AT257617B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin
R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio,
Rz Wasserstoff oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur einfachen Herstellung von Verbindungen der Formel I aus billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien mittels leicht herstellbarer, nicht korrodierender und nicht reizender Reaktionsmittel.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel :
EMI1.2
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worin R, R und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und xi und X Halogen bedeuten, mit einem wässerigen Alkalihydroxyd umsetzt.
Der Ausdruck"Alkyl" (entweder allein oder in Kombinationen, wie Alkoxy und Alkylthio) und der Ausdruck"Alkenyl"umfasst geradkettige und verzweigte Gruppen, die entweder gesättigt oder ungesättigt sind und bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Wenn mehr als ein Halogenatom vorhanden ist, können es die gleichen oder verschiedene Halogene sein. In bezug auf Xi
EMI2.1
Das erfindungsgemässe Verfahren bewirkt eineRingerweiterung des Chinazolinderivates der Formel II zum entsprechenden Benzodiazepin-2-on-4-oxyd der Formel I.
DieseRingerweiterung wird zweckmässigerweise in wässeriger Lösung einer starken Base, wie einem
EMI2.2
kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur vorgenommen werden ; es ist jedoch zweckmässig, erhöhte Temperaturen anzuwenden. Ein geeigneter Temperaturbereich ist z. B. zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung.
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein Chinazolinderivat der Formel II zuerst durch Behandlung mit einer starken Base in das entsprechende Chinazolinderivat der allgemeinen Formel :
EMI2.3
worin R, R2, Rg und Xi die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umwandelt. Die starke Base ist insbesondere eine schwach nukleophile starke Base, wie z. B. einAl- kali-tert.-Alkoholat, vorzugsweise ein niederes Alkyl-Alkoholat, wie Natrium- oder Kalium-t-butoxyd oder Natrium- oder Kalium-t-amylat od. dgl. ; ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid od. dgl. ; einAl- kalitriphenyl-methan, z. B. Natrium-triphenylmethan od. dgl. ; einAlkali-sek.-amid, z. B. Natriumdiäthylamid od. dgl.
Die Reaktion, welche zur Bildung von Verbindungen der Formel IV führt, wird zweckmässigerweise mit etwa einem Mol der starken Base pro Mol Chinazolinderivat durchgeführt, obwohl man erwünschtenfalls das Chinazolinderivat im Überschuss einsetzen kann. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol od. dgl., vorgenommen werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder ober- oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen werden. Es ist jedoch zweckmässig, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa-30 und +300C durchzuführen.
Verbindungen der Formel III sind gegen Basen empfindlich und können durch Verwendung eines grossen molaren Überschusses einer starken Base in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel III können in bekannter Weise durch Behandeln mit einem wässerigen Alkalihydroxyd in Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
Die Chinazolinderivate der Formel II können durch Umsetzung entweder eines (x-Oxims oder eines ss-Oxims der allgemeinen Formel :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R. und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel :
EMI3.2
worin Rg, X1 und X2 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann unter Verwendung des Aldehyds der Formel V als Reaktionsmedium vorgenommen werden. Sie kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem das Oxim im wesentlichen löslich ist, z. B. einem niederen Alkanol, mit Methanol, Äthanol od. dgl., Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, w, w- Dimethoxy-diäthyl - äther, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol od. dgl. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen. Wenn man ein a-Oxim der Formel V umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwermetallsalz zum Reaktionsmedium zuzusetzen.
Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann abgeleitet werden, entweder von einer organischen oder von einer anorganischen Säure, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Cuprisalz, z. B. Cuprisulfat, zu verwenden. Die Menge des verwendeten Cuprisulfats erscheint nicht wesentlich zu sein ; es wurde jedoch festgestellt, dass Cuprisalze, wie Cuprisulfat, einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des a-Oxims der Formel IV mit einem Aldehyd der Formel V besitzen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem 13 -Oxim der Formel IV wird zweckmässigerweise-wie für das a-Oxim bereits beschrieben-in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder aber in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen.
Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator entweder anorganisch oder organisch sein. Ein geeigneter basischer Katalysator ist z. B. Pyridin od. dgl., und geeignete saure Katalysatoren sind Halogen-Wasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure od. dgl. Dihalogenacetaldehyd ist ein bevorzugtes Reaktionsmittel. Obwohl man irgend einen Dihalogenacetaldehyd einsetzen kann, ist es zweckmässig, Dichloracetaldehyd zu verwenden. Der Dichloracetaldehyd kann entweder in destillierter Form oder in polymerer Form eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung des Dihalogenacetaldehyds als Reaktionsmischung durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 0 und etwa 80 C.
Man kann Verbindungen der Formel II auch aus den a-Oximen der Formel V durch Behandlung des
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fe unter Ersatz der zwei Methylgruppen durch Wasserstoff und einen Dihalogenalkylrest durch Erhitzen der Dimethylverbindung mit einem Dihalogenacetaldehyd unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten Acetons durch Destillation in eine Verbindung der Formel II umgewandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässeverfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1 : Eine Suspension von 10 g (29, 2mMole) 6-Chlor-2-dichlormethyl-l, 2-dihydro- - 4-phenylchinazolin-3-oxyd in 300 ml am Rückfluss kochendes Äthanol wird mit 60 ml ln-wässeriger Natronlauge behandelt. Die Reaktionsmischung wird 35 min zum Rückfluss erhitzt und anschliessend in
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Eis gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verteilt. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure wird die Methylenchloridphase abgetrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinten Methylenchloridextrakte werden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 225 - 2300 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Polymerer Dichloracetaldehyd wird durch Erhitzen von 200 g der Handelsware in einem Ölbad auf 1800 und Auffangen des Destillates depolymerisiert. Die zwischen 90 und 1200 übergehende Fraktion von 171, 5 g (1, 52 Mole) wird mit 492, 5 g (2 Mole) 2-Amino-5-chlorbenzophenon-ss-oximin1, 31 Äthanol vereinigt. Die Mischung wird etwa 5 min auf einem Dampfbad erwärmt, wobei das Reaktionsprodukt auszukristallisieren beginnt.
Die Reaktionsmischung wird sodann in einem Kühlschrank gekühlt. Das hellgelbe 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd wird abgeschieden und nacheinander mit kleinen Mengen von Äthanol, Äther und Petroläther gewaschen ; Schmelzpunkt
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b) Eine Lösung von 10 g (40,5 mMole) von 2 - Amino - 5 -chlorbenzophenon-ss -oxim in 100 ml Aceton, welches zwei Tropfen Eisessig enthält, wird 20 min zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf 00 gekühlt und das in Form eines gelben Niederschlages ausgeschiedene 6-Chlor-
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l,221 - 2220.
Eine Mischung von 14,3 g (50 mMole) 6-Chlor-1,2-dihydro-2, 2-dimethyl- 4-phenylchinazolin- - 3-oxyd, 150 ml Äthanol und 6,78 g (entsprechend 60 mMole monomerem Dichloracetaldehyd) von polymerem Dichloracetaldehyd wird 30 min erhitzt, wobei 70 ml Lösungsmittel abdestillieren. Die zurückbleibende Mischung wird gekühlt ; das gelbe kristallisierte 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro- - 4-phenylchinazolin-3-oxyd wird abfiltriert und mit Äther und Petroläther gewaschen ; Schmelzpunkt 205 - 2070.
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3n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Dieses Material wird mit 250 ml Äthanol 4 h zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird sodann gekühlt und das Produkt I, 3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 208 - 2180 (Zers. ) abgetrennt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Zu einer filtrierten Lösung von 10 g polymerem Dichloracetaldehyd in 50 ml Äthanol setzt man 3, 7 g (15,6 mMole) 2-Amino-5-nitrobenzophenon-ss-oxim zu. Die Reaktionsmischung wird zum Sieden erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird abgetrennt und liefert 2-Dichlormethyl-1, 3-dihydro-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd als gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 215 - 2300 (Zers.). b) Aus einer Mischung von 75 ml (0,66 Mole) destilliertem Dichloracetaldehyd, 100 g (0, 337 Mole) 1, 2- Dihydro-2, 2-dimethyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd, 0, 8 ml konz. Salzsäure und l l Ätha- nol wird als Lösungsmittel abdestilliert. Während 25 min gehen 360 ml Destillat über. Der Rückstand
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-erhält.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 13, 6 g (40 mMole) 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro- - 4-phenylchinazolin-3-oxyd in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran, welchein einem Trockeneis/Aceton- bad gekühlt ist, setzt man 4, 48 g (40 mMole) Kalium-t-butoxyd zu. Man entfernt die Reaktionsmischung vom Kühlbad und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Sodann filtriert man durch Kieselgur und engt das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Öl ein, welches man in Methylenchlorid löst und dreimal mit Wasser und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung wäscht. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Aluminiumoxyd filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äther und anschliessend aus Cyclohexan kristallisiert, wobei man 6- Chlor-2-chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 109 - 1120 erhält.
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Das erhaltene 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd kann in bekannter Weise durch Behandeln mit wässerigem Natriumhydroxyd in 7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- - 2-on-4-oxyd umgewandelt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel :
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worin Rlt R, und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Xj und X Halogen bedeuten, mit einem wässerigen Alkalihydroxyd umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkali-tert.-Alkoholat, einem Alkalihydrid, einem Alkalitriphenyl-methanoder einem Alkali-sek.-amid umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einem wässerigen Alkalihydroxyd umsetzt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-oder 6-Ni- tro-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd mit wässerigem Natriumhydroxyd behandelt.3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2-dichlormethyl- 2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd mit Kalium-t-butoxyd behandelt und das erhaltene 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd mit wässerigem Natriumhydroxyd behandelt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US415793A US3398139A (en) | 1964-04-10 | 1964-12-03 | Process for preparing 2-amino-benzodiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT257617B true AT257617B (de) | 1967-10-10 |
Family
ID=23647213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT922266A AT257617B (de) | 1964-12-03 | 1965-09-14 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT257617B (de) |
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-
1965
- 1965-09-14 AT AT922266A patent/AT257617B/de active
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- 1965-12-02 ES ES0320301A patent/ES320301A1/es not_active Expired
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- 1965-12-02 ES ES0320300A patent/ES320300A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES320301A1 (es) | 1966-05-16 |
| ES320300A1 (es) | 1966-05-16 |
| ES320302A1 (es) | 1966-05-16 |
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