<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere einer Verbindung der Formel
EMI1.1
und von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss bergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel
EMI1.2
methyliert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann die Verbindung der Formel (I) ausgehend von der entspre- chendenDesmethylverbindung derFormel (II) nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die 1-Stel- lung kann nach gebräuchlichen Methoden methyliert werden, beispielsweise indem man die Verbindung der Formel (II) mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, mit Kalium-tert.-butoxyd u. dgl. in das 1-A1- kalimetallsalz der Verbindung der Formel (I) überführt und dieses hierauf durch Behandlung mit einem Methylierungsmittel, wie Methylhalide, z. B. Methyljodid, oder Methylsulfate, in die l-Methylverbindung der Formel (I) überführt.
DieMethylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran. Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht kritisch, so dass die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.
Die Verbindung der obigen Formel (I) kann in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Das Ausgangsprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Nach einer dieser Methoden cyclisiert man eine Verbindung der Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
welche ihrerseits ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z. B. Mesyloxy und Tosyloxy, eine Carbobenzoxyaminogruppe oder eine Phthalimidogruppe, hergestellt werden kann.
Die intermediär entstehende Aminoverbindung der Formel (III) wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern kann unter den verwendeten Reaktionsbedingungen in situ cyclisiert werden und somit direkt in die erwünschte Verbindung der Formel (Il) übergehen. Anderseits kann die offenkettige Verbindung der Formel (III) isoliert und dann anschliessend einem Ringschluss zu der erwünschten Verbindung der Formel (II) unterworfen werden. Die Cyclisation zur Verbindung der Formel (II) erfolgt zweckmässiger- und leichterweise durch leichtes Erhitzen der Verbindung der Formel (III), welche vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel dispergiert ist.
Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der obigen Formel (IV), worin X Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, so erfolgt die Cyclisation in Gegenwart von Ammoniak. Für diese Cyclisation verwendet man zweckmässigerweise eine Temperatur im Bereich von etwa -35 bis 100 C, vorzugsweise im Bereich von etwa -35 bis 35 C.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol u. dgl., Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther u. dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid u. dgl., und Pyridin.
Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der obigen Formel (IV), worin X eine Carbobenzoxyamino-
EMI2.3
z. B. durch Behandlung der Verbindung der Formel (IV) mit Bromwasserstoff in Eisessig, wobei man ein Salz der Verbindung der obigen Formel (III) erhält. Dieses Salz wird dann zu der Verbindung der Formel (II) cyclisiert, indem man das Reaktionsgemisch alkalisch stellt. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wofür sich die oben im Zusammenhang mit der Cyclisierung der Verbindungen der Formel (IV) in Gegenwart von Ammoniak erwähnten Lösungsmittel eignen.
Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der Formel (IV), worin X eine Phthalimidogruppe bedeutet, so erfolgt die Cyclisation durch Behandlung dieser Verbindung mit Hydrazinhydrat. Diese Reaktion wird wieder vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (IV) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R5 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- mittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der allgemeinen Formel
EMI3.2
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
tion. Somit ist irgend ein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet.
Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgend ein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt ; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Falls der Substituent R5 in einer Verbindung der Formel (V) Halogenacetyl bedeutet, so kann die Behandlung dieser Verbindung mit Jod unter oxydativen Bedingungen zusätzlich zur Jodierung des Benzophenons auch einen Halogenaustausch im Halogenacetylrest herbeiführen, d. h. im Halogenacetylrest vorhandenes Chlor, Brom oder Fluor kann durch das reaktivere Jod ersetzt werden.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel (V) mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Koh- lenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel (V) mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 1000C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (V) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel (VI) der Substituent R Wasserstoff ist, so können diese Verbindungen in Verbindungen der Formel (IV) übergeführt werden, indem man sie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.1
worin X'Halogen bedeutet und X obige Bedeutung besitzt, zur Reaktion bringt.
Falls derSubstituentR5 in einer Verbindung der Formel (VI) eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine Verbindung der Formel (IV) so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der obigen Formel (VII) umsetzt.
Die Verbindung der obigen Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit kann diese Verbindung und deren pharmazeutisch vertäglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie kann beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder deren Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polylalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.
Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 bis etwa 1 mg/Tag.
Wie oben erwähnt, ist die Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen ver-
EMI4.2
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht dieVersuchssubstanz inDosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD 50 nach der Methode von Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 140 [1929] S. 237) auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens zwei Punkten zwischen 100 und 00/0. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD von l mg/kg.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
ste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden.
In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0,05 mg/kg.
Kampf-Test : Man bringt zweiMäuse unter ein umgekehrtes l 1-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer Zminütigen Versuchsperiode mindestens 5mal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 10 oig hemmende Dosis (PD 100) diejenige Dosis, welche bei drei
EMI5.2
monstriert werden :
Maximaler Elektroschock : Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown (J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 [1952] S. 319), jedoch mit folgenden Modifikationen.
Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfes der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED von 1, 6 mg/kg,
7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders
EMI5.3
dieser bisher nicht beschriebenen Verbindung innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksames Sedativum zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.
Das folgende Beispiel illustriert die Erfindung, ohne dass es sie einschränken soll. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Eine Lösung von 16, 2g (40mMol) 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-2H-1, 4-benzodi- azepin-2-on in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 6, 72 g (60 mMol) Kalium-tert.-butoxyd und dann mit 11, 4 g (80 mMol) Methyljodid behandelt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert das Gemisch durch Diatomeenerde und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 650 ml Äther aufgenom-
EMI5.4
zodiazepin-2-on-hydrochlorid in Form gelber Prismen vom Schmelzpunkt 226 bis 2290 erhält.
Ein Gemisch von 5 g dieses Hydrochlorids, 200 ml lomiger Natriumcarbonatlösung und 200 ml Äther wird geschüttelt. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther kristallisiert und liefert die freie Base vom Schmelzpunkt 107 bis 115 .
Umkristallisieren aus Äther/Petroläther ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 107 bis 110 .
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino-21-fluorbenzophenon in 1 l Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0, 4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 l gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit
EMI5.5
Eine Mischung von 32, 1 g (94, 3 mMol) 2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon, 40,2 g (0,2 Mol) Bromacetylbromid und 500 ml Benzol wird während 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Hierauf gibt man Methylenchlorid zu und trennt die organische Phase ab.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen
EMI5.6
eingeengt.2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-21-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12, 7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
EMI5.7
<Desc/Clms Page number 6>
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon erhält.
Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
Ein Gemisch von 27 g (58,5 mMol) 2-Brom-2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-jodacetanilid und 750 ml flüssigem Ammoniak wird während 5 h unter einem mit Trockeneis beschickten Kühler gerührt, worauf man das Ammoniak über Nacht verdampfen lässt. Der Rückstand wird unter Rühren während 2 h mit 1, 2 l Pyridin am Rückfluss erhitzt. Hierauf destillisert man das Pyridin im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Der Rückstand der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase wird aus Äther kristallisiert und liefert 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 221 bis 2230. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 222 bis 2240.
Während der oben beschriebenen Reaktion bildet sich als Zwischenprodukt 2-Amino-2'- (2-fluorbenzoyl)-4' -jodacetanilid, welches nicht isoliert wird.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Benzodiazepinderivats der Formel
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
EMI6.4