AT256115B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : 
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 kettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe wie Äthylen, Propylen, Trimethylen, Äthyläthylen, Tetramethylen u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" soll alle vier Formen bezeichnen, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe der Seitenkette in l-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin R1,R2,R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd oder mittels eines Metallborhydrides reduziert. 

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   Die Reduktion des Ketonradikals in l-Stellung der Verbindung gemäss Formel II kann durch katalytische Hydrierung, z. B. Hydrierung in Gegenwart von Platinoxyd oder durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit einem Metallborhydrid oder irgendeinem geeigneten Reduktionsmittel erfolgen, das die Reduktion der Carbonylgruppe in 1- Stellung vorzugsweise selektiv bewirkt. Die bevorzugten Reagenzien sind Alkaliborhydride, z. B. Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid und insbesondere Natriumborhydrid. Andere Metallborhydride, wie Erdalkaliborhydride, z. B. Calciumborhydrid oder Aluminiumborhydrid, können ebenfalls eingesetzt werden. Vorzugsweise wird bei der Verwendung von Metallborhydrid als Reaktionsmedium ein organisches Lösungsmittel, wie Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder ein niederes Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, eingesetzt.

   Die Reduktion kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhter Temperatur und erforderlichenfalls unter Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt werden. 



   Die Verbindungen der   Formel I   bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Zitronensäure, Campfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure u. dgl. 



   Verbindungen der Formel   1   und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze besitzen muskelrelaxierende, sedative und antikonvulsive Eigenschaften. Sie können intern, z. B. parenteral oder enteral, in üblichen pharmazeutischen Formen dargereicht werden. Zum Beispiel können sie in übliche flüssige oder feste Trägerstoffe, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile Öle   u.   dgl. unter Bildung von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen entsprechend allgemein üblicher pharmazeutischer Technik eingearbeitet werden. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren ; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. 



    Beispiel l : Zu i2, Og (30, 8 mMole) 7-Chlor-l, 3-dihydro-l-phenacyl-5-phenyl-2H-l, 4-ben-    zodiazepin-2-on in 200   ml   Äthanol setzt man in kleinen Anteilen im Verlaufe von 1 h sorgfältig 1, 20 g 
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Mole)gummiartiges Produkt. 



   Die freie Base wird in einem leichten Überschuss über die berechnete Menge methanolischer   ln-   Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Äther scheidet sich   7-Chlor-l, 3-dihydro-l- (ss -hydroxy-phenäthyl) -   
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Das als Ausgangsmaterial verwendete   7- Chlor-I, 3-dihydro-1- phenacyl-5- phenyl-2H-l, 4- benzo-   diazepin-2-on kann wie folgt hergestellt werden :
0, 100 Mol   7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on   wird in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Verbindung wird durch Zusatz von 0, 110 Mol Natriummethoxyd in das Natriumsalz übergeführt. Man rührt die Reaktionsmischung und erhitzt während 15 min unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit auf dem Dampfbad.

   Sodann löst man 0, 110 Mol Phenacylbromid in 165 ml Toluol und setzt die   erhaltene Lösung   im Verlaufe von 30 bis 45 min zur erhitzten Reaktionsmischung zu. Nach vollständigem Zusatz erhitzt und rührt man weitere 2 h. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und langsam in ein grosses Volumen von Eiswasser gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Durch Umkristallisieren des Niederschlages aus Äthanol erhält man   7-Chlor-l, 3-dihydro-l-phenacyl-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiaze-   pin-2-on in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt   174-175 .   



   Beispiel 2 : Zu einer Lösung von   20,   0 g (61 mMole)   l-Acetonyl-7-chlor-1, 3-dihydro-5-phe-   nyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in 250 ml Äthanol setzt man in kleinen Anteilen im Verlauf von 1 h sorgfältig 2, 55 g (68   mMole)   Natriumborhydrid zu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und sodann im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird in Wasser gegossen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält 7-Chlor-1, 3-dihydro-l- -   (8-hydroxy-propyl)-5-phenyI-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on   als gelbes, gummiartiges Produkt. 



   Die freie Base wird in einem leichten Überschuss über die berechnete Mengen   In-Salzsäure gelöst.   
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 benzodiazepin-2-on-hydrochlorid aus.Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Acetonyl-7-chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4- benzodi-     azcpin-2-on   kann wie folgt hergestellt werden :
0, 100 Mol   7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on   werden in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Man wandelt die Verbindung durch Zusatz von 0, 110 Mol Natriummethoxy in das Natriumsalz um. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 15 min unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit auf einem Dampfbad erhitzt.

   Man löst 0, 110 Mol 1-Chloraceton in 165 ml Toluol und setzt die erhaltene Lösung im Verlaufe von 30 bis 45 min sorgfältig zur erhitzten Reaktionsmischung zu. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung weitere 2 h gerührt und erhitzt. 



  Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und langsam in ein   grosses Volumen   von Eiswasser gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Durch Um- 
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3-dihydro-5-phenyl-Beispiel 3 : Eine Lösung von   5, 25g (14mMole) 1-Acetonyl-7-brom-1, 3-dihydro-5- (2-pyridyl)-     - 2H-t, 4-benzodiazepin-2-on   in 80 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur gerührt. Zur gerührten Lösung setzt man sorgfältig 0, 59 g   (15, 4 mMole) Natriumborhydrid   zu. Die erhaltene Lösung wird 16 h bei 250 gerührt, im Vakuum eingeengt und mit 300 ml Eiswasser verdünnt. Man setzt   überschüssige   (etwa 5 ml) 3n-Natronlauge zu und extrahiert die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid.

   Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene gelbe Rückstand wird im Benzol gelöst und durch Filtration über eine Kolonne, welche neutrales Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) enthält, gereinigt. Man eluiert mit Benzol und mit Mischungen von Benzol und mit Methylenchlorid und dampft die Eluate ein.

   Man erhält   7-Brom-l, 3-dihydro-l- (8-hy-     droxy-propyl)-5- (2-pyridyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on.   Das Reaktionsprodukt wird aus Äther/Petrol- äther umkristallisiert und bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt   126 - 1280.   
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 zodiazepin-2-on kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von   i0 g (31, 8 mmole) 7-Brom-1, 3-dihydro-5- (2-pyridyl)-2H-1, 4-benzodiaze-   pin-2-on in 150 ml wasserfreiem N, N-Dimethylformamid setzt man 1, 85 g (35 mMole) Natriummethoxyd zu. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Man setzt eine kleine Menge (etwa   50-100   mg) feingepulvertes Natriumjodid zu und versetzt anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 2, 9 ml (3, 3 g, 35 mMole) Chlor aceton in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid im Verlaufe von 30 min. Die Reaktionsmischung wird 20 h bei   250   und sodann 4 h bei 450 gerührt. Man giesst in 1, 7 1 Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der getrocknete Extrakt wird durch Filtration durch eine Kolonne, welche 50 g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) enthält, gereinigt. Nach Verdampfen des Eluates erhält man   l-Acetonyl-7-brom-l, 3-dihydro-5- (2-pyridyl) -2H-l, 4-benzodi-   azepin-2-on in Form eines schwach gelblichen gummiartigen Produktes, welches durch Extraktion mit Mischungen von Benzol und Hexan gereinigt wird.

   Durch Verdampfen der Extrakte erhält man ein 
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Claims (1)

1. EMI3.4 EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> kennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe in der Seitenkette in 1-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin R1, R2, R3 und R4 obgenannte Bedeutung haben, vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd oder mittels eines Metallborhydrids reduziert und erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-1, 3-dihydro- -l-phenacyl-5-phenyl-211-1, 4-benzodiazepin-2-on reduziert.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassmanl-Acetonyl-7-brom- EMI4.2