AT262295B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und von deren Säure- additionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel 
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 thio, R2 Wasserstoff oder Halogen,   Rg   niederes Alkyl und X Halogen bedeuten, mit einer organischen oder anorganischen Base in Gegenwart von Wasser behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :

   
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 worin   Rt, R,   und Ra obige Bedeutung haben, entweder einstufig durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder zweistufig durch Behandlung mit Natriumborhydrid und anschliessende Behandlung mit Phosphortrichlorid oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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   worin Ri, R und Rg obige Bedeutung haben, überführt und die zuletzt genannte Verbindung zum entsprechenden 1, 2-Dehydro-Derivat der allgemeinen Formel :    
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 worin R1,   R2   und   Rg   obige Bedeutung haben, mittels Mangandioxyd oxydiert und erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte gesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl u. dgl. Der Ausdruck   "Halogen" umfasst   alle vier Halogene, d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Wenn der durch das Symbol   Rl   dargestellte Substituent Halogen bedeutet, so ist Brom oder Chlor bevorzugt. Dasselbe gilt für das Symbol X. 



   Wenn der Substituent R2 ein Halogenatom ist, so ist Chlor oder Fluor bevorzugt. 



   Die Umwandlung eines Chinazolin-Derivates der Formel I in ein Benzodiazepin-Derivat der Formel II wird entweder mit einer organischen oder einer anorganischen Base, z. B. Piperidin oder einem Alkalihydroxyd durchgeführt, wobei das Chinazolin eine Ringerweiterung zu einem Benzodiazepin-4-oxyd erfährt. Die Umwandlung wird vorzugsweise mit wässerigem Natriumhydroxyd in einem geeigneten
Lösungsmittel wie Äthanol durchgeführt. 



   Verbindungen der Formel II können durch für den Fachmann offensichtlich Methoden hydriert werden. Z. B. können sie mit Raney-Nickel unter Bildung der entsprechenden   1, 2-Dihydrobenzodiazepine   der Formel III umgesetzt werden. Verbindungen der Formel II können auch durch bekannte Methoden, wie z. B. Natriumborhydrid unter Bildung von 1, 2-Dihydro-benzodiazepin-4-oxyden oder mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von Tetrahydro-benzodiazepin-4-olen reduziert werden. Die 1, 2-Di-   hydro-benzodiazepin-4 : -oxyde,   die man durch Reduktion mit Natriumborhydrid erhält, können mit Phosphortrichlorid behandelt oder mit Raney-Nickel zu entsprechenden   1, 2-Dihydro-benzodiazepinen   der Formel III hydriert werden.

   Die   1, 2-Dihydro-benzodiazepine   der Formel III können unter Bildung von entsprechenden Benzodiazepinen der Formel IV oxydiert werden, vorzugsweise mit Mangan-dioxyd. 



  Die   Reduktions-und Oxydations-Stufen   können durch Anwendung der in der einschlägigen Technologie üblichen Methoden durchgeführt werden. 



   Die Verbindungen der Formeln II, III und IV bilden Säureadditionssalze entweder mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure od. dgl. 



   Die Verbindungen der Formeln II, III und IV sind neu. Verbindungen der Formeln II und III sind wertvolle chemische Zwischenprodukte. Verbindungen der Formel IV können als Antikonvulsiva verwen- . det werden. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, - welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser,
Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z. B. 



  . als Lösungen, Suspensionen. oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle   stoffé. enthalten :   
Die Chinazolin-Derivate der Formel I können durch Umsetzung entweder eines   x-Oxims   oder eines   ss-Oxims   der allgemeinen Formel : 
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 worin   Rl   und   R2   obige Bedeutung haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel : 
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   worin R3 und X obige haben, werden. 



  Diese Reaktion kann unter Verwendung des Ketons der Formel VI als Reaktionsmedium vorgenommen werden. Sie kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugs-   
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 turen oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen. Wenn man ein oc-Oxim der Formel V umsetzt, ist es zweck- mässig, ein Schwermetallsalz zum Reaktionsmedium zuzusetzen. Der anionische Teil des Schwermetallsalzes ist nicht wesentlich und kann entweder von einer organischen oder einer anorganischen Säure abgeleitet werden, vorzugsweise der letzteren. Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein Cuprisalz, z. B. Cuprisulfat zu verwenden.

   Die Menge des verwendeten Cuprisulfates erscheint nicht wesentlich zu zu sein ; es wurde jedoch festgestellt, dass Cuprisalze, wie Cuprisulfat einen günstigen Einfluss auf die Reaktion des   &alpha;-Oxims   der Formel V mit einem Keton der Formel VI besitzen. Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem ss-Oxim der Formel V wird   zweckmässigerweise-wie   für das oc-Oxim bereits beschrieben-in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder aber in Anwesenheit eines basischen oder sauren Katalysators vorgenommen. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausserdem kann der Katalysator entweder anorganisch oder organisch sein. Ein geeigneter basischer Katalysator ist z. B.

   Pyridin od. dgl. und geeignete saure Katalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasser-   stoffsäure,   Bromwasserstoffsäure, Essigsäure od. dgl. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren ; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 6, 4 g (20 mMole)   6-Chlor-2-chlormethyl-1, 2-dihydro-2-methyl-4-   phenylchinazolin-3-oxyd in 200   ml   Äthanol und 20 ml In Natronlauge wird eine Stunde zum   Rückfluss   erhitzt. Die Lösung wird sodann mit 500 ml Wasser verdünnt und zum Auskühlen stehen gelassen. Man filtriert den gelben Niederschlag von 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd ab; Schmelzpunkt 164-168  (zers. ). Für die Analysenprobe kristallisiert man das Produkt viermal aus Äthanol um ; man erhält farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 163-165  (zers. ). 



   Eine Suspension von 28, 5 g (0, 1 Mol) 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 400 ml Äthanol wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur unter Verwendung von 64, 5 g nassem Raney-Nickel hydriert, bis 5,5 1 (2 Mol-equivalente erfordern 4, 8 1) aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem roten Öl (31, 4 g) eingeengt. Dieses Öl wird durch eine Kolonne von 300 g Aluminiumoxyd filtriert und mit 500 ml Methylenchlorid eluiert. Der nach Eindampfen der Methylenchlorid-Lösung zurückbleibende Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit 
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   Eine Lösung von 2, 0 g (7,38 mMole) 7-Chlor-1,2-dihydro-2-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 10 ml Methanol wird mit 1 ml 10n methanolischer Salzsäure und 125 ml Äther behandelt. Durch Fil- 
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 Lösen von 1, 0 g   (3, 26 mMole)   des Hydrochlorids in 100 ml Chloroform, Waschen der Lösung mit 100 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Trocknen über Natriumsulfat her. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und die Lösung mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten   Chloroformlösungen   werden 18 Stun-   den bei Raumtemperatur mit 10 g aktiviertem Mangandioxyd gerührt. Man filtriert das Mangandioxyd ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum unter Bildung eines organgegefärbten Öls..

   Dieses,, wird   
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   200 g 6-Chlor-l, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd und 200 ml Chlor-2-propanon werden zu 21 Äthanol, 0, 51 Benzol und 2 ml konz. Salzsäure zugesetzt. Man destilliert sodann Lösungsmittel über eine Vigreux-Kolonne ab. Im Verlaufe von 80 min gehen 1, 21 über. Die Reaktionsmischung wird sodann gekühlt, mit 2n Ammoniak neutralisiert und das Reaktionsprodukt mit 1 1 Eiswasser gefällt. 



  Der Niederschlag wird gesammelt und mit Äthanol und anschliessend mit Äther gewaschen. Man erhält   
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 vom Schmelzpunkt   150-158    (zers. ). 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 35 g (0, 124 Mol)   7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-     oxyd in 750 ml warmem. Äthanol wird in einem Eisbad unter 100 gekühlt. Sodann setzt man 7, 5 g (0, 23 Mol)    Natriumborhydrid zu und rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde in einem Eisbad. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Nach 48 Stunden wird das ausgeschiedene   7-Chlor-2, 3-dihydro-2-methyl-5-phenyl-IH-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd   vom
Schmelzpunkt   195-2020 gesammelt   und mit Wasser gewaschen.

   Man kristallisiert das Äthanol um, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt   200-203'erhalt.   Eine Analysenprobe erhält man in Form von graugefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 200-202, 5 , durch dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanol. 



   Eine Lösung von   2, 0 g (7 mMole) 7-Chlor-2, 3-dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-4-   oxyd in 50 ml Äthanol wird mit 0, 7 ml einer etwa lOn methanolischen Chlorwasserstofflösung und 50 ml Äther behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält feine gelb-orangegefärbte Nadeln von   7-Chlor-2, 3-dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodia-   
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 oxyd und 7 ml (80 mMole) Phosphortrichlorid in 150 ml Chloroform wird in Gegenwart von 12 g wasser- freiem Natriumsulfat   t   Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 350 ml einer 10%igen
Natriumbicarbonatlösung und 150 g Eis gegossen. Sodann versetzt man mit 150 ml Methylenchlorid, schüttelt die Mischung und trennt die Phasen.

   Die wässerige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen ; die Waschflüssigkeit wird zur ursprünglichen organischen Phase zugesetzt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml einer 10%igen Natriumcarbonatlösung und mit 100 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen der Lösung im Vakuum erhaltene Rückstand wird durch   lOOgAluminiumoxyd filtriert   und das durch Eluieren mit 250ml Methylen- chlorid erhaltene Öl kristallisiert, wobei man 7-Chlor-1,2-dihydro-2-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodia- zepin vom Schmelzpunkt   143-147'erhalt.   Eine Analysenprobe erhält man in Form von graugefärbten
Prismen vom Schmelzpunkt   146-147, 5 ,   durch dreimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat.

   Dieses
Produkt kann gemäss den Angaben in Beispiel 1 in 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 125-132  übergeführt werden. 



   Beispiel 3 : Zu einer zum   Rückfluss   erhitzten Lösung von 28, 7 g (0, 1 Mol)   2-Chlormethyl-l, 2-di-   hydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in   l l   Äthanol setzt man während 5 min 100 ml In Natriumlauge zu. Die Reaktionsmischung wird weitere 5 min zum   Rückfluss   erhitzt und sofort in einem Eisbad gekühlt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit Essigsäure neutralisiert, filtriert, im Vakuum auf etwa
100 ml eingeengt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Eine kleine Menge Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem dicken Öl eingeengt. Dieses Öl wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

   Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 2Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt   126-137 o.   Eine Analysenprobe erhält man in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt   127-138     (zers. ), durch dreimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat. 



   Eine Lösung von 4, 1 g (16,4Mole) 2-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 75ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von 7 g nassem Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von etwa 2 Äquivalenten Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther und anschliessend aus Cyclohexan kristallisiert und liefert 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 105 bis 110 . Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan und aus Cyclohexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt   108-110 .   Dieses Produkt kann gemäss den Angaben in Beispiel 1 in 2-Methyl-5-phenyl-   3H-l, 4-benzodiazepin   übergeführt werden. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
454 g 2-Aminobenzophenon-oxim unbestimmter Konfiguration, 6 1 Aceton und 30 g feingepulvertes Cuprisulfat-pentahydrat werden über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und das schwach gelbgefärbte feste Produkt gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von schwach gelb- 
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 auf ein Gesamtvolumen von etwa 60 ml verdünnt.

   Der schwach gelbgefärbte Niederschlag wird abgetrennt,   mit Wasser gewaschen und dreimal aus Äthylacetat Man erhält 2-Chlormethyl-l, 2- dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelbgefärbten vom Schmelzpunkt 158-161  (zers.). 



  Beispiel 4 : Eine Lösung von 5, 0 g (20 mMole) 2-Methyl-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd    in 60 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und i Stunde mit 2, 0 g Natriumborhydrid gerührt. Die
Reaktionsmischung wird sodann mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 200 ml Äther und anschliessend mit
200 ml Methylenchlorid in zwei Anteilen extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit
200 ml Wasser in zwei Anteilen gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des
Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein gelbgefärbtes Öl, welches aus Äther umkristallisiert 2, 3- 
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 wässerigem Methanol und anschliessend aus Benzol erhalten. 



   Eine Lösung von 4, 0 g   (15, 8 mMole) 2, 3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd   in etwa 75 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von 10 g nassem Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 406 ml (etwa   18, 5 mMole) Wasserstoff unterbrochen.   Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat nach Zusatz von Benzol im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und durch 500 g Aluminiumoxyd filtriert. Die ersten 100 ml des Filtrats werden im Vakuum eingeengt.

   Der Rückstand wird aus Äther/ Hexan kristallisiert, wobei man   2, 3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiazepin   vom Schmelzpunkt   107-110'erhalt.   Dieses Produkt kann gemäss den Angaben in Beispiel   l   in 2-Methyl-5-phenyl-   3H-1, 4-benzodiazepin   übergeführt werden. 



   Eine Lösung von 1, 5 g   (6, 35 mMole)   der freien Base   2, 3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-l, 4-benzo-   diazepin in 5 ml Methanol wird mit 1 ml 7, 7n methanolischer Salzsäure behandelt und mit 50 ml Äther verdünnt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen, wobei man 2, 3-Dihydro-2-   methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 246-249 0 erhält. Eine Analysen-    probe erhält man in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt   249-252'durch   Umkristallisieren aus Methanol/Äther. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 worin R1, R2 und R3 obgenannte Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, mit einer organischen oder anorganischen Base in Gegenwart von Wasser behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, entweder einstufig durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder zweistufig durch Behandlung mit Natriumborhydrid und anschliessender Behandlung mit Phosphortrichlorid oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in eine Verbindung der allgemeinen Formel :

   EMI6.2 worin R R und Rg obige Bedeutung haben, überführt und die zuletzt genannte Verbindung zum entsprechenden 1, 2-Dehydro-Derivat mittels Mangandioxyd oxydiert und erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man wässerige Natronlauge verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2-chlormethyl- 1,2-dihydro-2-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.