1 n-Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird sodann auf 100 gekühlt und mit einer auf 100 gekühlten Lösung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon-ss-oxim versetzt, die man durch Lösen von49, 3gdesOxims in 100 ml warmem Äthanol und anschliessender Kühlung erhält. Die Reaktionsmischung wird sodann oh-
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ne weitere Kühlung während 15 min gerührt (die Reaktion ist exotherm). Das Reaktionsprodukt, 2-Chlor- methyl-6-chlor-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd, scheidet sich aus und wird abgetrennt und mit Hexan gewaschen.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus 2-Propanol bildet die Verbindung gelbe Blättchen vom Schmelzpunkt 165 - 1670.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio,
R2 Wasserstoff oder Halogen, Ra Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und
Yl und Y2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin RI, Ry Ry Y und Y2 obige Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt.
2. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassmanNatriumdichromat, Jod, Mangandioxyd oder Kaliumpermanganat als Oxydationsmittel verwendet.
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