CH470401A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel EMI0001.0000 worin R, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro-, Trifluormethyl oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Koh lenstoffatomen bedeuten. Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur einfachen Herstellung von Verbindungen der For mel I aus billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmate rialien mittels leicht herstellbarer, nicht korrodieren der und nicht reizender Reaktionsmittel. Das erflüdungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Chinazolinderivat der Formel EMI0001.0001 worin R1, R2 und 1Z3 die vorstehend angegebene Be deutung haben und X, und X2 Halogen bedeuten, entweder mit einer wässrigen Lösung von Alkahhydro- xyd allein umsetzt, oder vor der Umsetzung mit dem wässrigen Alkahhydroxyd mit einer anderen starken Base behandelt. Der Ausdruck Alkyl (entweder allein oder in Kombinationen, wie Alkoxy und Alkylthio) und der Ausdruck Alkenyl umfasst geradkettige und, ver zweigte Gruppen, die z.B. bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl und dergleichen. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, das: heisst Brom, Chlor, Fluor und, Jod. Wenn mehr als ein Halogenatom vorhanden ist ' kön nen es die gleichen oder verschiedene Halogene sein. In bezug auf X, und X2 und das Symbol R, in der' Bedeutung Halogen ist Brom oder Chlor bevorzugt. Wenn der Substituent R2 Halogen bedeutet, so- ist Chlor oder Fluor bevorzugt. Diese Ringerweiterung wird, in wässriger Lösung mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kalium hydroxyd, und vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Alkanol, z. B. Äthanol oder Methanol. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unter halb der Raumtemperatur vorgenommen werden; es; ist jedoch zweckmässig, erhöhte Temperaturen anzuwen den. Ein geeigneter Temperaturbereich ist z. B. zwi schen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reak tionsmischung, Man kann auch in der Weise vorgehen, dass man ein Chinazolinderivat der Formel 11 zuerst durch Be handlung mit einer starken Base in das entsprechende Chinazolinderivat der allgemeinen Formel EMI0002.0000 worin R1, R2, R.- und X, die vorstehend angegebene, Bedeutung haben, umwandelt. Die starke Base ist ins besondere, eine schwach nukleophile starke Base, wie z. B. ein Alkali-tert.-alkoholat, vorzugsweise ein niede res Alkyl-alkoholat, wie Natrium- oder Kalium-tert.- butoxyd oder Natrium- oder Kalium-tert.-amylat oder dergleichen; ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydridoder dergleichen; ein Alkalitriphenylmethan, z. B. Natrium- triphenylmethan oder dergleichen; ein Alkali-sek.-amid, z. B. Natriumdiäthylamid oder dergleichen. Die Reak tion, welche zur Bildung von Verbindungen der For mel III führt, wird zweckmässigerweise mit etwa einem Mol der starken Base pro Mol Chinazohnderivat durch geführt, obwohl man erwünschtenfalls das Chinazolin:- derivat im Überschuss einsetzen kann. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel" wie z.B. Äthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasser stoffen, wie Benzol, Toluol, oder dergleichen vorge nommen werden. Die Umsetzung kann bei Raum temperatur oder ober- oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen, werden. Es ist jedoch zweckmässig, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -30und +30'C durchzuführen. Verbindungen der Formel<B>111</B> sind gegen Basen empfindlich und können durch Ver wendung eines grossen molaren Überschusses einer star ken Base in Verbindung der Formel<B>1</B> umgewandelt werden. Verbindungen der Formel<B>111</B> werden sodann durch Behandeln mit einem wässrigen Alkalihydroxyd, in Ver bindungen der Formel<B>1</B> übergeführt. Die Chinazolinderivate der Formel 11 können durch Umsetzung entweder -eines a-Oxims oder eines ss-Oxims, der Formel EMI0002.0008 worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel EMI0002.0010 worin R3, X, und X2 die obige Bedeutung haben, her gestellt werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung des Alde hyds der Formel V als Reaktionsmedium vorgenom men werden. Sie kann jedoch auch in einem inerten or ganischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugs weise in einem solchen, in welchem das Oxim im we sentlichen löslich ist, z. B. einem niederen Alkanol, mit Methanol, Athanol oder dergleichen, Ather, Dioxan, Tetrahydrofuran, w,w - Dimethoxy - diäthyläther, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergleichen.. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Tem peraturen oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen. Wenn man ein ss-Oxim der Formel V umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwerinetallsalz zum Reaktions medium zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwer metallsalzes ist nicht wesentlich und kann abgeleitet werden, entweder von einer organischen oder von einer anorganischen Säure, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Cuprisalz, z.B. Cuprisulfat, zu verwenden. Die Menge, des verwendeten Cuppisulfats erscheint nicht wesent lich- zu sein; es wurde jedoch festgestellt, dass Cupri- salze, wie Cuprisulfat, einen günstigen Einfluss auf die Reaktion. des aαOxims der Formel IV mit einem, Aldehyd der Formel V besitzen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem ss-Oxim der Formel IV wird zweckmässigerweise, wie für das aαOxim bereits beschrieben, in Gegenwart eines Schwerinetall- salzes oder aber in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen. Die Menge, des, eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausser dem kann der Katalysator entweder anorganisch, oder organisch, sein. Ein geeigneter basischer Katalysator ist z. B. Pyridin oder dergleichen und geeignete saure Katalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigäure, oder dergleichen. Dihalogenacetaldehyd ist ein bevorzugtes! Reaktionsmittel. Obwohl man irgendeinen Dihalo- genacetaldehyd einsetzen kann, ist es zweckmässig, Di- chloracetaldehyd zu verwenden. Der Dichloracetaldehyd wird zweckmässig in destillierter Form verwendet; es können polymere Formen eingesetzt werden. Die Reak tion kann unter Verwendung des Dihalogenacetalde- hyds als Reaktionsinischung durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa<B>0</B> und ewa 80' C. Man kann Verbindungen der Formel II auch aus den aαOximen der Formel IV durch Behandlung des a-Oxims. mit Aceton in Gegenwart eines Schwermetall salzes, wie vorstehend beschrieben, herstellen, wobei man ein 2,2 - Dimethyl - 1,2 - dihydrochinazolin-3-oxyd erhält. Dieses wird in einer weiteren Stufe unter Ersatz der zwei Methylgruppen durch. Wasserstoff und einen Dihaloalkylrest durch Erhitzen der Diniethylverbm- dung mit einem Dihalogenacetaldehyd unter gleich zeitiger Entfernung des gebildeten Acetons durch De- stillation in eine Verbindung der Formel II umge wandelt. In den folgenden Beispielen sind alle Tempera turen in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzr- punkte sind korrigiert. <I>Beispiel<B>1</B></I> Eine Suspension von 10 g (29,2 mMole) 6-Chlor- 2-dichlormethyl - 1,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 300 ml am Rückfluss kochendes Äthanol wird, mit 60 ml 1n wässriger Natronlauge behandelt. Die Reak tionsmischung wird 35 Minuten zum Rückfluss erhitzt und anschliessend in Eis gekühlt und im Vakuum ein geengt. Der Rückstand wird zwischen 200 ml Methy- lenchlorid und 200 ml Wasser verteilt. Nach dem An säuern mit Essigsäure wird die Methylenchloridphase abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Methy- lenchlorid gewaschen. Die vereinten Methylenchlorid- extrakte werden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des, Lö sungsmittels im Vakuum erhält man 7-Chlor-1,3-di- hydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 225 bis 230' (Zers.). Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Polymerer Dichloracrtaldehyd wird durch Er hitzen von 200 g der Handelsware in einem Ölbad auf 1801 und Auffangen des Destillates depolymerisiert. Die zwischen<B>90</B> und 120,' übergehende Fraktion von <B>171,5 g (1,52</B> Mole) wird mit 492,5<B>g</B> (2 Mole) 2-, Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim in 1,3 Liter Ätha- nol vereinigt. Die Mischung wird etwa<B>5</B> Minuten auf einem Dampfbad, erwärmt, wobei das Reaktions produkt auszukristallisieren beginnt. Die Reaktions mischung wird sodann in einem Kühlschrank gekühlt. Das hellgelbe 6-Chlor-2-dichlorinethyl-1,2-dihydro-4- phenyl-chinazolin-3-oxyd wird abgeschieden und, nach einander mit kleinen Mengen von Äthanol, Äther und Petroläther gewaschen; Schmelzpunkt 200, bA 201'. Eine analytische Probe des Produktes erhält man in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt<B>203</B> bis 2061 durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/ Wasser. b) Eine Lösung von 10 g (40,5 mMole) von 2- Amino-5-chlor-benzophenone-ss-oxim in 100 ml Ace ton, welches 2 Tropfen Eisessig enthält, wird 20 Mi nuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf<B>0'</B> gekühlt und das, in Form eines gelben Niederschlages ausgeschiedene 6-Chlor-1,2-di- hydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-Oxyd abge trennt. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Aceton erhält man eine analytische Probe in Form von gelben Stiabchen vom Schmelzpunkt 221 bis, 2221. Eine Mischung von 14,3 g (50 mMole) 6-Chlor- 1,2-dihydro - 2,2 - dirnethyl- 4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 150 ml Äthanol und 6,78 g (entsprechend 60 mMole, monomerem Dichloracetald--hyd) von polymerern Di- chloracetaldchyd wird 30 Minuten erhitzt, wobei 70 nil Lösungsmittel abdestillieren. Die zurückbleibende Mi schung wird gekühlt; das gelbe kristallisierte 6-Chlor- 2-dichlormethyl-1,2-clihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd wird abfiltriert und mit Äther und Petroläther gewa schen; Schmelzpunkt<B>205</B> bis<B>207'.</B> <I>Beispiel 2</I> Eine Mischung von 40 g (0,114 Mol) 2-Dichlor- mothyl-1,2-dihydro-6-ni-tro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, 112 ml 3n wassrige, Natronlauge und 1,2 Liter Ätha- nol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 1,2 Liter Wasser verdünnt und mit<B>38</B> ml 3n Salzsäure angesäuert. Der, Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Dieses Material wird mit<B>250</B> ml Äthanol 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann gekühlt und das Produkt 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 2108 bis 218' (Zers.) abgetrennt. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer filtrierten Lösung von 15 g polymerern Dichloracetaldehyd in 50 ml Äthanol setzt man 3,7 g (15,6 mMole) 2-Amino-5-nitro-benzophenon-ss-oxim zu. Die Reaktionsmischung wird zum Sieden erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird abgetrennt und liefert 2-Dichlor- methyl - 1,2-dihydro-6-nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd als gelbes Produkt vom, Schmelzpunkt<B>215</B> bis<B>230'</B> (Zers.). b) Aus einer Mischung von 75 ml (0,66, Mol) de stilliertem Dichloracetaldehyd, 100 g (0,337 Mol) 1,2- Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro - 4 - phenyl-chinazolin-3- oxyd, 0,8 m1 konzentrierte Salzsäure und 1 Liter Ätha- nol wird als Lösungsmittel abdestilliert. Während 25 Minuten gehen<B>360</B> ml Destillat über. Der Rückstand wird in Eis gekühlt und das gelbe feste Produkt ab getrennt, wobei man 2-Dichlormethyl-1,2-dihydro-6- nitro-4-pheny,l-chinazolüi-3-oxyd vom Schmelzpunkt 239 bis 241' (Dunkelfärbung bei 220 bis<B>230')</B> erhält. <I>Beispiel<B>3</B></I> Zu einer Lösung von 13,6 g (40 mMole,) 6-Chlor- 2-dichlormcthyl-1,2-dihydro- 4-phenyl-chinazolm-3-oxyd in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt ist, setzt man 4,48 g (40 mMole) Kalium-tert.-butoxyd zu. Man entfernt die Reaktionsmischung vom Kühlbad und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Sodann filtriert man durch Kieselgar und engt das Filtrat im Vakuum zu einem gelben öl ein, welches man in Methylenchlorid löst und dreimal mit Wasser und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung wäscht. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Alu miniumoxyd filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und- der Rückstand aus Äther und anschlie ssend aus Cyclohexan kristallisiert, wobei man 6-Chlor- 2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelz punkt<B>109</B> bis 112' erhält. Das erhaltene 6-Chilor-2-chlormethyl-4-phenyl-clun- azolin-3-oxyd wird sodann durch Behandeln, entweder mit Methylamin in 7-Chlor - 2 - methylamino-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd oder durch Behandeln mit wässrigem Natriumhydroxyd in 7-Chlor-1,3-dffiydro- 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd umgewan delt werden.
Claims (1)
- <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Deri- vaten der Formel EMI0004.0000 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluorinethyl, oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Koh- lenstoffatomen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazohnderivat der Formel EMI0004.0001 worin X, und X2 Halogen bedeuten, entweder mit einem wässrigen Alkalihydroxyd allein umsetzt oder vor der Umsetzung mit dem wässrigen Alkalffiydroxyd mit einer anderen starken Base behandelt.<B>UNTERANSPRUCH</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6-Chlor- oder 6-Nitro-2-dichlor- methyl - 1,2 - dihydro - 4 - phenyl - chinazolin-3-oxyd mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd be handelt.
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