AT309454B

AT309454B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT309454B
Application number: AT805372A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-12-18
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1973-08-27

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von jodsubstituierten Benzodiazepinderivaten, insbe- sondere von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R. obige Bedeutung besitzt, zu der entsprechenden 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (I) dehydratisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird eine Verbindung der obigen Formel (II) durch Wasserabspaltung in eine Verbindung der Formel (I) übergeführt.

Die Abspaltung von Wasser von der Verbindung der Formel (II) kann durch Behandlung dieser Verbindung mit irgend einem für die Dehydratisierung dieses Alkohols geeigneten Reagens erfolgen, beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Koh- lenwasserstoffe, Alkohole u.

dgL In diesem Verfahrensaspekt kann als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI1.4

In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin 1\ obige Bedeutung besitzt und Rs Wasserstoff oder Acyl bedeutet, mit lodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte jod-substituierte Benzophenon der allgemeinen Formel
EMI2.2

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Die Behandlung einer Verbindung der Formel (IV) mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgL, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel (IV) mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 1000e geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.

Falls in den Verbindungen der obigen Formel (V) der Substituent Rg eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin Rs Wasserstoff ist, so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, können nach den im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt werden :
EMI3.2

Verfahrensstufe a wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchge- führt, beispielsweise in Gegenwart von Alkoholen, wie Methanol, Äthanol u. dgl.

Die Umwandlung der Chinazolinverbindung 2 in die Benzodiazepinverbindung 3 erfolgt durch Behandlung des Chinazolins mit einer Base. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.

Die fakultative Methylierung des Benzodiazepins 3 zum Benzodiazepin 4 kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Verbindungen der obigen Formel (II) können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (VI) mit Natriumborhydrid hergestellt werden.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.

Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten, Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.

Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.

Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 mg bis etwa 1 mg pro Tag.

Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa. Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5- (2-Fluorphenyl)- 7-jod-l, 3-dihydro-l-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5- (2-Fluorphenyl)-7- jod-1, 3dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B).

Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PDso nach der Methode von Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 140,237 [1929]) auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens 2 Punkten zwischen 100 und 00/0. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDso von 1 mg/kg und Verbindung B eine PDgo von 3, 5 mg/kg.

Versuch an der wachen Katze : Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0, 05 mg/kg und Verbindung Beine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.

Kampf-Test : Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 11 Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2-minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosenbis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%oing hemmende Dosis (PD1OO) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD100 von 1, 0 mg/kg und Verbindung B eine PDlzo von 2 mg/kg.

Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann in folgendem Versuch demonstriert werden.

Maximaler Elektroschock : Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, GoodmanundBrown (J. PharmacoLExp. Ther. 106, 319 [1952]), jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. 1 h nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist dasAusbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine EDso von 1, 6 mg/kg und Verbindung Beine EDso von 1, 3 mg/kg.

7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders

ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5- (2-Fluorphenyl)-7-jod- 1, 4-benzodiazepin-2-one der Formel (I), auf Grund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebene Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonderswirksame Sedative zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus. Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Ein Gemisch von 0, 4 g 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3, 4, 5-tetrahydro-4-hydroxy-7-jod-l-methyl- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 5ml Pyridin und 0,2 ml Phosphoroxychlorid wird während 5 min am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen BenzolundlOgoigerwässe- riger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Chromatographie an 6 g Kieselgel mit 10% Essigester in Methylenchlorid liefert 5- (2-Fluorphenyl) -1, 5- dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1, 4- benzodiazepin-2-on, welches nach Kristallisation aus Hexan/Methylenchlorid bei 188 bis 192 schmilzt Aus den später eluierten Fraktionen erhält man das isomere 5- (2-Fluorphenyl) -1, 3- dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, welches nach Kristallisation aus Äther/Hexan bei 102 bis 1060 schmilzt.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino-21-fluorbenzophenon in 11 Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristal1isieenaus Äthanol/Wasser liefert orange-farbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 105 .

2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-21-fluorbenzophenon,. 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10'iger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon erhält.

Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
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lösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefert gelbes 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl)-l, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3- oxyd vom Schmelzpunkt 184 bis 1870.

Zu einer Suspension von 45, 1 g 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl) -1, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3-oxyd in 750 ml Äthanol gibt man 100 ml 3n-wässeriges Natriumhydroxyd. Das Gemisch wird während 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und In-Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei man 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7- jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 192 bis 1960 erhält.

Zu einer auf 0 gekühltenlösung von 19,8 g 5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-job-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-4-oxyd in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 6,2 g Kaliumt-butoxyd. Nach 1-stündigem Rühren bei 00 gibt man 7,8 g Methyljodid zu, worauf das Gemisch während weiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft.

Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 178 bis 1810 schmilzt.

Zu einer Lösung von 4,1 g 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on- 4-oxyd in 100 ml Äthanol und 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,6 g Natriumborhydrid. Das Gemisch wird während 11/2 h bei 40 bis 500 gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt, worauf Kristallisation eintritt. Der Festkörper wird gesammelt, getrocknet und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, worauf man 5- (2- Fluorphenyl) -l, 3,4, 5-tetrahydro-4-hydroxy-7-jod-l-methyl-'2H-1, 4- benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 216 bis 2200 erhält.

Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7- jod-2H-1, 4-benzo-diazepin-2-on, Schmelzpunkt 222 bis 2240, hergestellt werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 worin Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R, obige Bedeutung besitzt, zu der entsprechenden 4,5-Dehydroverbindung der Formel (I) dehydratisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II) mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder einem Carbodiimid behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Wasserstoff ist. EMI6.3