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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel 1 :
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worin RundR Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, R2 und Ra Wasserstoffatome, Halogenatome, Nitrooder Alkylgruppen bedeuten und R ausserdem die Trifluormethylgruppe sein kann, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Trifluormethylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten, und im Molekül vorhandene Alkylgruppen niedere Alkylgruppen sind. Eine andere Ausführungsform betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin I) und R Wasserstoffatome, Halogenatome, Nitro- oder Alkylgruppen bedeuten und vorhandene Alkylgruppen niedere Alkylgruppen sind.
Der Ausdruck" Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffradikale, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Amyl u. dgl. Der Ausdruck"Halogen"umfasst alle vier Halogene, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon-Derivat der allgemeinen Formel II :
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worin ! L ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet, und R, R2 und R obgenannte Bedeutung haben, mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel III :
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worin Rl wie oben definiert ist, umsetzt und das gebildete Halogenacylamido-benzophenon mit Ammo- niak weiterbehandelt, und dass man erforderlichenfalls durch Nitrierung Nitrogruppen und den Substituen- ten R in der Bedeutung von Alkyl nach der Cyclisierung einführt und erwünschtenfalls das erhaltene Re- aktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren zu verwendende Halogenacylhalogenide sind Brom- acetylbromid, (x-Brompropionylbromid, Chloracetylbromid u. dgl. Die Behandlung des Halogenacylamido-benzophenons mit Ammoniak verläuft über ein intermediär gebildetes Aminoacetamido-benzophenonDerivat, welches manchmal isoliert werden kann. Die letztere Verbindung cyclisiert unter der Einwirkung von Hitze. Aus praktischen Gründen ist es zweckmässig, alkoholischen Ammoniak zu verwenden ; andere Ammoniaklösungen und flüssiger Ammoniak können jedoch ebenfalls Verwendung finden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es möglich, zuerst ein 5-Phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin- -2(1zon zu bilden, das entweder keine Substituenten oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe im kondensierten Benzolring enthält, und hierauf die Nitrogruppen durch Nitrierung einzuführen. Die Nitrierung wird zweckmässig durch Behandlung mit Salpetersäure bewirkt, wobei ein oder zwei Nitrogruppen eingeführt werden können.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können in l-Stellung alkyliert werden, z. B. durch Bildung des Natriumderivates mit Natriumalkoholaten, wie Natriummethanolat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, und Reaktion des gebildeten Natriumderivates mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid.
Die basischen Benzodiazepin-Verbindungen der Erfindung bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als mit organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Man- delsäure. Essigsäure, Weinsäure u. dgl.
Die neuen Benzodiazepin-Derivate sind Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Sie können zur Behandlung von Spannungszuständen sowie auch zur Behandlung von Depressions- und Spannungszuständen Verwendung finden. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B.in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel : Zu einer Lösung von 62 g 2-Amino-2'-nitro-benzophenon in 250 ml Dichlormethan setzt man tropfenweise 27 ml Bromacetylbromid zu. Die Lösung wird 2 h am Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei man Kristalle von 2 -Bromacetamido -2'-nitro -benzophenon vom Schmelzpunkt 157 bis 1590 erhält.
Zu einer Lösung von 20 g dieser Verbindung in 200 ml Tetrahydrofuran setzt man einen Überschuss (etwa 200 ml) flüssigen Ammoniaks zu. Der Ammoniak wird unter Verwendung eines Trockeneiskühlers 4 h am Rückfluss gehalten. Sodann lässt man den Ammoniak langsam abdampfen.. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 17 h wird die Lösung im Vakuum eingeengt und in eine Natriumcarbonatlösung gegossen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert, wobei man Kristalle von 2-Aminoacetamido-2'-nitro-benzophenon vom Schmelzpunkt 157 - 1590C erhält.
Eine Lösung von 5g 2-Aminoacetamido-2'-nitro-benzophenon in 50ml Pyridin wird 26 h zum Rückfluss erhitzt. Sodann entfernt man das Pyridin im Vakuum und löst den Rückstand in einer siedenden Mi-
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schung von 9 ml Alkohol, 45 ml konz. Salzsäure und 45 ml Wasser. Man setzt Aktivkohle zu, hält die Mischung etwa 5 - 10 min auf dem Dampfbad und filtriert sodann das unlösliche Material ab. Die klare Lösung wird gekühlt, mit Ammoniak neutralisiert und mit einer Mischung von Dichlormethan und Äther extrahiert. Die organische Phase wird durch Eindampfen eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält Kristalle von 5- (2-Nitro-phenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on vom Schmelzpunkt 206-2080C.
Zu einer Lösung von 3, 3 g 5- (2-Nitro-phenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 15 ml konz.
Schwefelsäure setzt man tropfenweise eine Lösung von 1, 3 g Kaliumnitrat in 10 ml konz. Schwefelsäure zu. Die Temperatur wird 1 h bei 250C gehalten, worauf man die Lösung 3 h in einem Bad auf 500C erhitzt.
Nach dem Kühlen wird die Lösung auf Eis gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Das gebildete unlösliche Material wird abfiltriert und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei man Kristalle von 5- (2-Nitro-phenyl)-7-nitro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on erhält, die nach Trocknen bei 700C im Vakuum bei 226 - 2280C schmelzen.
Zu einer Lösung von 2, 8 g 5- (2-Nitro-phenyl)-7-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 20ml Methanol setzt man 8, 5 ml einer ln-Lösung von Natriummethanolat in Methanol zu. Nach Entfernung des Methanols im Vakuum wird der Rückstand in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 8 ml Methyljodid und lässt 3 h bei Raumtemperatur stehen. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Eiswasser behandelt. Man filtriert und kristallisiert aus einer Mischung von
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