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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, deoxydiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der obigen Formel (I) durch Deoxydation einer Verbindung der obigen Formel (II) hergestellt werden.
Die Deoxydation einer Verbindung der Formel (II) kann durch Behandlung mit einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid, durchgeführt werden. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol u. dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb der Raumtemperatur ebenfalls verwendet werden können.
Nach einer andern Ausführungsart kann diese Deoxydation einer Verbindung der Formel (II) durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel, durchgeführt werden. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Dimethoxy- äthan. Essigester u. dgl., und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb der Raumtemperatur ebenfalls verwendet werden können. Ausserdem kann die Reaktion auch unter Druck durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform kann die Deoxydation so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit Zink in einer geringen Menge von Essigsäure behandelt. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid.
Die Verbindung der obigen Formel (I) können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin li Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der allgemeinen Formel
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worin Rs obige Bedeutung besitzt, erhält.
Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel (III) mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (III) mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa IOOOC, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und IOOOC, insbesondere bei etwa 800C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel (III) mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel (IV) auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod kann man irgend ein geeignetes Oxydationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxydationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxyd, Bleioxyd, Silberoxyd u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxydationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel (III) mit Jod unter oxydativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxydation. Somit ist irgend ein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgend ein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt ; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Toluol u. dgl., haloge- nierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwe-
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felkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 1000 geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel (IV) der Substituent eine Acetylgruppe ist. so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R5 Wasserstoff ist, so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert.
Die Verbindungen der obigen Formel (II) können nach den im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt werden :
Reaktionsschema
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geführt, beispielsweise in Gegenwart von Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, u. dgl.
Die Umwandlung der Chinazolinverbindung 2 in die Benzodiazepinverbindung 3 erfolgt durch Behandlung des Chinazolins mit einer Base. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde. wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.
Die fakultative Methylierung des Benzodiazepins 3 zum Benzodiazepin 4 kann nach gebräuchlichen Methoden erfolgen, beispielsweise indem man die Verbindung der Formel (3) mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, mit Kalium-t-butoxyd u. dgl. in das 1-Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel (3) über-
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Tetrahydrofuran, Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht kritisch, so dass die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa, Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oderEmulgier- mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.
Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 mg bis etwa 1 mg/ Tag.
Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5- (2-Fluorphenyl)-
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7-jod-1, 3-dihydro-l-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5- (2-Fluorphenyl)-7-jod-l, 3-- dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD nach der Methode von Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 140 [1929], S. 237) auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens zwei Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD von l mg/kg und Verbindung B eine PD von 3, 5 mg/kg.
Versuch an wachen Katze : Man behandelt normale Katze auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symtome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0, 05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.
Kampf-Test : Man bringt zwei Mäuse unter ein umgekehrtes 11-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als lOOige hemmende Dosis (PD100) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD von 1, 0 mg/kg und Verbindung Beine PD1 von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
Maximaler Elektroschock : Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown (J. Pharmacol. Exp. Tber. 106 [1952], S. 319), jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote.
In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED von l, 6 mg/kg und Verbindung BeineED. von 1, 3 mg/kg.
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4-benzodiazepin-2-one gehören- l, 4-benzodiazepin-2-one der Formel (I), auf Grund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 0, 41g5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-1, 4-benzo- diazepin-2-on-4-oxyd in 10 ml Methylenchlorid gibt man 1 ml Phosphortrichlorid. Man lässt während 30 min bei Raumtemperatur stehen und verteilt das Gemisch zwischen lolvigem wässerigem Natriumcarbonat und Benzol. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan liefert 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 104 bis 1080.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in 11 Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Beim Kristallisieren des Rückstandes
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1050.2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12, 7 g (50 mMol) Jod und 47, 6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10% niger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon erhält. Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
Ein Gemisch von 102,3 g 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon, 24 g Hydroxylamin-sulfat, 45 g Dichloracetaldehyd und l l Äthanol wird zwecks Erzeugung einer Lösung unter Rühren erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefert gelbes 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl) -1, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3- - oxyd vom Schmelzpunkt 184 bis 1870.
Zu einer Suspension von 45, 1 g 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl) -1, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3-oxyd in 750 ml Äthanol gibt man 100 ml 3n-wässeriges Natriumhydroxyd. Das Gemisch wird während 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und In-Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei
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(2 -Fluorphenyl) -1, 3-dihydro-7 -jod-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd- t-butoxyd. Nach 1stündigem Rühren bei 00 gibt man 7, 8 g Methyljodid zu, worauf das Gemisch während weiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockene eingedampft wird.
Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l, 4- - benzodiazepin-2-on-4-oxyd, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 178 bis 1810 schmilzt.
Beispiel 2: In analoger Weise wie inBeispiel lbeschrieben, kann5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7- - jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 222 bis 2240, hergestellt werden.
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