AT256853B

AT256853B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: AT256853B
Application number: AT1016565A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-11-27
Filing date: 1964-11-11
Publication date: 1967-09-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, welche als 3-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyde bezeichnet werden können.

Die neuen Benzodiazepin-Derivate der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden.
EMI1.1
worin R und R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Halogen bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist R in der vorstehenden Formel Wasserstoff.

Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man ein (X- oder B-Oxim der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin R und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem a, oc-Dihalogenacylhalogenid der allgemeinen Formel :

EMI2.1
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen und Y Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim mit einem sauren Mittel in eine Ringverbindung umwandelt, und diese Ringverbindung oder das erhaltene ss-Oxim mit einem Alklai- oder Erdalkalihydroxyd behandelt.

Das erfindungsgemässe Verfahren soll an Hand der nachfolgenden formelmässigen Darstellung näher erläutert werden, wobei die Symbole R1, R2, R, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
EMI2.2

Wie aus dem Formelschema hervorgeht, besteht der erste Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens
EMI2.3
Brom oder Fluor, zweckmässigerweise Chlor. Die durch diese Umsetzung erhaltenen Produkte sind entweder neu Ó,Ó-Dihalogenacyl-o-amino-benzophenon-Ó-oxime oder -ss-oxime der Formel II und ni, in Abhängigkeit davon, ob man ein ex-oder ein B-Oxim der Formel I als Ausgangsmaterial einsetzt. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart irgend einer geeigneten Base durchgeführt, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder eines Erdalkalihydroxyds, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Pyridin.

Aus ökonomischen Gründen sind Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, bevorzugt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel II (a, < x-Di- halogenacyloxime a-Form) und Verbindungen der Formel III (ex, a-Dihalogenacyloxime der B-Form) mit sauren Mitteln behandelt, wie starken Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. dgl., wobei Dehydratisierung und Ringschluss zum Chinazolin der Formel IV erfolgt. In ähnlicher Weise kann die Dehydratisierung und der Ringschluss durch Einwirkung von Bortrifluorid erzielt werden. Dieser Verfahrensaspekt ist jedoch nicht Gegenstand der Erfindung.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V kann durch Behandlung der ersteren mit einer geeigneten anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, oder einem Erdalkalihydroxyd, z. B. Calciumhydroxyd, erfolgen. Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, das ein niederes Alkanol, z. B. Äthanol, Aceton, ein Dialkyloxyalkan, wie Dimethoxyäthan, oder ein Äther, wie Dioxan, sein kann. Durch diese Behandlung wird der Chinazolinring in ein 3-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd entsprechend der Formel V umgewandelt.

In einer alternativen Variante zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel III (B-Oximderivate) mit einer geeigneten anorganischen Base, z. B. einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, oder einem Erdalkalihydroxyd, wie Calciumhydroxyd, behandelt. Auch hier ist es zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels von der vorstehend definierten Art zu arbeiten.

Verbindungen der Formel in können aus Verbindungen der Formel IV durch Behandlung der letzteren
EMI3.1
wohl ohne Isolierung oder auch nach Isolieren aus dem Reaktionsmedium in der vorstehend angegebenen Weise in Verbindungen der Formel V umgewandelt werden.

Der Ausdruck"niederes Alkyl"bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, IsopropyL Butyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" betrifft alle 4 Formen, d. h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Brom und Fluor und insbesondere Chlor sind bevorzugt. Der Ausdruck "niederes Acyl" bezieht sich auf Acylgruppen, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können, wie Acetyl und derAusdruck"c x-Dihalogenacyl"bezieht sich auf eine Acylgruppe, die zwei Halogenatome am a-Kohlenstoffatom trägt, z. B. Dichloracetyl, Dibromacetyl, Ci, Ci-Dibrompropionyl u. dgl.

Wie vorstehend ausgeführt, sind die neuen 3-Halogen-l, 4-benzodiazepin-4-oxyde der Formel V wertvolle Verbindungen, da sie in bekannte Verbindungen vom Typ der Benzodiazepine übergeführt werden können, die infolge ihrer pharmakologischen Aktivität wertvolle Arzneimittel darstellen. Anderseits sind Verbindungen der Formel V auch deshalb wertvoll, weil sie in entsprechende Desoxyde umgewandelt werden können, z. B. durch Behandlung mit Phosphortrichlorid. Diese Desoxyde sind bekannte Verbindungen und können in bekannter Weise in entsprechende 3-Acyloxy-, 3-Alkoxy-und 3-HydroxyVerbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Salz einer organischen Säure, einem Alkanol oder mit Wasser. Derartige 3-Acyloxy-, 3-Alkoxy-und 3-Hydroxy-Verbindungen sind ebenfalls bekannte medizinisch wertvolle Verbindungen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 100 g (0, 406 Mole) 2-Amino-5-chlorbenzophenon -oxim (Ci-Form) in 2 l Äther werden 500 ml Wasser zugesetzt. Die gerührte Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 50 gekühlt. Sodann versetzt man langsam unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter +10 mit 44ml (67, 3 g, 0, 455 Mole) Dichloracetylchlorid, wobei man die Reaktionsmischung durch gleichzeitigen Zusatz von lomiger Natronlauge leicht alkalisch hält. Die Mischung wird nach vollständigem Zusatz des Dichloracetylchlorids 30 min in der Kälte gerührt. Sodann wird die Ätherschicht abgetrennt, zweimal mit je 500 ml kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Man destilliert die Hauptmenge des Lösungsmittels unter Atmosphärendruck ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Benzol. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, um Wasserreste zu entfernen. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und liefert das Oxim von 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracet- anilid (a-Form) vom Schmelzpunkt 134-136 .

Eine Lösung von 98 g des Oxims von 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracetanilid (Ci-Form) in 11 Essigsäure wird auf einem Dampfbad 1 1/2 h erhitzt, wobei man Chlorwasserstoff durch die Lösung perlen lässt. Die Reaktionsmischung wird 16 h bei Raumtemperatur gehalten und hierauf Im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungs-

mittel abdestilliert.

Der Rückstand kristallisiert nach Verrühren mit Äther und liefert 29 g rohes 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 105 - 1350. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Lösen in Methylenchlorid und Chromatographieren an einer Kolonne von 250 g neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhält man eine Fraktion, die aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird und ein Produkt vom Schmelzpunkt 153 - 1540 liefert.

Eine Lösung von 15 ml 2 n Natronlauge in 100 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird auf 0-5 0 abgekühlt und mit 5,0 g (14,7 mMol) 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd versetzt. Man hält 30 min bei der angegebenen Temperatur und setzt sodann langsam 100 ml Wasser zu, wobei man die Temperatur unterhalb 100 hält. Anschliessend setzt man tropfenweise 3 n Salzsäure zu, bis die Lösung neutral ist. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man 3, 7-Dichlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on- -4-oxyd vom Schmelzpunkt 194 - 1950 (Zers. ) erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210 - 2110.

Beispiel 2: Zu einer Lösung von 100 g (0, 406 Mole) 2-Amino-5-chlorbenzophenon-oxim (ss-Form) in 2 l Äther setzt man 500 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf50 gekühlt und sodann unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter +100 mit 44 ml (67, 3 g, 0, 455 Mole) Dichloracetylchlorid versetzt, wobei man durch gleichzeitigen Zusatz von zuiger Natronlauge die Reaktionsmischung leicht alkalisch hält. Nach vollständigem Zusatz des Dichloracetylchlorids wird die Reaktionsmischung 30 min in der Kälte gerührt. Die Ätherschicht wird sodann abgetrennt, zweimal mit je 500 ml kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter Atmosphärendruck abdestilliert und der Rückstand wird mit 100 ml Benzol versetzt, Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, um Wasserreste zu entfernen. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und liefert das Oxim von 2'-Benzoyl-2, 2, 4' -trichloracetanilid (B-Form) vom Schmelzpunkt 159 - 1600.

Eine Lösung von 15 ml 2 n Natronlauge in 100 ml1, 2-Dimethoxyäthan wird auf 0 - 50 abgekühlt und mit 5,0 g (14, 0 mMole) 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracetanilid-oxim (ss-Form) versetzt. Man hält 30 min bei dieser Temperatur und verdünnt sodann mit 100 ml Wasser und neutralisiert durch Zusatz von 3 n Salzsäure. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man rohes 3, 7-Dichlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 206 - 2070 erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210-2110.

In Analogie zu den vorstehenden Beispielen können hergestellt werden :
EMI4.1
3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd, Fp. : 215-2160,223 .

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI4.2 worin R und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein < x-oder ss-Oxim der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin Rl und R2 obgenannte Bedeutung haben, mit einem a, a-Dihalogenacylhalogenid der allgemeinen Formel : EMI5.2 worin R und X wie oben definiert sind und Y Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim der allgemeinen Formel : EMI5.3 mit einem sauren Mittel in eine Ringverbindung der allgemeinen Formel :

EMI5.4 umwandelt und diese Ringverbindung oder das erhaltene ss-Oxim der allgemeinen Formel : EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel eine starke Mineralsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mineralsäure Salzsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalihydroxyd Natriumhydroxyd verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein EMI6.1 einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim von 2-Aminobenzophenon,das in 5-Stellung durch einchloratom substituiert ist, und ein Dichloracetylchlorid einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon einsetzt, das in 5-Stellung durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon einsetzt, das in 5-Stellung durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist.