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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man das Diazoniumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, obige Bedeutung besitzt, durch Behandeln mit einem Jodidsalz einer Austauschreaktion vom Sandmeyer-Typus unterwirft und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der obigen Formel (I) ausgehend von den entsprechenden 7-Amino-1, 4-benzodiazepin-2-onen durch eine Austauschreaktion vom Sandmeyer-Typus hergestellt werden. Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird zunächst das Diazoniumsalz der Verbindung der obigen Formel (II) hergestellt.
Die Aminogruppe der Verbindung der Formel (II) kann nach üblichen Methoden diazotiert werden, beispielsweise durch Behandlung mit irgend einer Kombination von Reagenzien, welche in situ salpetrige Säure erzeugt, wie beispielsweise Natriumnitrit in Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure. Hierauf behandelt man das Diazoniumsalz der Verbindung der Formel (II) mit einem Jodidsalz, vorzugsweise einem Alkalimetall- jodid, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, oder mit Kupfer- (I)-jodid, wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält.
Wie oben erwähnt, wird die Diazotierung der Verbindung der Formel (II) nach allgemein gebräuchlichen Methoden durchgeführt. Beispielsweise löst man das Amin in einer wässerigen Lösung von Mineralsäure und kühlt das Gemisch auf eine Temperatur zwischen 0 und-10 C. Hierauf gibt man langsam eine wässerige Natriumnitritlösung zu, worauf sich das Diazoniumsalz bildet. Um eine Zersetzung zu vermeiden, wird das Salz dann sofort mit dem Jodidsalz zur Reaktion gebracht, wobei die Austauschreaktion und die Bildung der Jodverbindung erfolgt.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können durch Reduktion der entsprechenden 7-Nitroverbindung der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden, beispielsweise mittels Zinn- (II)-chlorid in wässeriger
Salzsäure.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.
Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 mg bis etwa 1 mg/Tag.
Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5- (2-Fluorphenyl)- - 7-jod-1, 3-dihydro-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5- (2-Fluorphenyl) -7-jod-1, 3-di- hydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierendeAktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PDg nach der Methode von Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol.
Bd. 140 [1929], S. 237) auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens 2 Punkten zwischen 100 und 00/0. In diesem Versuch zeigt die Verbindung A eine PDso von 1 mg/kg und Verbindung B eine PD von 3,5 mg/kg.
Versuch an der wachen Katze : Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.
Kampf-Test : Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes l-Liter Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2-minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als zigue hemmende Dosis (PD) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD von 1, 0 mg/kg und Verbindung Beine PDIOO von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
Maximaler Elektroschock : Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown (J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 106 [1952], S. 319), jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männ- liche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz
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erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote.
In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED von l, 6mg/kg und Verbindung B eine ED von 1, 3 mg/kg.
7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5- (2-Fluorphenyl)-7-jod- - 1, 4-benzodiazepin-2-one der Formel (I), auf Grund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer auf 00 gekühlten Lösung von 1, 2 g 7-Amino-5- (2-fluorphenyl)-l, 3-dihydro-l-me- thyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 3, 5 ml 6n-Salzsäure gibtman eine Lösung von 0, 33 gNatriumnitrit in 5 ml Wasser. Die gelbe Lösung wird während 10 min bei 0 bis +50 gerührt. Hierauf gibt man eine Lösung von 1, 2 g Kaliumjodid in 5 ml Wasser zu und rührt während weiterer 30 min bei Raumtemperatur. Man filtriert, stellt das Filtrat mit Ammoniak alkalisch und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein orangefarbiges Öl zurückbleibt.
Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther liefert 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-7-jod-l-methyl- - 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 102 bis 1070.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 12, 5g 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in 80 ml 6n-Salzsäure gibt man eine Lösung von 30 g Zinn- (II)-chlorid-dihydrat in 80 ml 6n-Salzsäure. Man rührt das Gemisch über Nacht und stellt die erhaltene Suspension durch Zugabe von 5 Obigem wässerigem Kaliumhydroxyd alkalisch. Der ausgefallene gelbe Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, wobei man 7-Amino-5- (2-fluorphenyl)-1, 3-dihydro-l-methyl- - 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 206 bis 208 (Zers.) erhält.
Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro- -7-jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 222 bis 2240, hergestellt werden.
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