<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Benzodiazepinen, ihrer 4-Oxyde, sowie Salzen dieser Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1, 4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
deren 4-Oxyden, sowie Salzen dieser Verbindungen, wobei in der Formel X und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy und Rl und R2'unabhängigvoneinander, Wasserstoffoder Alkyl oder eines Wasserstoff und das zweite eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
Die möglicherweise anwesenden Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxysubstituenten sind vorzugsweise niederes Alkyl, niederes Alkoxy bzw. niederes Alkanoyloxy. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet vorzugsweise niedere aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 C-Atomen einschliesslich der geradkettigen und verzweigten Isomeren. In der gleichen Weise hat der niedere Alkoxyrest einen ähnlichen Bereich von vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, wobei geradkettige und verzweigte Isomere eingeschlossen sind. Niederes Alkanoyloxy bedeutet vorzugsweise Kohlenwasserstoffcarbonsäurereste, insbesondere solche, die von gesättigten Säuren abgeleitet sind, mit bis zu 6 C-Atomen. Hiezu gehören Äthyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Äthoxy, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl und Capryl.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene. Von besonderem Wert sind jedoch Verbindungen, in denen X für Chlor oder Brom und Y für Fluor oder Chlor steht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirken sich auf das Zentralnervensystem aus und sind als solche wertvolle Muskelrelaxantien, Sedativa und wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und Angstzustände.
Das erfindungsgemässe Verfahren beruht darauf, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin X, Y, R und R die oben angeführte Bedeutung haben, oder ein entsprechendes 4-Oxyd, direkt oder zweistufig, über eine andere Trihalogenäthylverbindung, trifluoräthyliert und dass man gewünschtenfalls ein so erhaltenes 1, 4-Benzodiazepin -4-oxyd zu dem entsprechenden 1, 4-Benzodiazepin der Formel I reduziert oder ein so erhaltenes 1, 4-Benzodiazepin der Formel I zu dem entsprechenden 1, 4- - Benzodiazepin-4-oxyd oxydiert sowie gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
Verschiedene Trifluoräthylierungsreagenzien können angewendet werden. So kann man die Ausgangsstoffe der Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel CF, CH,-A, worin A eine reak-
EMI2.2
zuerst einzuführen, worauf Hal durch Fluor, beispielsweise durch Umsetzung mit Silberfluorid, ersetzt wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die 1-unsubstituierte Verbindung der Alkylierung mit einem Sulfonat von Trifluoräthanol der allgemeinen Formel CFgCHOSOZ, worin Z für Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Polyhalogenalkyl steht, unterworfen. Geeignete Sulfonate sind beispielsweise 2, 2, 2-Tri-
EMI2.3
die Reaktionsteilnehmer gewöhnlich zusammen in einem wasserfreien Lösungsmittelsystem in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, am Rückfluss erhitzt.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich beispielsweise Diphenyläther, Diglime und Tetralin. Bei einer weiteren zweckmässigen Ausführungsform werden die eingesetzten, entsprechend X- und Y-substituierten Benzodiazepine mit einem 2,2,2-Trifluoräthylbromid, -chlorid oder vorzugsweise -jodid alkyliert. Die Trifluor- äthylierungsreaktion mit diesen Halogeniden wird vorzugsweise in nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels nach üblichen Methoden durchgeführt.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Natriummethoxyd, Natriumhydrid, Ka- 1ium-t-butoxyd und Natriumamid. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis 110 C, vorzugsweise etwa 65 C, für eine Dauer von 1 bis 24 h, vorzugsweise etwa 7 h durchgeführt, worauf anschliessend weiteres Trifluoräthylhalogenid zugesetzt und die Reaktion für eine weitere Zeit von etwa 16 h fortgesetzt wird. Die als Produkte gebildeten trifluoräthylierten Benzodiazepine können durch Abfiltrieren der unlöslichen Salze, Eindampfen des Filtrats isoliert, durch selektive Lösungsmittelextraktion weiter isoliert und durch Chromatographie beispielsweise durch Elution von einer Aluminiumoxyd-Adsorptionssäule gereinigt werden.
EMI2.4
3181 ff., beschrieben sind.
Um aus den 1, 4-Benzodiazepinen die entsprechenden 4-Oxyde zu erhalten, werden sie einer oxydativen Behandlung unterworfen. Die Oxydation kann zweckmässig mit Hilfe einer Peroxysäure, wie die Peressigsäure, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen üben einen Einfluss auf das Zentralnervensystem aus, bestimmt durch pharmakologische Standardmethoden, und sind als solche wertvolle Beruhigungsmittel bzw. Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wert-
<Desc/Clms Page number 3>
volle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften. Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt.
Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutend höher als das bei zur Zeit bekannten analogen Verbin-
EMI3.1
Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung verursacht, etwa 13mal grösser ist als die Dosis, die gemäss anerkannten pharmakologischen Untersuchungsmethoden erforderlich ist, eine Beruhigungswirkung hervorzubringen. Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass Versuchstiere bei wiederholter Behandlung für die Bewertung der Wirkung als Mittel gegen Konvulsionen keine Toleranz gegenüber den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entwickeln.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden vorzugsweise oral verabfolgt und werden hiefür zu pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren und Lösungen, verarbeitet. Bei der Herstellung der Zubereitungen kann eine Einheitsdosis die allgemein verwendeten üblichen Hilfsstoffe wie Stärke, Pflanzengummen und Alkoholbasen enthalten. Ferner können diese Verbindun- gen zusammen mit andern therapeutisch wirksamen Mitteln in eine Einheitsdosis eingearbeitet werden, Die Dosis hängt vom Patienten und von der Schwere des zu behandelnden Falles ab. Normalerweise genügt eine in drei oder vier Teile gegebeneGesamtdosis von etwa 0, 1 bis 1, 0 mg/kg Körpergewicht/Tag, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.
Die Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel l : 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-1- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2- - on
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 3,9 g Natriummetall in 500 ml Methanol hergestellt. Zur Lösung werden 39, 0 g 7-Ch10r-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einen Rückstand eingedampft, der in 170 ml Dimethylform-
EMI3.2
hitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf einen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthyläther extrahiert und filtriert.
Der Ätherextrakt wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert, das in einer Glaskolonne von 38 mm Durchmesser enthalten ist, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Das Produkt wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. F. 164 bis 1660C.
Be is p iel 2 : 7-Ch10r-1, 3-dihydro-5-pheny1-1- (2, 2, 2-trifluoräthy1) -2H-1, 4-benzodiazepin-2- - on-4-oxyd
Man löst 50, 0 g 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 1250 ml Essigsäure. Man kühlt die Lösung etwas und gibt unter Rühren 50 ml 40% ige Peressigsäure zu. Man hält diese Lösung 24 h bei Raumtemperatur und fällt durch Zusatz von 10 1 Wasser unter Rühren. Man neutralisiert die Suspension mit Natriumcarbonat und filtriert. Man wäscht die Fällung mit Wasser und kristallisiert 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd aus Alkohol zur Verwendung in der nächsten Stufe.
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 3,9 g Natriummetall in 500 ml Methanol hergestellt. Man gibt 39, 8 g 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd unter Rühren zu. Man dampft das Methanol ab und löst den Rückstand in 170 ml Dimethylformamid.
Nach Zugabe von 30 g 2, 2, 2-Trifluoräthyljodid wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt das Gemisch 7 h unter Rühren auf 20 bis 700C. Man gibt 19 g 2, 2, 2-Trifluoräthyljodid zu und erhitzt weitere 16h unter Rühren auf 60 bis 70oC. Man filtriert die unlöslichen Stoffe ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein. Man verreibt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft auf einen Rückstand ein. Man verreibt den Rückstand mit Äther und filtriert, dampft den
<Desc/Clms Page number 4>
Äther ab, löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert an 300 g Aluminiumoxyd, das in einer
Glaskolonne von 38 mm Durchmesser enthalten ist. Man eluiert mit Benzol und erhält hiebei das Pro- dukt.
Dieses Produkt wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt erhalten wird.
B & ispiel 3 : 7-Chlor-1, 3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-1- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-2H-1, 4-benzo- diazepin-2-on
Man löst 23, 2 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 200 ml Pyridin. Man gibt 22,9 g Alaninäthyl- esterhydrochlorid zu und bringt das Gemisch auf die Rückflusstemperatur. Vom Reaktionsgemisch destil- liert man etwa 40 ml Lösungsmittel langsam ab. Man erhitzt das Gemisch insgesamt etwa 15 h am Rückfluss, kühlt dann leicht und engt das Gemisch unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein.
Man gibt Wasser zum Rückstand und extrahiert mit Äther. Wenn unlösliche Stoffe anwesend sind, fil- triert man das Gemisch und trennt die Lösungsmittelschichten ab. Man stellt den pH-Wert der wässeri- gen Schicht auf 8, 0 bis 8, 5 ein und extrahiert mit Äther. Man vereinigt die Ätherschichten, wäscht mit
Wasser und trocknet. Man filtriert und engt die Schichten auf eine kristalline Aufschlämmung ein. Hiebei erhält man 7-Chlor-1, 3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, das als Ausgangsverbindung für die Herstellung des Endproduktes verwendet wird.
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 1, 0 g Natriummetall in 125 ml Methanol hergestellt. Man gibt 9, 8 g 7-Chlor-1, 3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-2H -1, 4-benzodiazepin-2-on zu und dampft die Lösung zu einem Rückstand ein. Man löst den Rückstand in45 m1 Dimethylformamid, gibt 8 g 2, 2, 2-Trifluoräthyljodid zu, rührt 30 min bei Raumtemperatur und erhitzt weitere 7 h auf 60 bis 700C. Man gibt 5 g 2, 2, 2-Trifluoräthyljodid zu und rührt weitere 16 h bei 60 bis 700C. Man filtriert den Rückstand ab und arbeitet auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise auf, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
Beispiel4 :1,3-Dihydro-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Man stellt eine Lösung von Natriummethylat durch Auflösen von 2, 4 g Natriummetall in 400 ml Methanol her. Man gibt 23, 6 g 1, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on zu und dampft das Reaktionsgemisch auf einen Rückstand ein. Man löst den Rückstand in 150 ml Dimethylformamid, gibt 25 g 2, 2, 2-Trifluoräthyljodid zum Gemisch, rührt 30 min bei Raumtemperatur und erhitzt weitere 7 h auf 60 bis 700C. Man gibt 15 g 2, 2, 2-Trifluoräthyljodid zu und rührt weitere 16 h bei 60 bis 700C.
Man filtriert die Feststoffe ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein.
Man verreibt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äthyläther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man extrahiert den Rückstand mit Äthyläther und filtriert die Feststoffe ab. Man engt den Ätherextrakt auf einen Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert an 300 g Aluminiumoxyd auf die in den vorste-
EMI4.1
Man löst 5, 0 g des gemäss Beispiel 4 erhaltenen Produktes in 125 ml Essigsäure. Man kühlt die Lösung leicht und gibt 5, 0 m1400/oige Peressigsäure zu.
Man hält diese Lösung 24 h bei Raumtemperatur, fällt das Produkt durch Zusatz von 1, 0 1 kaltem Wasser und anschliessende Neutralisation mit Natriumcarbonatlösung aus, filtriert und wäscht die Fällung mit Wasser und kristallisiert aus Alkohol um, wobei man das gewünschte N-Oxyd erhält.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.