DE1545974A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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DE1545974A1 DE19651545974 DE1545974A DE1545974A1 DE 1545974 A1 DE1545974 A1 DE 1545974A1 DE 19651545974 DE19651545974 DE 19651545974 DE 1545974 A DE1545974 A DE 1545974A DE 1545974 A1 DE1545974 A1 DE 1545974A1
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Vl545974
RAN 4008/71-04
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten. Das erfindungsgemasse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Chinazolinverbindung der allgemeinen Formel
•R,
worin R1 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio,
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Rp Wasserstoff oder Halogen, R, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl, R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X
Halogen bedeuten,
unter wasserfreien Bedingungen mit bis zu lMol einer starken Base pro Mol Chinazolinverbindung behandelt, erwünsentenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R,, Rp, R, und R. die obige Bedeutung haben,
durch Anwendung von Hitze isomerisiert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
III
90 98 50/1708
worin R1, R2* R, und1 R. obige Bedeutung haben,
entweder vor oder nach Isomerisierung mit einem Reduktionsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin R,, Rp, R, und R. obige Bedeutung haben, unter Bildung eines Benzodiazepin-Derivates der allgemeinen Formeln
-—R-* oder
Va
worin R., Rp, R, und R. obige Bedeutung haben, oxydiert, erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel Va oder Vb
9 0 9 8 5 07 17 0 8
unter Bildung der entsprechenden 4-DeB0xyverbindune deioxygenitrt und erwUnschtenfalls das Reaktionaprodukt in ein Säuremdditionesalz Überführt. .-.-'.
Der Ausdruck niederes Alkyl umfasst Bowohl geradkettige als auch verzweigte gesättigte Kohlenwasseretoffgruppen ait I bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck Halo, Halogen, Halogenid etc. umfasst alle 4 Halogene d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck Halogen-niedereβ Alkyl umfasst niedere Alkylgruppen in welchen 1 oder nfehrere der ' Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Wenn mehr als 1 Halogenatom vorhanden ist, können es dieselben oder verschiedene Halogene sein. Wenn der Substituent R1 oder R, Halogen oder eine halogenhaltige Gruppe betrifft, so ist Brom oder Chlor bevorzugt. Dasselbe gilt für das Symbol X. Wenn der Substituent Rg ein Halogenatom ist, so ist Chlor oder Fluor bevorzugt. Wenn der Substituent R, eine Halogen niedere Alkylgruppe ist, so sind die a-Monohalogen niederen Alkyle und die α,α-Dihalogen niederenAlkyle wie Chlormethyl, Dichlormethyl und dergleichen.bevorzugt.
Die Umwandlung eines Chinazolinderivates der Formel I in eine tricyclische Verbindung der Formel II wird durch Behandlung mit bis zu 1 Mol einer starken Base bewirkt. Falls mehr als 1 Mol einer starken Base verwendet wird, verläuft die Reaktion in eine
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andere Richtung, Verbindungen der Formel 1/ worin R, Alkyl ' • und R. Wasserstoff sind, liefern nach Behandlung mit-mehr als 1 Mol einer starken Base, vorzugsweise mit mehr als 2 Molen, · 3 Alkylen-benzodiazepin 4-oxyde.
Als im erfindungsgemässen Verfahren verwendbare starke Base eignen sich zum Beispiel Alkali- tertiäralkoholate, wie '■ " Natrium oder KJalium-t-"butoxyd oder Natrium oder Kalium-t-amylat etc.; Alkalihydride wie Natriumhydrid etcv; Alkali-tri- ' phenylmethane wie Natriumtriphenylmethan etc.; Alkali-sekundär- ' amide wie Natriumdiäthylamid etc. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Man kann sie "bei Raumtemperatur bd'er oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchführen} die Wahl einer Temperatur über Raumtemperatur ist jedoch bevorzugt. Man führt das erfindungsgem'ässe Verfahren zweckmässigerweise in" einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Diäthylather oder dergleichen durch.
Verbindungen der Formel II isomerisieren beim Erhitzen zu. Verbindungen der Formel III. Die Isomerisierung wird zweckmässigerweise durch Erhitzen der Verbindungen auf eine Temperatur im Bereich von etwa 40 bis etwa 150° bewirkt. Es ist zweckmässig die IsomerisationsrBaktion in einem Lösungsmittel wie'Benzol,
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Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, durchzuführen. Man kann auch Verbindungen der Formel III direkt aus Verbindungen der Formel I erhalten, indem man eine Verbindungen der Formel I mit einer starken Base, vorzugsweise einer nicht-nueleophilen starken Base wie vorstehend angegeben, bei erhöhter Temperatur, d.h. in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis etwa 8O0C umsetzt.
Verbindungen der Formel II können mit einem Reduktionsmittel wie liatriumborhydrid zu Tetrahydro-l,4-benzodiaze^in-4-!
1 " - . ■■·■-' ..-T-t* ·. '■
ölender Formel IVt umgesetzt werden. Die Hydroxylamine der ; ; t Formel IV können aus den isomeren Verbindungen der Formel II durch Reduktion z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden. Ein im Molekül vorhandenes aliphatisch gebundenes Halogenatom kann man während dieser Reduktionsstufe abspalten,'zweckmässigerweise dann, wenn Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird. -
Die Oxydation von Verbindungen der Formel IV führt zu 2,3-Dihydroderivaten entsprechend den Formein Va und Vb. Zur Oxydation von Verbindungen der Formel. IV zu Verbindungen der Formell Va und Vb verwendet man zweckmässigerweise Mercurioxyd als Oxydationsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von
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Lösungsmitteln wie Aceton/Wasaer durchgeführt. Die Reaktion wird eweckeäseigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl !Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur auch angevendet werden können.
Die 4-Oxydverbindungen der Formel Va und Vb können S5U Verbindungen der Formeln
VIa
und
CH-
worin R,, R2, R, und R. obige Bedeutung haben, deeoxygeniert werden, zweckmässigerweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel Va oder Vb mit Phoaphortrichlorid. Die vorstehend angeführte Desoxydation der 4-0xydverbindungen wird unter Anwendung bekannter Desoxygenierungsmassnahmen durchgeführt.
BAD
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Verbindungen der Formeln II, III, IV, Va, Vb, Via und " · VIb bilden Säureadditionssalze mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Halogenwasserstoffsäuren z.B."Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
• Verbindungen der Formeln II, III, IV, Va und Vb sind wertvolle chemische Zwischenprodukte, Verbindungen der Formeln VIa und VIb können zum Beispiel aus solchen Verbindungen hergestellt werden. Verbindungen der Formel Vb, worin R. Wasserstoff ist können in bekannter Weise, zum Beispiel durch Oxydation mit Mangandioxyd in wertvolle Benzodiazepin-2-on-4-oxyde tibergeführt werden.
Verbindungen der Formeln VIa und VIb sind pharmazeutisch aktiv. Insbesondere sind Verbindungen der Formel VIa wertvoll als Antikonvulsiva. Sie können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüs^ig^· Pprm. ^^·δ·β öls Lösungen, Suspensionen
BAD ORiGiNAL
oder Emulsionen» vorliegen,. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und hzv, oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des οsmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Ghinazolinderivate der Formel I können durch Umsetzung entweder eines a-Oxims oder eines- ß-Oxims der Formel
C=N .OH
VI.
worin R, und R-, obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd oder'Keton der allgemeinen Formel
,CH—]
VII
worin R,,- R* und X obige Bedeutung haben,
hergestellt werden, ■
909850/170Ö
BAD.
Diese Reaktion kann unter Verwendung des Aldehyds oder Ketons der Formel VII als Reaktionsmedium vorgenommen werden·, · ' Sie kann jedoch auch in einem inerten organischen lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise in einem solchen, in welchem ·,..-, das Oxim im wesentlichen löslich ist, z.B. einem niederen ' Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder dergleichen, Aether, . Dioxan, Tetrahydrofuran, ω,ω-Dimethoxy-diäthyläther» einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergleichen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Temperaturen oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen..Wenn man ein a-Oxim der Formel VI umsetzt, ist es zweckmässig, ein Schwermetallsalz %
zum Reaktionsmedium zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann entweder von einer organischen oder anorganischen Säure abgeleitet werden, vorzugsweise der letzteren. Bs hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Kuprisalz, z.B. Kuprisulfat zu verwenden. Die Menge.des verwendeten Kuprisulfates scheint nicht wesentlich zu sein; es wurde jedoch festgestellt, dass Kuprisalze wie Kuprisulfat einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des a-Oxims der Formel VI mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel VII besitzen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit einem ß-Oxim der Formel VI wird zweckmässigerweise - wie für das a-Oxim bereits beschrieben - in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator entweder anorganisch oder
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BAD ORIGINAL
organisch sein« Bin geeigneter basischer Katalysator ist zum Beispiel Pyridin oder dergleichen und geeignete saure Katalysatoren sind Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff säure* Essigsäure oder dergleichen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,55 g (10 mMole) 6-ChIOr^, 2-bis (chlorine thyl)-l,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran wird Über Nacht bei Raumtemperatur mit 0,53 g (11 mMole) einer 50 jCigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Kieseiguhr filtriert, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werffen vereinigt, dreimal mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulphat getrocknet. Die. Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Hexan kristallisiert, wobei man 7-Chlor-3-chlormethyl- !,^-dihydro-S-phenyl-ÖH-azirinoCl^-aJchinazolin-A-oxyd in Form eines leicht gelbgefärbten Produktes vom Schmelzpunkt 133-137°C erhält. Eine Analysenprobe erhält man in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 136-138,5° nach dreimaligem Um-
aus BwAAe^ ßAD
Eine kalte Lösung von 15,0 g (41 mMole) 7-Chlor-3-ehlor~ methyl-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-azirino (1,2-a) Ghinazolin-4-oxyd in 600 ml id,iüDimethoxy-diäthyläther wird mit 13,0 g Nätriumborhydrid behandelt und im Kühlsehrank 14 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert und liefert 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol in Form eines schwach gelbgefärbten Produktes vom Schmelzpunkt 174-200°, das ohne weitere Reinigung für die anschliessende Oxydation mit Mercurioxyd ein- · gesetzt wird. Eine Analysenprobe erhält man durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan und wiederholten Krystallisationen aus Aethanolj weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 204-210°.
Eine Lösung von 5,7 g 7~Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol in 83 ml Aceton, welcher 10$ Wasser enthält wird mit 4,3 g Mercurioxyd 3 1/2 Stunden gerührt. Das Mercurioxyd wird über JKieselguhr abfiltriert und der Filterrückstand mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird Ühev Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aether gewaschen. Die AetherlJJsun« %t?f-MW£ trockne eingeengt und der
BAD
Rückstand aus Aethylacetat kristallisiert, wobei man 7-Chlor-2,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form eines gelben Produktes vom Schmelzpunkt 190-195 (zers.) erhält. ■ "
Eine Lösung von 1,2 g (4,2 mMole) 7-Ghlor-2,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 18 ml Chloroform wird in Gegenwart von 2,3 ml Phosphor-trichlorid eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung von Methylenchlorid, überschüssiger50#igs·Kalilauge und Eis geschüttet. Die Mischung wird stark gerührt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Phase wird neuerlich zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schichten werden vereinigt, viermal mit-Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die lösung wird sodann Über Aluminiumoxyd filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether/Petroläther kristallisiert und liefert gelbe Kristalle von 7-Chlor-2,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazöpin vom Schmelzpunkt 122-126° (zers.).. · .
.Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 10 g ^-Amino-S-chlorbenzophenon-a-oxim, 100 ml Aceton und 0,5 g feingepulvertes öuprisulfat-pentahydrat wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es beginnt bald ein gelbes Produkt auszu-
" 9O98S0/170« ;
kristallisieren. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt abfiltriert. Es wird in 75 ml
Wasser suspendiert, filtriert und mit Wasser zur Entfernung von Kupfersulfat gewaschen. Man erhält 6-Ohlor-l, 2-dihydro-2:,2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 200-220°.
200 g o-Chlor-l^-dihydro^^-dimethyl-^phenylchinazolin-3-oxyd , 200 g 1,3-dichlorpropanon, 2 1 Aethanol, 400 ml Benzol und 2 ml konzentrierte Salzsäure werden vereinigt und Lösungsmittel abdestilliert. Während 1 Stunde gehen 1,2 1 Lösungsmittel über. Die Reaktionsmischung wird sodann auf Eis gekühlt und mit 40 ml 2N Ammoniak neutralisiert. Das erhaltene feste Produkt wird abgetrennt und mit 200 ml einer 1:1 Mischung von Aether/ Aethanol gewaschen. Man erhält 6-Ghlor-2,2-bis(chlormethyl)-l,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 169-171°.
Beispiel 2 -.-... .
Eine Lösung von 42,4 g (0,12 Mol) 6-Chlor-2,2-bis-(Qhlormethyl)-l,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-Oxyd in 600 ml Tetrahydrofuran wird in einem irockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Zur gekühlten Lösung setzt man 14,4 g (0,13 Mol) Kalium t-Butoxyd zu und entfernt die Reaktionsmischung vom Kältebad. Die Mischung wird sodann
INSPECTED
309850/170* v" :" ' :
über Nackt bei Baumtemperatur gerührt, Über Kieseiguhr filtriert und Vakuum eingeengt. Der Buckstand -wird aus Benzol kristallisiert und das graugefärbte Produkt mit Aether gewaschen, wobei man" 7-Chlor-3-chlormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-azirino(1,2-a)chinazolin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 150-131° erhält.
Eine Lösung von 10 g (31,4mMole) 7-Chlor-3-chlormethyl·*· l,3-dihydro-5-phenyl-»2H-azirino(l,2-a)chinazolin-4-oxyd in 50 ml Dimethyl-sulfoxyd wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, wobei die Lösung sich merklich dunkel färbt. Nach Kühlen der Reaktionsmischung wird mit 500 ml Wasser und 500 ml Aether verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 250 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Bückstand von 9i5 g aus Aether kristallisiert, wobei man 7-ChIOr-S-ChIOrmethyl-5-phenyl-5H-l >4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 120-130° (zers,) erhält. Eine Analysenprobe erhält man in Form von gelben Prismen durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aethylacetat} Schmelzpunkt 125-128° (zers.).
line Mischung von 1,0 g (3,14 mMole) 7-ChlQr~3-chloriBethyl-5-phenyl-5H-l,4~benzodiaisepin~4-oxyd, 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran wird eine Stund© »um Eückfluse erhitzt. Man «ersetzt das überschüssige Lithiwmaluaiiiiümhydrid mit 25 al Aethylaoetai;, setzt 50 ml einer 3.0#Lgen JTatriua-
"Ä"~ Hol * - ■
BAD ORIGINAL
bioarbonatlösung zu und entfernt das !Tetrahydrofuran im Vakuum, Der Rückstand wird mit 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser versetzt, die Mischung filtriert und die Methylenohloridschicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen der Methylenchloridlösung zurückbleibende Rückstand wird aus Aether kristallisiert, wobei man 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol erhält. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man weisse Prismen vom Schmelzpunkt 198-205° (zers.).
Eine lösung von 10,5 g (36.,4 mMole) 7-0hlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin in 500 ml Aceton, der 10$ Wasser enthält, wird 5 Stunden bei Raumtemperatur mit 11,3 g (52 mMole) gelbem Mercuri^oxyd gerührt. Die Reaktions· mischung wird filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man das isomere 7-Chlor-l, 2-dihydro-3Hnethyl-5-phenyl-5H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd erhält. Aus den Mutterlaugen erhält man nach Einengen im Vakuum T-Chlor^^-dihydro^-methyl^-phenyl-lH-l^- benzodlazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 170-204° (zera)· Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 200-203°,
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Beispiel 3
A) Bine Lösung von 3,21 g (IO mMole) 6-Chlor-2-chlormethyll,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 1,0 g (0,9mMol) Kalium t-butoxyd versetzt. Die Reaktionsmischung lässt man sodann im Verlaufe von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird durch Kieseiguhr filtriert, wobei man mit Methylenchlorid nachwäscht. Das Filtraf wird im Vakuum eingeengt und der gelbgefärbte Ruckstand von 3 g in Aether gelöst und durch 100 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Reaktionsprodukt, das man mit 1 Liter Aether eluiert, wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, indem man das Methylenchlorid mit Hexan aus einer siedenden Lösung verdrängt. Man erhält 7-Chlar-3-methyl~5~phenyl-5H-l,4-ben25odiazepin-4"* oxyd in Form eines braungefärbten Produkte vom Schmelzpunkt 170-175°. Das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und durch 5 g Aluminiumoxyd geleitet. Das Methylenchlorid wird aus einer siedenden Lösung mit Hexan, verdrängt. Die schwach gelbgefärbten Prismen, welche sich abscheiden,· schmelzen bei 173-176°. Durch eine weitere Kristallisation aus Methylenchlorid/ Hexan erhält man eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 169-170 .
B) Eine Suspension von 96,3 g (0,3 Mol) ß-Ohlor^-chlormethyl-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 3 Liter
■ - · BADOHlGiNAL
Aether wird mit 33,6 g (0,3 Mol) Kalium t-butoxydbehandelt.und die Reaktionsmischung 5,2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.· ' Die Reaktionsmischung wird sodann durch Kieseiguhr filtriert und das Piltrat im Vakuum in einem heissen Wasserbad eingeengt. Durch Behandlung des Rückstandes mit Aether erhält man ein gelbes festes Produkt. Dieses wird aus Aethylacetat umkristalli^- siert und liefert 7-Chlor~3-methyl-5-phenyl-5H-l,4-benzodia2epin~ 4-oxyd vom Schmelzpunkt 165-175° (zers.).
Eine Suspension von 4,8 g (16,8 mMole) 7-Ghlor-3-methyl-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 250 ml Methanol wird mit 2,0 g (22,4 mMole) Tetramethylammoniumborhydrid behandelt. ': Diese Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt löst sich allmählich auf und später beginnt sich ein Niederschlag auszuscheiden. Nachdem man die Reaktionsmischung 3 Stunden gerührt hat, verdünnt man mit 100 ml Wasser. Der Niederschlag wird gesammelt und enthält eine Mischung von 7-Chlor-5-methyl-5-phenyl-5H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd und 7-Chlor-2,3»4,5-;i tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazep:lji-3-ol vom Schmelzpunkt 175-195 (zers.). Reine 7-Chlor-2,3,4» 5-tetrahydro-3-inethyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol erhält mah durch Umkristallisieren aus Aethylacetat; Schmelzpunkt 100-195^ "' (zers.). Eine weitere ümkristallisation aus Aethylacetat liefert , farblose Prismen vom Schmelzpunkt 185-200° (zers.).
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Eine Lösung von 1,0·g (3,46 «Mole) 7~Chl*or-2,3»4»5-tetrahyaro-3-methyl-5-phenyl-lH-l,4-t5enziodiaaepin-4~ol und 55 ml Aceton, welcher 1Q# Wasser enthält, wird 21 Stunden mit 1,0 g (4,6 mMoie) . gelbem Merouri-oxyd behandelt. Die Mischung wird durch Kieseiguhr filtriert und der Filterrückstand mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol behandelt und das Reaktionsprodukt 7-Chlor-l,2-d:Uiydro-3-methyl-5-phenyl-5H-l,4-benzo- " diazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 170-176° (.zers.) abgetrennt. Eine Analysenprobe erhält man durch zweimaliges Umkristallisieren aus Methanqljin Form von farblosen Prismen vom Schmelz- * punkt 170-176°...
Eine L&sung von 1 g (3,5 mMole) 7-Chlor-l,2-dihydra-3-methyl-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 200 ml Chloroform wird während 1 1/2 Stunden mit 10 g aktivem Mangandioxyd gerührt. Man filtriert sodann das Mangandioxyd ab und*engt das Filtrat im Vakuum einJ wobei man einen Teer erhält, der aus Aether umkristallisiert wird. Man erhält ein braungefärbtes Produkt vom Schmelzpunkt 150-163° (zers.). Dieses wird aus Aethylacetat umkristallisiert und liefert 7-0hlor-3-methyl-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, vom Schmelzpunkt 169-174° (ssers,),
OHtOlHAL
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Pas Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werdenι 200 g 6-Chlor-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-pllenylchina2olia-3-oxyd und 200 ml Chlor-2-propanon werden zu 2 Liter Aether, 0,5 Liter Benzol und 2 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch destilliert man über eine Vigreaux Kolonne Lösungsmittel ab. Im Verlaufe von 80 Minuten gehen 1,5 Liter über. Das Reaktionsgemisch wird sodann gekühlt, mit 2N Ammoniak neutralisiert und das Reaktionsprodukt mit 1 Liter Biawasser gefällt. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit Aethanol und Aether gewaschen, wobei man e-Chlor^-chlormethyl-l^-dihydro- > 2-methyl*-4-phenylchinazolin-3-oxyd als gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 150-158° (zers.), erhält.
Beispiel 4
Eine Lösung von 5 g (17,5 mMole) 2-Chlormethyl-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 250 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht mit 1,96g (17,5 mMole) Kaliüm-t-butoxyd zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Kieseiguhr filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 3-methyl-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 196-200° (Sinterung bei 170°). Eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 182-184° erhält man'in Form von graugefärbten Plättchen durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton/Hexan. . ,
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 454 g 2-Aminobenzophenon-oxim unbestimmter Konfiguration, 6 liter Aceton und 30 g fein gepulvertes Cuprisulfat-pentahydrat •werden über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird sodann auf Raumtemperatur gekühlt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und das schwach gelbgefärbte feste Produkt abfiltriert, welches nach Umkristallisation aus Aceton 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3~oxyd in Form von schwach gelbgefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 206-208° liefert.
5,0 g l^-Dihydro^^-dimethyl^-phenylchinazolin-S-oxyd, 50 ml Aethanol, 5 ml technisches Ohloraceton und 0,05 ml konzentrierte Salzsäure werden vermischt. Man destilliert während 45 Minuten Lösungsmittel ab, wobei 20 ml übergehen. Die Reaktions- · lösung wird sodann gekühlt, mit einer normalen Natronlauge neutralisiert und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von etwa 60 ml verdünnt. Der schwach gelbgefärbte Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und- dreimal aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei man 2-Chlormethyl-l,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von schwach gelbgefärbten Stäbchen vom Schmelzpunkt 158-161° (Zers.) erhält.
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Beispiel 5
Eine Lösung von 4,6 g (0,015 Mol) 6-Chlor-2-chlormethyll^-dihydro^-phenylchinazolin^-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,68 g (0,015 Mol) einer 53,5 ^igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 0,8 Stunden gerührt. Die zurückbleibenden Reste von Natriumhydrid werden durch Zusatz von Aethanol zerstört. Die Reaktionsmischung wird sodann filtriert, zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Hexan kristallisiert,wobei man leicht gelbliche Kristalle von Y-Chlor-l^-dihydro-S-phenyl-2H-azirino~[l,2-a]chinazolin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 125-131° erhält. Eine Analysenprobe erhält man in Form von graugefärbten Nadeln vom Schmelzpunkt 135-136,5° durch Umkristallisieren aus Benzol/Hexan.
• Eine Lösung von 4 g (14,8 mMole) T-Chlor-l^-dihydro-5-phenyl-2H-azirino(l,2-a)chinazolin-4-oxyd in 200 ml Toluol wird 40 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Toluol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Aether/Petroläther kristallisiert, wobei man isomeres 7-Chlor~5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 151-158 erhält. Eine Analysenprobe erhält man in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 157-158,5 durch . Umkristallisieren aus Aethanol.
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Eine Lösung von 2,0 g (7.4 inMole) 7-Chlor-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 80 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und mit 2,0 g Natriumborhydrid behandelt. Nach einer Stunde wird die Keaktionsmischung mit Essigsäure neutralisiert und mit einem groesen Volumen Wasser«verdünnt. Es scheidet sich festes 7-0hlor-2,3,4t5-tetrahydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol vom Schmelzpunkt 165-167° ab, das abgetrennt und mit Vaeser und Petroläther gewaschen wird.
Bas Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 46 ml Chloracetaldehyd-diäthylaeetal wird 15 Minuten mit 46 ml (0,069 Mol) 1,5 N Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf 0° gekühlt und zu einer auf 10° gekühlten Lösung von 49#3 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon-ß-oxim zugesetzt, die man durch Lösen des Oxims in 100 ml warmen Aethanol und Abkühlen erhält. Die Reaktionsmischung wird sodann ohne weitere Kühlung während 15 Minuten gerührt (die Reaktion ist exotherTa). Das Reaktionsprodukt, 2-Chlormethyl-6-chlor-l,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd scheidet sich aus und wird abgetrennt und mit Hexan gewaschen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus 2-Propanol bildet die Verbindung gelbe Plättchen und schmilzt bei 165-167°.
BAD
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-2A-
Beispiel 6
- Zu einer auf -70° gekühlten Lösung von 42,2 g (0,137 Mol) 6-Chlor-2-chlormethyl-l,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 700 ml Tetrahydrofuran setzt man 15,4 g (0,139 Mol) Kalium-tbutoxyd zu. Man unterbricht die Kühlung und rührt 4,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird soctarm durch._ , Kieseiguhr filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol/Hexan kristallisiert und liefert 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-azirino[l,2-a]-chinazolin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 122-127 .
Eine Lösung von 2,7 g (0,010 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-azirino(l,2-a)chinazolin-4-oxyd in 100 ml o),üiDimethyläther wird auf 5 bis 10° gekühlt und dieser Temperatur eine Stunde mit 2,7 g Natriumborhydrid behandelt. Man zerstört überschüssiges Natriumborhydrid mit Eisessig und giesst die Reaktionsmischung in 500 ml V/asser. Man extrahiert mit Kethylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Hexan kristallisiert, wobei man.graugefärbte Nadeln von 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-ol vom Schmelzpunkt 160-166° erhält. ·
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Beispiel 7
Eine Lösung von 3,0 g (9 mMole) 2-Chlormethyl~l,2-dihydro-2-methyl-6~nitro-4~phenylehinazolin-3~oxyd in 200 ml Tetrahydrofuran wird in einen Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit 1,0 g (9 mMole) Kalium~t~butoxyd versetzt. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht, Die Reaktionsmischung wird sodann durch Kieseiguhr filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/ Hexan kristallisiert und liefert 3-Methyl-7-nitro-5~phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4~oxyd in Form eines gelben Produktes vom Schmelzpunkt 190-210° (zers.). Eine Analysenprobe erhält man in Form von gelben Nadeln vom·Schmelzpunkt 224-226°(zers.) durch dreimaliges Umkristallisieren aus Benzol/Hexan,
Eine Lösung von 1,0 g (3,4 mMole) 3-Methyl-7-nitro-5-phenyl-SH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd und 0,5 g Tetramethylammoniumborhydrid in 100 ml Methanol wird 1/2 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Durch Filtration des'Reaktionsgemisches, welches man in.einem Eisbad gekühlt hat, erhält man das Reaktionsprodukt von 2,3,4,5-
diazepin, Eine Analysenprobe'erhält man in Form von gelben Plättchen itaoh Umkristallisieren aus Tetrahydrofürah/Wasser; Schmelzpunkt 222-228°
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Das Ausgangsmaterial kann, wie folgt hergestellt werden: 191,7 g (0,746 Mol) 2-Amino-5-nitrobenzophenon-oxim unbestimmter Konfiguration, 3 Liter Aceton und 4 g fein gepulvertes Cuprisulfat-pentahydrafc werden über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 1 Liter eingeengt. '.·■■ Das erhaltene feste Produkt wird abgetrennt, mit Wasser zur Entfernung von Cuprisulfat gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4™phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 200-205° in Form von gelben Prismen erhält.
2 5 g 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6~nitro-4-phenylehinazolin-3-oxyd, 250 ml Aethanol, 0,2 ml konzentrierte Salzsäure und 25 ml technisches Chloraceton werden vermischt. Man destilliert während 25 Minuten das Lösungsmittel ab, wobei 178 ml übergehen. Der Rückstand wird auf Eis gekühlt und der Niederschlag abgetrennt, wobei 2-Chlormethyl-l,2-dihydro-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt die Verbindung bei 218-221°.
BAD ORiGfNAL
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    . . - 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Chinazolinverbindung der allgemeinen Formel
    (D
    worin R, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluoraethyl, Cyan oder niederes Alkylthio, Rp Wasserstoff oder Halogen, R, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen—niederes Alkyl, R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X Halogen bedeuten,
    unter wasserfreien Bedingungen mit bis zu 1 Mol einer starken Base pro KoI Chinazolinverbindung behandelt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    BAD ORiGfNAL
    9Q9850/170·
    CH
    IT
    worin R1, R2, R- und R. obige Bedeutung haben,.
    durch Anwendung, von Hitze isomerisiert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    —Ε,
    III
    worin R,, Rg, R, und. R.. obige Bedeutung haben,
    entweder vor oder nach Isomerisierung mit einem Reduktionsmittel behandelt, die erhaltene.Verbindung der allgemeinen Formel
    bad
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    worin E,» fig» R, und R^ obige Bedeutung haben> unter Bildung'eiitös Be&äödiazepin-BeafiVätes der1 allgemeiaea Poriaeln
    :c ·—- R,
    0 Va
    oder
    worin I1^ R^-, R^ und L obige Bedeutung haben-, ■-. oxydiertv erWunaciitonfalls eine Verbindung der Formel Va oder ?b ' unter Bild3Big der entsprechenden 4-Desoxyverbindung deso-xygeniert uind ervmns ent enf alls das Reaktionsprodukt in ein
    salz über-fumrt-.
    BAO
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1γ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali-tertiär-alkoholat," ein Alkalihydrid, ein Alkali-triphenylmethan oder ein Alkali-Sekundär-amid als starke Base verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumhydrid, Natrium-tertiär-butoxyd oder Käiiumtertiär-butoxyd verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisation durch Anwendung einer Temperatur im ' " Bereich von etwa 40 C bis etwa 150 C bewirkt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial mit einer starken Base bei erhöhter
    Temperatur behandelt. .
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid oder
    Natriumborhydrid durchführt,
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mittels Mercurioxyd bewirkt»
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man die Besoxygenierung jal'ttel^.-Iliösptortriehlörid !bewirkt» t,
    bü'''''" "bad original
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 Ms 8, dadurch gekennzeichnet,, dass man 6-Chlor-2-chlormethyl-l,2-dihydro-4-phenyl—chinazolin-3-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2,2-bis(chlormethyl)-l,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet,
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ö-Chlor^-chlormethyl-l^-dihydro-^- methyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein vorstehend definiertes 7-R-,-2-R.-3-H„-2,5-dihydro-5-(Rc,-phenyl)-IH-I,4-benzodiazepin oder ein Säureadditionssalz davon, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Abreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen-Präparaten üblichen festen und flüssigen Träger und/oder Excipientien vermischt.
    BAD OFHGlNAL
    909850/1708
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