AT252924B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin Ri und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und von Säureadditionssalzen davon. 



   Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettiges als auf verzweigte Kohlenwasserstoffe mit maximal 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl u. dgl. Der   Ausdruck "Halogen" umfasst   alle 4 Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor, ausser wo anders ange-   geben. 



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Keton der allgemeinen Formel II :    
 EMI1.2 
 worin Ri die obige Bedeutung hat, a) mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel III : 
 EMI1.3 
 worin R2 die obige Bedeutung hat, oder einen niederen Alkylester davon umsetzt oder dieses Keton b) mit einem Halogen-Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV : 
 EMI1.4 
 

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 worin R2 die obige Bedeutung hat und X und Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeuten, behandelt und das erhaltene   [2-(&alpha;-Halogen-niederes-alkanoylamido)-benzoyl]-pyridin   der allgemeinen Formel V :

   
 EMI2.1 
 worin R1,   R2   und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit Ammoniak behandelt und ein erhaltenes   [2- (a-   Amino-niederes-alkanoylamido)-benzoyl]-pyridin der allgemeinen Formel   VI :   
 EMI2.2 
 worin   R     und R2 dic   obige Bedeutung haben, cyclisiert oder dieses Benzophenon c) mit Carbobenzoxyglycin umsetzt und das erhaltene   (2-Carbobenzoxyglycylamido-benzoyl) -pyridin   der allgemeinen Formel VII :

   
 EMI2.3 
 worin Ri die obige Bedeutung hat, mit einer   Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Mischung   behandelt und ein erhaltenes (2-Glycylamido-benzoyl)-pyridin der allgemeinen Formel   VIII :   
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 worin Ri obige Bedeutung hat, cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Benzodiazepinderivat in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Wie aus der vorstehenden allgemeinen Beschreibung hervorgeht, weist das erfindungsgemässe Verfahren verschiedene Ausführungsformen auf. Eine dieser Ausführungsformen besteht darin, dass man das Benzodiazepin der Formel I direkt durch Umsetzung eines Ketons der Formel   11   mit einer Aminosäure der Formel III oder einem niederen Alkylester davon synthetisiert. Falls Glycin oder ein Glycinalkylester verwendet wird, erhält man eine Verbindung der Formel I, worin   R2   Wasserstoff ist. 



   Eine andere Ausführungsform besteht darin, dass man ein Keton der Formel II mit einem HalogenAcylierungsmittel der Formel IV umsetzt. Diese Reaktion liefert ein   [2- (oc-Halogen   niederes-alkanoylamino)-benzoyl]-pyridin der Formel V. Diese Verbindung muss nicht isoliert werden, sondern die sie enthaltende Reaktionsmischung kann direkt mit Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel VI umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel VI können zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I cyclisiert werden, entweder indem man sie bei Raumtemperatur stehen lässt oder einer Hitzebehandlung unterwirft, oder mit einer Base behandelt, wie Ammoniak, oder durch eine Hitzebehandlung und Behandlung mit einer Base gleichzeitig.

   Die Verbindungen der Formel VI müssen vor dem Ringschluss nicht isoliert werden, vielmehr kann die Cyclisation in situ in der Reaktionsmischung vorgenommen werden, welche die Verbindung der Formel VI enthält. 

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   Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man   einKeton derFormelII mitCarbobenzoxyglycin umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel VII   sodann mit einer Mischung von Bromwasserstoffsäure und Essigsäure behandelt, um die Carbobenzoxygruppe zu hydrolisieren und die entsprechende Verbindung der Formel VIII zu erhalten. Diese wird sodann nach Isolierung oder direkt in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt. 



   Wie vorstehend ausgeführt, bilden die Verbindungen der Formel I Säureadditionssalze. Solche Säureadditionssalze sind sowohl solche mit anorganischen als auch organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Paratoluolsulfosäure u. dgl. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   (2-Amino-S-trifluormethyl-benzoyl) -pyridin   der Formel II kann durch Behandlung des entsprechenden   (2-Halogen- ; -trifluormethyl-benzoyl) -pyridin   mit Ammoniak oder 
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   Das erwähnte   (2-Halogen-S-trifluormethyl-benzoyl) -pyridin   kann durch Umsetzung eines PyridylGrignard-Reagens, z. B. Pyridyllithium oder ein Pyridylmagnesiumhalogenid, mit einem   2-Halogen-5-   trifluormethyl-benzonitril oder durch Umwandlung eines 1, 2-Halogen-4-trifluormethylbenzols zu einem Grignard-Reagens und Reaktion des gebildeten Reagens mit einem Cyanpyridin hergestellt werden. Man kann   (2-Halogen-5-trifluormethyl-benzoyl) -pyridin-Verbindungen   auch durch Oxydation der entsprechenden   Pyridyl- (2- halogen-S-trifluormethyl-phenyl) -carbinole   (synonyme Bezeichnung   a- Hydroxy-2- halogen-   5-trifluormethyl-benzyl-pyridin) herstellen. Die Oxydation kann durch übliche Oxydationsmittel, wie Chromsäure, bewirkt werden. 



   Die neuen Verbindungen der Formel I weisen sedative muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften auf. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. 



  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, StabilisierungsNetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. 



   Beispiel   l :   Eine Lösung von 125 ml Butyllithium   (J5%   in Hexan) in 250 ml Äther wird   auf-50    abgekühlt und sorgfältig unter Aufrechterhaltung einer Temperatur   von-50   mit 18, 2 ml 2-Brompyridin   in 75 ml Äther versetzt. Nach 15 min setzt man eine Lösung von 38, 2 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzonitril in 100 ml Äther zu. Das Kühlbad wird sodann entfernt und die Reaktionsmischung 90 min gerührt. 



  Man kühlt auf   0   ab   und zersetzt durch Zusatz von 200 ml Wasser und anschliessend 150 ml 3n Salzsäure. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die Ätherschicht durch Zusatz von 500 ml Äther verdünnt, mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Äthers erhaltene Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, wobei man   2- (2-Chlor-S-trifluor-   
 EMI3.2 
 
Eine Mischung von 41 g   2- (2-Chlor-5-trifluormethyl-benzoyl) -pyridin   in 300 ml Dioxan und 300 ml konz. Ammoniak, welches 5 g Cuprochlorid enthält, wird 10 h in einem Autoklaven auf   1400 erhitzt.   Die Reaktionsmischung wird sodann auf ein kleines Volumen eingeengt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt.

   Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der so erhaltene Rückstand wird 1 h in einem Zweiphasensystem gerührt, welches Äther und In Salzsäure enthält. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert den Äther ab und löst den Rückstand in 
 EMI3.3 
 nach Kristallisation aus Hexan 2- (2-Amino-S-trifluormethyl-benzoyl) pyridin vom Schmelzpunkt 89-   92, 5    liefert. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man Kristallbüschel von gelben Blättchen vom Schmelzpunkt 91, 5-93, 5 . 



   Zu einer Lösung von 300 mg   2- (2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl) -pyridin   in 10 ml Essigsäure setzt man langsam eine Lösung von   0, 11 m1 Bromacetylbromid   in 5 ml Essigsäure zu. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, 1 h auf   400 erwärmt   und sodann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. 

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    über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumtrifluormethyl-benzoyl)-pyridin   vom Schmelzpunkt   97-100  .   Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man Stäbchen vom Schmelzpunkt   98-101  .   



   Zu einer Lösung von   3,   8   g 2- (2-Bromacetamido-5-trifluormethyl-benzoyl) -pyridin   in 50 ml Tetrahydrofuran setzt man 200 ml flüssiges Ammoniak zu. Die erhaltene Mischung wird 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Sodann lässt man den Ammoniak abdampfen, setzt Wasser zu und destilliert sodann das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert und liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt von 200 bis 230  . 



   Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man   1, 3-Dihydro-5- (2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1, 4-   
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 an der Phasengrenzfläche gebildete   unlösliche l, 3-Dihydro-5- (2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1, 4-benzo-   diazepin-2-on wird durch Filtration abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt   240-242  .   



    Beispiel3 : EineLösungvon5, 0 g2- (Amino-5-trifluormethylbenzoyl) pyridinund3, 9 gCarbobenzoxy-    glycin in 150 ml Methylenchlorid wird   auf 50 gekühlt   und mit 3, 9 g Dicyclohexylcarbodiimid in 4 Anteilen in Intervallen von 30 min versetzt. Die entstehende Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dann mit 4 ml Essigsäure versetzt. Nach dieser Zugabe wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. 



   Der Rückstand kristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Hexan und gibt rohen   [2- (2-Picolinoyl-     4-trifluormethyl) phenyl-carbamoylmethyl]-carbaminsäurebenzylester.   Das rohe Produkt wird in   20ml     20%iger Bromwasserstoffsäure   in Essigsäure gelöst und 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Bei Zugabe von Äther entsteht eine gummiartige Masse, die abfiltriert und in Wasser gelöst wird. Diese wässerige Reaktionsmischung wird mit Ätner extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert.

   Man erhält   l, 3-Dihydro-5- (2-pyridyl)-7-trinuormethyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on.   Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt   238-242  .   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.3 worin Ri und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel II : EMI4.4 worin Ri Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, a) mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel III : EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> worin R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder einen niederen Alkylester davon umsetzt oder dieses Keton b) mit einem Halogen-Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV :

   EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 worin Rl und R2 die obige Bedeutung haben, cyclisiert oder dieses Benzophenon c) mit Carbobenzoxyglycin umsetzt und das erhaltene (2-Carbobenzoxyglycylamino-benzoyl)-pyridin der allgemeinen Formel VII : EMI5.6 EMI5.7 EMI5.8 worin R obige Bedeutung hat, cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Benzodiazepinderivat in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen R, und R2 Wasserstoff ist und als Ketonausgangsmaterial ein Pyridyl-2-Derivat einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (2-Amino-S-tritluormethyl- benzoyl)-pyridin mit Bromacetylbromid behandelt, das erhaltene 2- (2-Bromacetamido-S-trifluormethyl- benzoyl)-pyridin mit Ammoniak behandelt und das gebildete 2-(2-Glycylamido-5-trifluormethyl-benzoyl)pyridin zu 1,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on cyclisiert.