DE1545975A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ChinazolinderivatenInfo
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Description
RAN 4Q08/71-02
Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
■Verfahren zur Herstellung von Chinaz olind erivat en
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ChinazQlxnderivaten der allgemeinen Formel
R,
(D
Zu/Dn
18-11'65
18-11'65
worin R, Wasserstoff, Halogen,niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Irifluormethyl, Cyano
oder niederes Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen,
909847/1096 BADOR1QiNAL
Wässerstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe
mit 1-6 Kohlenstoffatomen und'Y-, und Yp Wasserstoff öder Halogen bedeuten.
Der Ausdruck "niederes Alkyl bezieht sich sowohl auf .
geradkettige als auch verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen» wie Methyl, thyl, Isopropyl
und dergleichen. Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf alle' vier Halogene, d.h. Brom, Fluor, Chlor und Jod. Wenn die
Symbole R,, Y, oder Y2 Halogen bedeuten, so ist Brom oder
Chlor bevorzugt. Wenn der durch das Symbol R? dargestellte Substituent
ein Halogenatom ist, so ist Chlor oder Fluor bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
909847/1096
worin R1, Rp, R,, Y1 and Y2 obige Bedeutung
haben,
mit einem Oxydationsmittel behandelt, z.B. Natriumdichromat,
Jod, Mangandioxyd, Kaliumpermanganat und dergleichen, wobei
Natriumdichromat bevorzugt ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer sauren Lösung durchgeführt. Man kann entweder eine
organische oder anorganische Säure verwenden. Geeignete Säuren sind z.B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure
etc. oder organische Säuren, wie Essigsäure etc. Die
Reaktion kann zweckmässigerweise durch einfaches Misohen der
Reaktionspartner und Durchführung der Umsetzung bei Raomtemperatur
vorgenommen werden.
Das erfindungsgemäss erhältliche Ohinazolinderivat
kann unter Bildung bekannter wertvoller Verbindungen umgesetzt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I, worin
einer der Substituenten Y Wasserstoff und der andere Halogen sindr mit Ammoniak oder einem Alkylamin unter Bildung bekannter
Benzodiazepine, wie -T-Chlor^-methylamino-S-phenyl-JH-l^-
benzodiazepin-4-oxyd umgesetzt werden. Alternativ dazu erhält man bekannte Benzodiazepin-2one, wie z.B. ^-Hydroxy-T-ohlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on,durch
stufenweise Behandlung einer Verbindung der Port I I, worin beide Y Substituenten
Halogen sind, mit Alkali, Phosphortrichlorid und
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BAD ORIGINAL
einem Alkalisalz einer niederen Fettsäure und anschliessende
Hydrolisierung des erhaltenen Produktes.
Die Chinazolinderivate der Formel II können durch Umsetzung entweder eines a-Oxims oder eines ß-Oxims der
Formel
C=N OH
(III)
worin R, und Rp obige Bedeutung haben,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
-CHO
(IV)
worin R_, Y1 und Y2 obige Bedeutung haben,
hergestellt werden.
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Die Reaktion kann unter Verwendung des Aldehydes der Formel IV als Reaktionsmedium vorgenommen werden. Sie
kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in
welchem das Oxim im wesentlichen löslich ist, d.h. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder dergleichen,
Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran, ω,ω-Dimethoxy-diethyläther,
einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergleichen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen
oder unterhalb Räumtemperatur} erfolgen. Wenn man ein oc-Oxim
der Formel III umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwermetallsalz zum Reaktionsmedium zuzusetzen. Der anionisehe Teil des
Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann entweder von
einer organischen oder einer anorganischen Säure abgeleitet werden, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders
zweckmässig erwiesen, ein Cuprisalz, z.B. Cuprisulfat zu verwenden.
Die Menge des verwendeten Guprisulfats scheint nicht wesentlich
zu sein; es wurde jedoch festgestellt, dass Cuprisalze, wie Cuprisulfat, einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des
a-Oxims der Formel III mit einem Aldehyd der Formel IV besitzen.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einem ß-Oxim
der Formel III wird zweckmässigerweise - wie für das a-Oxim
bereits beschrieben - in Gegenwart eines schweren Metallsalzes oder aber in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators
9 0 9 8 4 7/1096 bad original*
vorgenommen. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator entweder
anorganisch oder organisch sein. Ein geeigneter basischer Katalysator ist z.B. Pyridin oder dergleichen und geeignete
saure Katalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure oder dergleichen.
Dihalogenacetaldehyd ist ein bevorzugtes Reaktionsmittel. Obwohl man irgend einen Dihalogenacetaldehyd einsetzen
kann, ist es zweckmässig, Dichloracetaldehyd zu verwenden. Der Dichloracetaldehyd kann entweder in destillierter Form
oder in polymerer Form eingesetz werden. Die Reaktion kann
unter Verwendung des Dihalogenacetaldehyds als Reaktionsmedium
durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 0 C und etwa 80 C.
Man kann Verbindungen der Formel II auch aus den a-0ximen
der Formel III durch Behandlung des a-0xims mit Aceton in Gegenwart eines schweren Metallsalzes, wie vorstehend beschrieben,
herstellen, wobei man ein 2,2-Dimethyl-l,2-dihydrochinazolin-3-oxy.d
erhält.· Dieses wird in einer weiteren Stufe unter Ersatz der zwei Methylgruppen durch Wasserstoff und
einem Dihalogenalkylrest durch Erhitzen der Dimethylverbindung
mit einem Dihalogenacetaldehyd unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten Acetone durch Destillation in eine Verbindung
der Formel II umgewandelt.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe
Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Eu einer Lösung von 1,8 g (6 mMol) " Natriumdichromat-Dihydrat
in 50 ml Essigsäure setzt man 5g (14,7 mmoles) ö-Ghlor^-dichlormethyl-l^-dihydro^-phenylchinazolin-3-oxyd
zu. Die Reaktionslösung wird rasch dunkelgrün. Das Reaktionsprodukt wird mit 100 ml Wasser ausgefällt und
abgetrennt. Das erhaltene rohe 6-Chlor-2-dichlormethyl-iphenylchinazolin-3-oxyd
wird in Methylenchlorid gelöst und Über eine kurze Aluminiumkolonne geleitet. Durch Eindampfen
im Vakuum der ersten 250 ml des Eluates erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 150-153°.
Polymerer Dichloracetaldehyd wird durch Erhitzen
von 200 g der Handelsware in einem Öelbad auf ISO und Auffangen
des Destillates depolymerisiert. Die zwischen 90 und
120° übergehende Fraktion von 171,5 g (1,52 Mol) wird mit 492,5 g (2 Mol) 2-Amino-5-Ghlort3en5egfcii?non-ß*-oxim in 1,3 1
Äthanol vereinigt. Die Mischung wird etwa 5 Minuten auf einem
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Dampfbad erwärmt, wobei das Reaktionsprodukt auszukristallisieren beginnt. Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Kühlschrank
.gekühlt. Das hellgelbe ö-Chlor^-dichlormethyl-l^-dihydroM-phenyl-chinazolin-3-oxyd
wird abgeschieden und nacheinander mit kleinen Mengen von ;thanol, Aether und Petroläther gewaschen;
Schmelzpunkt 200-201°.
Eine analytische Probe des Produktes erhält man in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 203-206°. durch Umkristallisieren
aus Tetrahydrofuran/Wasser.
Zu einer Lösung von 1,8 g (6 mMol) Natriumdichromatdihydrat
in 50 ml Essigsäure setzt man 5,0 g (16,3 mMol)
6-0hlor-2-chlormethyl-l,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd
zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Minuten gerührt, mit 150 ml
Wasser verdünnt und mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines braunen OeIs eingeengt. Dieses OeI wird
auf eine kurze Kolonne Aluminiumoxyd gegeben und mit 250 ml
Methylenchlorid eluiert. Nach Einengen des Methylenchlorideluates erhält man grau gefärbte Kristalle von 6-Chlor-2-
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chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 126-130
. Diese werden aus Chloroform/Hexan umkristallisiert und
liefern ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 128-130°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
46 ml Chloracetaldehyd-diethylacetal werden 15 Minuten
mit 46 ml (O.O69 Mol) lN-Salzsäure zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionslösung wird sodann auf 10 gekühlt und mit einer
auf 10 gekühlten Lösung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon-ß-oxim versetzt, die man durch lösen von 49»3 g des Oxims in 100 ml
ti
warmem Äthanol und anschliessender Kühlung erhält. Die
Reaktionsmischung wird sodann ohne weiter Kühlung während 15 Minuten gerührt (die Reaktion ist exotherm) Das Reaktionsprodukt , 2-Chlormethyl-6-chlor-l,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd,
scheidet sich aus und wird abgetrennt und mit Hexan gewaschen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus 2-Propanol
bildet die Verbindung gelbe Blättchen vom Schmelzpunkt 165-167°.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan
oder niederes Alkylthio, Rp Wasserstoff oder Halogen,
R, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Y-, und Y? Wasserstoff
oder Halogen bedeuten,
mit einem Oxydationsmittel behandelt.
mit einem Oxydationsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumdichromat, Jod, Mangandioxyd oder Kaliumpermanganat
als Oxydationsmittel verwendet.
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3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man ö-Chlor^-Ohlormethyl-l^-dihydro-i?-
phenyl-chinazolin-3-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Chlor^-dichlormethyl-l^-dihydro-S-phenyl-chinazolin-5-oxyd
als Ausgangsmaterial verwendet.
BAD 909847/1096
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