AT309455B

AT309455B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT309455B
Application number: AT805472A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-12-18
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1973-08-27

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, gebildet werden, welche durch Behandlung mit einer Base zur entsprechenden 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (I) umgelagert werden kann.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.

Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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eines inerten organischen Lösungsmittels. wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der allgemeinen Formel
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worin Rs obige Bedeutung besitzt, erhält.

Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel (IV) mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (IV) mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa IOOOC, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100, insbesondere bei etwa 800C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel (IV) mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.

Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel (V) auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel (IV) in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels mit Jod behandelt.

Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel (IV) mit Jod kann man irgendein geeignetes Oxydationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxydationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxyd, Bleioxyd, Silberoxyd u. dgl.

In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxydationsmittel Natriumpersulfat.

DieJodierung einerverbindung der obigen Formel (IV) mit Jod unter oxydativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxydation. Somit ist irgendein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet.

Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgendein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt ; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbei- führt.

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dgl.Verfahrensstufe a wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Alkoholen, wie Methanol, Äthanol u. dgl.

Die Umwandlung der Chinazolinverbindung 2 in die Benzodiazepinverbindung 3 erfolgt durch Behandlung des Chinazolins mit einer Base. FUr diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.

Die fakultative Methylierung des Benzodiazepins 3 zum Benzodiazepin 4 kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin obige Bedeutung besitzt, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (VI) mit Natriumborhydrid hergestellt werden.

VerbindungenderobigenFormel (II) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VII) mit einem geeigneten Acylierungsmittel erhalten werden.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.

Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wieKonservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oderEmulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.

Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.

Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 bis etwa 1 mg/Tag.

Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5 (2-Fluorphenyl)- - 7-jod-l, 3-dihydro-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5- (2-Fluorphenyl) -7 -jod-l, 3- -dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (VerbindungB).

Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene :
Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens (Arch. Exp.

Pathol. Pharmakol. Bd. 140 [1929], S. 237) auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens 2 Punkten zwi sehen 100 und Oo. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDso von 1 mg/kg und Verbindung Beine PD50 von 3, 5 mg/kg.

Versuch an der wachen Katze :
Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0, 05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.

Kampf-Test :
Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1 1-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minutigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal
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und Verbindung Beine PDIOO von 2 mg/kg.

Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
Maximaler Elektroschock :
Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, GoodmanundBrown/J. Pharmacol. Exp. Ther.

Bd. 106 [1952], S. 319, jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streck -
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Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschrie- benen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

B eispi el 1 : 0, 5 g 4-Acetoxy-5- (2-fluorphenyl)-1, 3, 4, 5-tetrahydro-7-jod-l-methyl-2H-1, 4-benzo- diazepin-2-on wird in 10 ml Äthanol gelöst. Hierauf gibt man 0, 15 g Kalium-t-butoxyd zu und kocht das Gemisch während 15 min am Rückfluss. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die Benzolschicht wird getrocknet und eingedampft. Bei der Chromatographie des Rückstandes an 10 g Kieselgel mit Äther/Benzol (2 : 1) erhält man 5- (2-Fluorphenyl) -l, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l, 4-benzo diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 106 bis 110 C.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0, 2 Mol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in 11 Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0, 4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orange-farbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.

2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
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1-fluor-benzophenon,und 47, 6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200ml 10'iger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei manrohes 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon erhält. Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.

Ein Gemisch von 102, 3 g 2-Amino-21-fluor-5-jod-benzophenon, 24 g Hydroxylamin-sulfat, 45 g Dichloracetaldehyd und 11 Äthanol wird zwecks Erzeugung einer Lösung unter Rühren erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefert gelbes 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl)-l, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3- - oxyd vom Schmelzpunkt 184 bis 1870.

Zueiner Suspension von 45,1 g 2-Dichlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-6-jodchinazolin-3-oxyd in 750 mlÄthanolgibt man 100 ml 3n-wässeriges Natriumhydroxyd. Das Gemisch wird während 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlo- ridund In-Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei man 5- (2-

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3-dihydro-7-jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxydweiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt.

Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-1, 4- - benzodiazepin-2-on-4-oxyd, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 178 bis 1810 schmilzt.

Zu einer Lösung von 4,1 g 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on- - 4-oxyd in 100 ml Äthanol und 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 0, 6 g Natriumborhydrid. Das Gemisch wird während 11/2 h bei 40 bis 500 gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt, worauf Kristallisation eintritt. Der Festkörper wird gesammelt, getrocknet und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, worauf man 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3, 4, 5-tetrahydrofuran-4-hydroxy-7-jod-1-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 216 bis 2200 erhält.

2g der obigen Verbindung werden über Nacht bei Raumtemperatur in 20 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid stehen gelassen. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol, wobei man 4-Acetoxy-5- (2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onvomSchmelzpunkt 172 bis 1740 erhält.

Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dlhydro-7- - jod-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 222 bis 2240, hergestellt werden.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt und R. Acyl bedeutet, durch Behandlung mit einer Base in die entsprechende 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (1) überführt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) in wasserfreiem Medium mit einem Alkalimetallhydrid, einem Alkalialkoxyd, einem Alkaliamid oder mit Tri- äthylamin behandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Wasserstoff ist. <Desc/Clms Page number 7>

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin Ri Methyl ist.