DE1795469A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents
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Classifications
-
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Description
Zusatzanmeldung zu Patentanmeldung P 14 45 913.3
RAN
F. Hoffmann-La Roohe & Co. Aktiengesellschaft } Basel (Schv,reίζ)
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepin-üerivate
der allgemeinen Formel
109884/1932
worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro,
Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R Wasserstoff
oder niederes Alkyl und X Halogen bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R in der vorstehenden Formel Wasserstoff.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung besteht
darin, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel
NOH
R2
worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro,
Trifluoromethyl oder niederes Alkyl bedeuten,
mit einem α,α-Dihalogenacylhalogenid der allgemeinen Formel
X R
/V0
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen.
und Y Chlor oder Brom bedeuten, 1 09884/ 1 932
umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim mit einem sauren
Mittel in eine Ringverbindung umwandelt und diese !Un
oder das erhaltene ß-Oxim mit einem Alkali-oder Erdalkali
hydroxvd behandelt.
Das erfindungsgemässe Verfahren soll anhand der nachfolgenden formelmässigen Darstellung näher erläutert werden,
wobei die Symbole Ri, R2, R, X und Y die vorstehend angegeben
Bedeutung haben.
109884/1932
rNOH
X2CRCOY
(a)
NHCOCRX2
=Ν0Η (α)
109884/1932
Wie aus dem Formelschema hervorgeht, besteht der erste
Schritt des erflndungsgemässen Verfahrens in jedem Falle in
einer Acylierung entweder des α- oder des ß-Oxims der Forxel
I mit einem α,α-Dihalogenacylhalogenid entsprechend der Formel
X2CRCOY. Geeignete α,α-Dihalogenacylhalogenide sind z.B. Diehloracetylchlorid,
Dibromacetylchlorid und α,α-Dibrompropionylchlorid
und dergleichen. Die Halogenatome am α-Kohlenstoffatom
kämen identisch oder verschieden sein und sind vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, zweckmässigerweise Chlor. Die durch
diese Umsetzung erhaltenen Produkte sind entweder neue α,α-Dihalogenacyl-o-amino-benzophenon-a-oxime
oder -ß-oxime der Formel II und III, in Abhängigkeit davon, ob man ein α- oder ein
ß-0xim der Formel I als Ausgangsmaterial einsetzt. Die Reaktion wird vortoilhafterwelse in Gegenwart Irgend einer geeigneten Bass
durchgeführt, z.B. eines Alkalihydroxyda, wie Natriumhydroxyd,
oder eines Erdalkalihydroxyds, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Pyridin. Aus ökonomischen
Gründen sind Alkalihydroxyde, wie -Natriumhydroxyd, bevorzugt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel II (α,α-Dihaloacyloxime α-Form) und
Verbindungen der Formel III (α,α-Dihaloacyloxime" 0-Forra} mit
sauren Mitteln behandelt, wie starken Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoff säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und dergleichen, wobei Dehydratisierung und Ringschluss
109884/ 1 932
8AO ORIGINAL
zum Chinazolin der Formel IV erfolgt. In ähnlicher Weise kann die Dehydratisierung und der Ringschluss durch Einwirkung von
Bortrifluorid erzielt werden. Dieser Verfahrensaspekt ist je=
doch nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen
der Formel V kann durch Behandlung der ersteren mit einer geeigneten anorganischen Base ,wie einem Alkallhydr-oxyd,
z.B, Natriumhydroxyd,oder einem Erdalka3ihydroxyd,z.B. CaloLumhydroxyd,erfolgen.
Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, das ein niederes Alkanol,
z.B. Aethanol, Acaton, ein Dialkyloxyalkan,wie Dimathoxyäthan,
oder ein Aether,wie Dioxan,sein kann.Durch diese Behandlung
v.'ird der Chinazolinring in ein 3"HaIo-I,ty-benzodiazepin-2-ori-4-oxyd entsprechend der Formel V umgewandelt.
v.'ird der Chinazolinring in ein 3"HaIo-I,ty-benzodiazepin-2-ori-4-oxyd entsprechend der Formel V umgewandelt.
In einer alternativen Variante zur Herstellung von
Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel III
(ß-OxLmderivate) mit einer geeigneten anorganischen Base, z.B. einem Alkalihydroxyd,wie Natriumhydroxyd,oder einem ErdalkalihydroxydjWie CaIeiumhydroxyd,behandelt. Auch hier let es
zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels von der vorstehend definierten Art zu arbeiten.
Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel III
(ß-OxLmderivate) mit einer geeigneten anorganischen Base, z.B. einem Alkalihydroxyd,wie Natriumhydroxyd,oder einem ErdalkalihydroxydjWie CaIeiumhydroxyd,behandelt. Auch hier let es
zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels von der vorstehend definierten Art zu arbeiten.
Verbindungen der Formel III können aus Verbindungen
der Formel IV durch Behandlung der Istzteren mit einer geeigneten anorganischen Base,z.B. einem Alkalihydroxyd,wie
der Formel IV durch Behandlung der Istzteren mit einer geeigneten anorganischen Base,z.B. einem Alkalihydroxyd,wie
10988A/1932
^; .;. i-, 8ADORJQiNAL
_ η
Natriumhydroxyd ,oder einem Erdalkalihydroxyd hergestellt
werden. So hergestellte Verbindungen der Forrcel III können
sowohl ohne Isolierung oder auch nach Isolieren aus dem Re-
lijli
aktionsmedium der vorstehend angegebenen V/eise in. Verbindungen der Formel V umgewandelt werden»
aktionsmedium der vorstehend angegebenen V/eise in. Verbindungen der Formel V umgewandelt werden»
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige
und verzweigte Kohlenwasserstoffe ,wie Methyl, Aethy?..,
n-Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Der Ausdruck
"Halogen" betrifft -alle vier Formen, däi. Chlor, Brom, Fluor
und Jod. Brom und Fluor und insbesondere Chlor sind bevorzugt. Der Ausdruck "niederes Acyl" bezieht sich auf Acylgruppen,
die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können wie Acetyl und der Ausdruck "α,α-Dihalo genacyl" bezieht sich,
auf eine Acylgruppe, die zwei Halogenatowe am a-Kohlenstoffatom
trägt, z.B. Dichloracetyl, Dibromacetyl, α,α-Dibrompropionyl
und dergleichen.
Wie vorstehend ausgeführt, sind die neuen 3 benzodiazepin-4-oxyde der Formel V wertvolle Verbindungen, da
109884/ 1932
1^ - ' Λ BAD
sie in bekannte Verbindung,! dei Pormeln
VII
worin
-und R obige Bedeutung haben, überge
führt werden können, die infolge ihrer pharmakologlsehen
Aktivität wertvolle Arzneimittel darstellen. Andererseits
sind Verbindungen der Formel V auch deshalb wertvoll, weil sie in entsprechende Desoxyde umgewandelt werden können, z.B. durch
Behandlung mit PhosphortriChlorid. Diese Desoxyde sind bekannte
Verbindungen und können in bekannter Weise in entsprechende 3-Acyloxy-,3-Alkoxy-und 3-Hydroxy-Verbindungen umgewandelt
werden. Derartige 3-Acyloxy-, 3-Alkoxy- und
3-Hydroxy-Verbindungen sind ebenfalls bekannte medizinisch
wertvolle Verbindungen. *
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad
Celsius angegeben.
Zu einer Lösung von 100 g (0,ty06 Mole) 2-Aminc-5~chlorbenzophenon-cxii)(α-Form)
in 2 Liter Aether werden 5OO ml Wasser zugesetzt. Die gerührte Reaktionsmischung wird in einem Eisbad
auf 5 gekühlt. Sodann versetzt man langsam unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von unter plus 10° mit Kk ml (67,3 ß*
0,455 Mole) Dichloracetylchlorid, wobei man die Reaktionsini schür.'
durch gleichzeitigen Zusatz von 1Obiger Natronlauge leicht al-
t :ct:^.,J 09884/1932
kaiisch hält. Die Mischung wird nach vollständiger. Zusatz des
Dichloracetylchlorids 30 Minuten in der Kälte gerührt. Scdarn
wird die Aetherschicht abgetrennt, zweimal mit je 5OQ ffll kaltem
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert die Hauptmenge des Lösungsmittels unter Atnocpkürendruck
ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Benzol- Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum,um V/asserreste zu entfernen.
Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und liefert des
Oximsvon 2'-Benzoyl-2,2,4'-trichloracetanilid (α-Form) vom
Schmelzpunkt 134-136°.
Eine Lösung von 98 S des Oxims von 2'-Benzoyl-2,2,4'-trichloracetanilid
(α-Form) in einem Liter Essigsäure wird auf einem Dampfbad 1 1/2 Stunden erhitzt, wobei man Chlorwasserstoff
durch die Lösung perlen lässt. Die Reaktionsm schür) g vird.
l6 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in
Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert nach Verrühren mit Aether und liefert 29 g rohes
6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin~3-oxyd vom Schmelzpunkt
IO5-135 · Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Lösen in
Methylenchlorid und Chromatographieren an einer Kolonne von g neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Durch Eluieren mit
Methylenchlorid erhält man eine Fraktion, die aus einer Mischung
109884/1932
von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird und ein
Produkt vom Schmelzpunkt 153-154 liefert.
Eine Lösung von 15 ml 2 η Natronlauge in 100 ml. l.,2«
Dimethoxylithan wird auf O-5 abgekühlt und mit 5,0 g (14,7
Millimole) 6~Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd
versetzt. Man hält 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur
und setzt sodann langsam 100 ml Wasser zu, wobei man die Tempera tür unterhalb 10° hält. Anschliessend setzt man tropfenweise
3 η Salzsäure zu, bis die Lösung neutral ist. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über
Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man4,1 g.3t7-DicKlDrl,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on~4-oxyd
vom Schmelzpunkt 194-395° (Zers.) erhält. Durch Umkristallisieren
aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man
farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210-211 . In analoger Weise
kernen 3-0hior-7-nitro-lf5-dihydro-5-phenyl-2H-lf4-benzodiazepin-2-on
4-oxyd vom Smp. 215-^216° und 3~Chlor-7-trifluormethyl-l,3-dihyd2'o~5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
vom Smp. 222-223° hergestellt werden.
• <
Zu einer Lösung von 100 g (Ο,4θ6 Mole) 2-Ämino-5-chior-
■ «
benzophenon-oxim(ß-Form) in 2 Liter Aether setzt man ^QQ ml
Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5 gekühlt und sodann unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von
unter plus 10° mit 44 ml (67,3 g, 0,455 Mole) Dichloracetylchlorid
versetzt, wobei man durch gleichzeitigen Zusatz von 1öliger Natronlauge die Reaktionsmischung leicht alkalisch hält,
■>ii 109884/1932
1795459
lach vollständigem Zusatz des Dichloracetylchlorids wird die
Reaktionsmischung 30 Minuten in der Kälte gerührt. Die Aetherschicht
wird sodann abgetrennt, zweimal mit je 500 rol kalten*.
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Kaupt;
menge des Lösungsmittels wird unter Atmosphärendruck abdestilliert und der Rückstand wird mit 100 ml Benzol versetzt.
Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, um Wasserreste zu entfernen. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und liefert
63,5gdes, Oxims von 2f-Benzcy 1-2,2,4 ! -trichloracetanilid
{β-Form) vom Schmelzpunkt I59-I6O .
Eine Lösung von I5 ml 2 η Natronlauge in 100 ml 1,2-Dimethoxy
äthan wird auf 0-5° abgekühlt und mit 5,0 g {14,0
Millimole) 2'-Borricy]^,2,4'-trichloracetanilid -oxirn iß-Fovr:}
versetzt. Man hält 30 Minuten bei dieser Temperatur und verdünnt
sodann mit 100 ml Wasser und neutralisiert durch Zusatz von 3 η Salzsäure. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert
und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man 4»7 g rohes 3,7-Dichlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin~
2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 206-207° erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan er—
hält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210-211°.
109884/1932
BAD ORIGINAL
Claims (12)
1. Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen ?orrael
worin R1 und R9 Wasserstoff, Kalogen, Nitro, Trifluormethyl
oder niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Halogen "bedeuten. .
2 . Benzodiazepin-Derivate der in Anspruch 1 angegebenen
Porsiel, worin der Substituent X ein Pluor-, 3ron- oder Chloratom
ist.
3 . 3,7-Dichlor ^li3-dihydro-5~phenyl-2H-l,ll--ben:sodiazepin-2-on-^-oxyd.
4. 3-Chlor--1,3-UIl
bsnzodiazepin-2-ori.-^-cxyd.. ■'.
-?-altro-5-pheayl-2H-l,4-
5. 3-Chlor—l,3-dihyaro-5-phenyl-7-triiluornsethylr
2H-l,4-benzociiazepin-2-ozi - H-
10988A/1932
8AO ORIGINAL
6. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
der allgemeinen Formel
worin Ri und R2 Wasserstoff, Kalogen, Nitro,
Trifluormethyl oder niederes Alkyl, R Wasserstoff
oder niederes Alkyl und X Halogen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim der allgemeinen
Formel
worin Rx und R2 obige Bedeutung;
haben,
mit einem α,α-Dihaloacylhalogenid der allgemeinen Formel
1Q988-4/193 2 BAD
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen und Y Chlor oder Brom bedeuten,
umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxira mit einem sauren Mittel
in eine Ringverbindung umwandeltund diese Ringverbindung oder das
erhaltene ß-Oxim mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd behandelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel eine starke Mineralsäure verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Mineralsäure Salzsäure verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Alkalihydroxyd Natriumhydroxyd verwendet.
10 . Verfahren nach einem der Ansprüche 6 -9 , dadurch
gekennzeichnet, da-ss man ein α,α-Difluor-, ein α,α-Dibrom-
oder ein a,a-Dichlor-£eylhalogenid als α,α-Dihaloacy!halogenid
einsetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-9, dadurch gekennzeichnet,
dass das verwendete Oxim ein Oxira von 2-Arr.inobenzophenon
ist, das in ^-Stellung durch ein Chloratom substituiert ist, und das verwendete α,α-Diiialoacylhalogenid
Dichloracetylchlorid ist. T 09884/1932
BAO OBtQiNAt
12. Verfahren, nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
dass das Benzophenon in 5-Steilung durch eine Nitrogruppe substituiert ist«
dass das Benzophenon in 5-Steilung durch eine Nitrogruppe substituiert ist«
13c Verfahren nach Anspruch ll· dadurch gekennzeichnet,
dass das Bsnzophenon in 5-Stellung durch eine TrifluormethyI
gruppe substituiert ist.
109884/ 1932
BAD
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