Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Rt obige Bedeutung besitzt und R2 niederes Alkyl bedeutet, unter Wasserabspaltung einer Ringerweiterung und einer sauren Hydrolyse unter wässrigen Bedingungen und einer Decarboxylierung unterwirft.
Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Die Verbindungen der Formel II können teilweise in Form der entsprechenden isomeren offenen Verbindungen der Formel
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, vorhanden sein.
In situ hergestellte Verbindungen der Formel II können auch in die entsprechenden Verbindungen der Formel I übergeführt werden, ohne dass man sie aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel für diesen Zweck umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl. Temperatur und Druck sind für die erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrens nicht von Bedeutung, und die Reaktion kann daher bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden; vorzugsweise aber arbeitet man unter Anwendung von Hitze, insbesondere etwa bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Geeignete Säuren für die Hydrolyse umfassen organische und anorganische Säuren, beispielsweise Alkancarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure u. dgl., aromatische Säuren, wie Benzoesäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure u. dgl.
Die Säuremenge ist nicht kritisch, aber eine vollständige Protonierung des Aminstickstoffs im Ausgangsmaterial sollte vermieden werden. Wenn man Essigsäure verwendet, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwassertoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze kann nach allgemein üblichen Methoden erfolgen.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der Formel
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worin R1 und R5 obige Bedeutung besitzen, erhält.
Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel III mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure bzw. Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure bzw.
Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel III mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Belang sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 100"C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure bzw.
Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100"C, insbesondere bei etwa 80"C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel III mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel IV auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel III in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel III mit Jod kann man irgend ein geeignetes Oxidationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxidationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxid, Bleioxid, Silberoxid u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxidationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel III mit Jod unter oxidativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxidation. Somit ist irgend ein Oxidationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxidiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxidationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgend ein geeignetes Oxidationsmittel in Frage kommt; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxidationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel III mit Jod unter oxidativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, u. dgl., Aceton, Äther, Petrol äther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel III mit Jod in Gegenwart eines Oxidationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 100 bis etwa 100"C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel III sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel IV der Substituent R5 eine Acetylgruppe ist, so kann die Oberfüh- rung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R5 Wasserstoff ist, so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolisiert.
2'-Fluor-5-jod-2-methylaminobenzophenon kann aus 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon durch Tosylierung, Methylierung und Abspaltung der Tosylgruppe durch saure Hydrolyse hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man ein Benzophenon der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, X Halogen und R, eine Carbobenzoxygruppe bedeuten, zur Reaktion bringt und entweder eine erhaltene Verbindung der Formel
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worin Rt, R2 und R6 obige Bedeutung besitzen, mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure, und Eisessig behandelt oder diese Verbindung mit einer Base behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel
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worin R1, R2 und R8 obige Bedeutung besitzen, mit einer
Halogenwasserstoffsäure behandelt.
Die Verbindungen der Formel II können ausserdem da- durch hergestellt werden, dass man ein Benzophenon der
Formel V mit einer Verbindung der Formel X4CH2400R2 lx worin R2 und X' obige Bedeutung besitzen, behandelt, eine - erhaltene Verbindung der Formel
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worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen, nitriert oder nitrosiert und eine erhaltene Verbindung der Formel
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worin RX und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharma zeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,05 mg bis etwa 1 mg pro Tag.
Wie oben erwähnt sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel I, d.h. 5-(2-Fluorphenyl) -7-jod-l ,3-dihydro-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden:
Versuch an der geneigten Ebene: Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p.o.
an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens [Arch.
Exp. Pathol. Pharmakol. 140, 237 (1929)] auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens 2 Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD50 von 1 mg/kg und Verbindung B eine PD50 von 3,5 mg/kg.
Versuch an der wachen Katze: Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M.E.D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M.E.D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M.E.D. von 0,1 mg/kg.
Kampf-Test: Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes I Liter-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%in hemmende Dosis (PDloo) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDloo von 1,0 mg/kg und Verbindung B eine PDloo von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden:
Maximaler Elektroschock: Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)1 jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfes der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED50 von 1,6 mg/kg und Verbindung B eine ED50 von 1,3 mg/kg.
7-Halogen- 1 ,4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-l ,4-benzodiazepin-2-one der Formel I, aufgrund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der vorliegenden Erfindung aus.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
0,5 g 3-Amino-3-carbomethoxy-4-(2-fluorphenyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-4-hydroxy-6-jod- 1 -methylchinolin-2.on wird in 10 ml 80%iger Essigsäure während 24 h gekocht. Der beim Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und l0%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 8 g Kieselgel mit 20% Essigester in Methylenchlorid chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Äther/ Hexan liefert 5-(2-Fluorphenyl)- 1,3 -dihydro-7-jod- 1 -methyl- -2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 105-1090.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino -2'-fluorbenzophenon in 1 Liter Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 Liter gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxid. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon vom Schmelzpunkt 93-96 .
Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orange-farbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102-1050.
2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluorben zophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20-25 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 X 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon erhält.
Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102-105".
Ein Gemisch von 34,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-2'-fluor-5 -jod-benzophenon, 22,9 g (0,12 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid und 250 ml trockenem Pyridin wird während 1 h am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser.
Das pH der wässerigen Phase wird mittels konz. Ammoniumhydroxyd auf 7 gebracht. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch 300 g Aluminiumoxyd filtriert, wobei man zur Elution 1 Liter Methylenchlorid verwendet. Man dampft das Eluat im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Äther und erhält 2'-(2-Fluorbenzoyl).4'-jod-p-toluolsulfonanilid vom Schmelzpunkt 146-1490. Zur weiteren Reinigung löst man 1 g in Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch 20 g Aluminiumoxyd.
Der beim Eindampfen des Eluats verbleibende Rückstand wird aus Äther kristallisiert und hierauf umkristallisiert, indem man aus einer Lösung dieser Substanz in Methanol und Methylenchlorid das Methylenchlorid abdestilliert; man erhält weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 151-1530
Zu einer Lösung von 9,9 g (0,02 Mol) 2'-(2-Fluorbenzoyl) -4'-jod-p-toluolsulfonanilid in 125 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 0,6 g (0,0125 Mol) Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Man rührt das Gemisch während 10 min und gibt dann 1,87 ml (0,03 Mol) Methyljodid zu. Das Gemisch wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser und 75 ml Äther gegossen. Das als Festkörper anfallende rohe 2'-(2-Fluorbenzoyl)-4'-jod-N-methyl- -p-toluolsulfonanilid wird gesammelt und schmilzt bei 1621640.
Beim Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 146-148".
Man erhitzt 100 ml 70%ige Schwefelsäure auf 105 und gibt 5 g 2'-(2-Fluorbenzoyl)-4'-jod-N-Methyl-p-toluolsulfonanilid zu. Die Temperatur wird innerhalb von etwa 10 min auf 145 erhöht. Bei 1250 beginnen sich purpurfarbige Dämpfe zu entwickeln, welche Verlust von Jod anzeigen. Die Lösung wird auf 1 kg zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit 3 X250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus 100 ml kochendem Hexan erhält man rohes 2'-Fluor-5-jod-2-methylenamino.benzophenon vom Schmelzpunkt 93-96". Umkristallisieren aus Hexan liefert gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 97-100 .
Ein Gemisch von 8 g N-(Benzyloxycarbonyl)-2-carbomethoxyglycin, 6,3 g Phosphorpentachlorid und 100 ml Methylenchlorid wird während 45 min bei - 20 bis - 15 gerührt.
Hierauf gibt man 5 g 2'-Fluor-5-jod.2-methylamino.benzo.
phenon zu und rührt ohne Kühlung während einer weiteren Stunde. Anschliessend gibt man 50 ml Wasser zu und erhitzt das zweiphasige System während 1 h zum Rückfluss. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit 1001oigem nässe rigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol. enthaltend 2 ml Triäthylamin, gelöst. Nach Erhitzen zum Siedepunkt wird die Lösung abgekühlt, worauf das Produkt auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man 3-(Benzyloxycarbonylamino).3 carbomethoxy-4.(2.fluorphe.
nyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-6-jod- 1 -methylchinolin-2.
-on vom Schmelzpunkt 210-2200 (Zers.) erhält.
Zu einer warmen Lösung von 5 g des obigen Produkts in 100 ml Methylenchlorid gibt man 20 ml Essigsäure, enthaltend 30% Bromwasserstoff. Das Reaktionsgemisch wird während 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Drdck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert und liefert ein Hydrobromid vom Schmelzpunkt 170-180 (Zers.) 4 g dieses Hydrobromids werden zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet und eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 3-Amino-3 -carbomethoxy-4-(2-fluorphenyl)- 1,2,3 ,4-tetrahydro-4-hy droxy-6-jod- 1 -methylchinolin-2- on, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 170-172 schmilzt.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5-(2-Fluorphenyl)- 1 ,3.dihydro.7-jod-2H 1 ,4-benzodiazepin- -2-on, Smp. 222.2240, hergestellt werden.
The present invention relates to a process for the preparation of iodine-substituted benzodiazepine derivatives of the formula
EMI1.1
wherein R, denotes hydrogen or methyl, and acid addition salts thereof.
The compounds of the above formula I or their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the formula
EMI1.2
where Rt has the above meaning and R2 is lower alkyl, is subjected to ring expansion with elimination of water and to acidic hydrolysis under aqueous conditions and to decarboxylation.
If desired, a compound of the formula I obtained is converted into an acid addition salt.
Some of the compounds of the formula II can be in the form of the corresponding isomeric open compounds of the formula
EMI1.3
wherein R1 and R2 have the above meaning, be present.
Compounds of the formula II prepared in situ can also be converted into the corresponding compounds of the formula I without isolating them from the reaction mixture.
This reaction is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent.
Suitable inert organic solvents for this purpose include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., And chlorinated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like. The like. Temperature and pressure are not important for the successful implementation of this process, and the reaction can therefore be carried out at temperatures between about room temperature and about the reflux temperature of the reaction mixture; but it is preferred to work with the application of heat, in particular at about the reflux temperature of the reaction mixture. Suitable acids for hydrolysis include organic and inorganic acids, for example alkanecarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and the like. The like., aromatic acids such as benzoic acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acid and the like. like
The amount of acid is not critical, but complete protonation of the amine nitrogen in the starting material should be avoided. If acetic acid is used, it can also serve as a solvent.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention can be converted into acid addition salts, in particular into pharmaceutically acceptable acid addition salts with organic and inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, acetic acid, succinic acid. Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like The like. The pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared by generally customary methods.
The starting products of the process according to the invention can be produced by various methods.
One of these methods involves treating a compound of the formula
EMI1.4
where R1 has the above meaning and R5 is hydrogen or acetyl, with iodine monochloride in the presence of an inert organic solvent, the desired iodine-substituted benzophenone of the formula
EMI2.1
wherein R1 and R5 are as defined above.
The treatment of the compound of the above formula III with iodine monochloride is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are alcohols such as methanol, ethanol and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like. Like., acetic acid or glacial acetic acid. In a preferred embodiment, chloroform, acetic acid or
Glacial acetic acid used as a solvent.
When treating the compound of the formula III with iodine monochloride, the reaction conditions can vary, since the temperature, pressure and reaction time are not important for the process. For example, temperatures within a range from about 10 to about 100 ° C. are suitable, the choice of the preferred temperature primarily depending on the solvent system used. For example, when chloroform is used as the solvent, the reaction is expediently carried out at room temperature, whereas when it is used Use of either acetic acid or
Glacial acetic acid is expediently carried out at elevated temperatures, preferably between about 60 and 100.degree. C., in particular at about 80.degree. Likewise, the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure for convenience.
The molar ratios of the reactants used in the iodination of ketones of the formula III with iodine monochloride will vary depending on their choice, in particular on the choice of solvent, and on the reaction conditions. If chloroform is used as the solvent in this monoiodination, 2 moles of iodine monochloride are preferably used in the reaction, since this molar ratio gives the best yields. If, on the other hand, acetic acid is used as the solvent under the same circumstances, then preferably 1 mole of iodine monochloride is used.
On the other hand, the compounds of the above formula IV can also be prepared by treating a compound of the above formula III with iodine in the presence of a suitable oxidizing agent.
Any suitable oxidizing agent can be used in carrying out this iodination of a compound of Formula III with iodine. Representative of the oxidizing agents that can be used for this purpose are sodium persulfate, nitric acid, iodic acid, mercury oxide, lead oxide, silver oxide and the like. Like. In a preferred embodiment, sodium persulfate is used as the oxidizing agent.
The iodination of a compound of the above formula III with iodine under oxidative conditions is possibly the result of removal by oxidation of the iodide ion formed as a by-product in the reaction. Thus, any oxidizing agent which oxidizes hydriodic acid or iodide ions so formed to iodine is suitable for the present purpose. The oxidizing agents mentioned above represent preferred examples, but it should be noted that any suitable oxidizing agent can be used; it is only necessary that the oxidizing agent induces the formation of iodine under the reaction conditions used.
The treatment of a compound of the formula III with iodine under oxidative conditions is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose include alcohols such as methanol, ethanol, and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. the like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, and the like. Like., acetone, ether, petroleum ether, carbon disulfide and glacial acetic acid. In a preferred embodiment, glacial acetic acid is used as the solvent.
The reaction conditions used in the iodination of a compound of formula III with iodine in the presence of an oxidizing agent can vary, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. Thus, temperatures within a range from about 100 to about 100 ° C. are suitable. To achieve optimum yields, however, temperatures above room temperature are preferably used. Likewise, reaction times are used which allow the reaction to complete, usually between 12 and 36 hours. For convenience sake the reaction is carried out at atmospheric pressure.
The compounds of the above formula III used as starting materials are known compounds or can be obtained in analogy to the preparation of known compounds.
If the substituent R5 in the compounds of the above formula IV is an acetyl group, this compound can be converted into a corresponding compound in which R5 is hydrogen by hydrolyzing this compound in order to remove the acetyl group.
2'-Fluoro-5-iodo-2-methylaminobenzophenone can be prepared from 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone by tosylation, methylation and cleavage of the tosyl group by acid hydrolysis.
The compounds of the formula II can be prepared by using a benzophenone of the formula
EMI2.2
wherein R1 has the above meaning with a compound of the formula
EMI3.1
wherein R2 has the above meaning, X is halogen and R, is a carbobenzoxy group, and either brings about a compound of the formula obtained
EMI3.2
wherein Rt, R2 and R6 are as defined above, treated with a hydrohalic acid, such as hydrobromic acid, and glacial acetic acid, or this compound is treated with a base and the resulting compound of the formula
EMI3.3
wherein R1, R2 and R8 have the above meaning, with one
Treated hydrohalic acid.
The compounds of the formula II can also be prepared by using a benzophenone
Formula V treated with a compound of the formula X4CH2400R2 lx in which R2 and X 'are as defined above, a compound of the formula obtained
EMI3.4
wherein R1 and R, have the above meanings, nitrated or nitrosated and a compound of the formula obtained
EMI3.5
where RX and R2 have the above meaning, reduced.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as anticonvulsants, muscle relaxants and sedatives. Thus, these compounds and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments.
They can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in admixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, e.g. Contain water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain additives such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
When the compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts are administered, the dosage is adapted to the individual requirements and the pharmaceutical needs of the situation. The dosage is expediently in the range from about 0.05 mg to about 1 mg per day.
As mentioned above, the compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as sedatives, muscle relaxants and anticonvulsants. The usefulness of the compounds obtainable according to the invention can be observed in numerous experiments. In the experiments described below, the compounds of formula I above were used as test substances, i. 5- (2-fluorophenyl) -7-iodine-l, 3-dihydro-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (compound A) and 5- (2-fluorophenyl) -7-iodine- 1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-one (Compound B).
The sedative and muscle-relaxing activity of the compounds obtainable according to the invention can be observed in the following test arrangements:
Experiment on the inclined plane: The test substance is administered in doses of up to a maximum of 500 mg / kg p.o.
on male mice, place the animals on an inclined plane and observe for at least 4 hours whether they slide off the plane because of symptoms of paralysis. The PD50 is determined using the Behrens method [Arch.
Exp. Pathol. Pharmacol. 140, 237 (1929)] on the basis of 6 mice per dose and at least 2 points between 100 and 0%. In this experiment, compound A shows a PD50 of 1 mg / kg and compound B a PD50 of 3.5 mg / kg.
Experiment on the awake cat: treat normal cats orally and observe whether there are any significant changes in their behavior. The minimum effective dose (M.E.D.) is the lowest dose at which symptoms are observed. In this experiment Compound A shows an M.E.D. of 0.05 mg / kg and Compound B an M.E.D. of 0.1 mg / kg.
Combat test: Two mice are placed under an inverted 1 liter beaker on a grid, through which they are hit on the feet. Pairs of mice are selected which have fought at least five times under these circumstances during a 2-minute test period, the test substance is administered to them orally and the test is repeated after one hour. In this case, doses increasing logarithmically up to a maximum of 100 mg / kg are used. The 100% inhibitory dose (PDloo) is defined as that dose which prevents any fight in 3 of 3 pairs of mice for 1 hour. In this experiment, compound A shows a PDloo of 1.0 mg / kg and compound B a PDloo of 2 mg / kg.
The anticonvulsant activity of the compounds obtainable according to the invention can be demonstrated in the following experiment:
Maximum Electric Shock: This attempt is made according to the method of Swinyard, Goodman and Brown J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952) 1, however, with the following modifications. Male mice are used and shocked in the same manner and duration as in the method described above; however, the current surge is not 50 mA, but 30 mA. One hour after administration of the test substance, the animals receive the mentioned electric shock. The criterion for the effectiveness of the test substance is the absence of stretching cramps in the hind paw. In this test, compound A shows an ED50 of 1.6 mg / kg and compound B an ED50 of 1.3 mg / kg.
7-Halo-1, 4-benzodiazepin-2-ones belong to a known class of compounds. The particularly pronounced sedative, muscle-relaxing and anticonvulsant properties of 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,4-benzodiazepin-2-ones of the formula I, which make these compounds extremely useful as tranquillizers, are still, however, so far not recognized. The discovery of these previously undisclosed compounds within a known class of compounds and their unusual ability to serve as particularly effective sedatives constitute the bulk of the present invention.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
0.5 g of 3-amino-3-carbomethoxy-4- (2-fluorophenyl) -1,2,3,4- tetrahydro-4-hydroxy-6-iodo-1-methylquinoline-2.on is added in 10 ml 80% acetic acid boiled for 24 h. The residue obtained on evaporation in vacuo is partitioned between methylene chloride and 10% strength aqueous sodium carbonate solution. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on 8 g of silica gel with 20% ethyl acetate in methylene chloride. The pure fractions are combined and evaporated. Crystallization of the residue from ether / hexane yields 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 105-1090.
The raw material is produced as follows:
65 g (0.4 mol) of iodine monochloride in 50 ml of chloroform are added at room temperature to a stirred solution of 43 g (0.2 mol) of 2-amino -2'-fluorobenzophenone in 1 liter of chloroform. This mixture is stirred for 1 hour at room temperature and the excess iodine monochloride is then destroyed by adding 1 liter of saturated sodium bisulfite solution. Then neutralize with conc. Ammonium hydroxide. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. When the residue is crystallized with hexane, 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone with a melting point of 93-96 is obtained.
Recrystallization from ethanol / water gives orange-colored needles with a melting point of 102-1050.
2-Amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone can also be made as follows:
A mixture of 12 g (55 mmol) of 2-amino-2'-fluorobenzophenone, 125 ml of glacial acetic acid, 12.7 g (50 mmol) of iodine and 47.6 g (200 mmol) of sodium persulfate for 3 days at 20-25 stirred, then diluted with 500 ml of water and extracted with 3 x 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are shaken with 200 ml of 10% sodium bisulfite solution. The aqueous phase is concentrated with. Ammonium hydroxide made alkaline and shaken again with the organic phase. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from hexane to give crude 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone.
When recrystallizing from mixtures of ethanol and water, a pure product with a melting point of 102-105 "is obtained.
A mixture of 34.1 g (0.1 mol) of 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone, 22.9 g (0.12 mol) of p-toluenesulfonyl chloride and 250 ml of dry pyridine is added for 1 hour heated to reflux and then evaporated in vacuo. 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water are added to the residue.
The pH of the aqueous phase is adjusted using conc. Ammonium hydroxide brought to 7. The methylene chloride phase is separated off, dried over sodium sulfate and filtered through 300 g of aluminum oxide, 1 liter of methylene chloride being used for the elution. The eluate is evaporated in vacuo, the residue is crystallized from ether and 2 '- (2-fluorobenzoyl) .4'-iodo-p-toluenesulfonanilide with a melting point of 146-1490 is obtained. For further purification, 1 g is dissolved in methylene chloride and the solution is filtered through 20 g of aluminum oxide.
The residue remaining on evaporation of the eluate is crystallized from ether and then recrystallized by distilling off the methylene chloride from a solution of this substance in methanol and methylene chloride; whitish prisms with a melting point of 151-1530 are obtained
To a solution of 9.9 g (0.02 mol) of 2 '- (2-fluorobenzoyl) -4'-iodo-p-toluenesulfonanilide in 125 ml of dry dimethylformamide is added 0.6 g (0.0125 mol) of sodium hydride ( 50% in mineral oil). The mixture is stirred for 10 minutes and then 1.87 ml (0.03 mol) of methyl iodide are added. The mixture is stirred at room temperature for 18 h and then poured into 300 ml of water and 75 ml of ether. The crude 2 '- (2-fluorobenzoyl) -4'-iodo-N-methyl- p-toluenesulfonanilide obtained as a solid is collected and melts at 1621640.
When recrystallizing from chloroform / petroleum ether, colorless prisms with a melting point of 146-148 "are obtained.
100 ml of 70% strength sulfuric acid are heated to 105 and 5 g of 2 '- (2-fluorobenzoyl) -4'-iodo-N-methyl-p-toluenesulfonanilide are added. The temperature is increased to 145 in about 10 minutes. At 1250, purple vapors begin to evolve, indicating loss of iodine. The solution is poured onto 1 kg of crushed ice. The mixture is extracted with 3 × 250 ml of methylene chloride. The extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. When the residue is recrystallized from 100 ml of boiling hexane, crude 2'-fluoro-5-iodo-2-methylenamino.benzophenone with a melting point of 93-96 "is obtained. Recrystallization from hexane gives yellow needles with a melting point of 97-100.
A mixture of 8 g of N- (benzyloxycarbonyl) -2-carbomethoxyglycine, 6.3 g of phosphorus pentachloride and 100 ml of methylene chloride is stirred for 45 minutes at -20 to -15.
5 g of 2'-fluoro-5-iodine.2-methylamino.benzo are then added.
phenone and stirred without cooling for a further hour. Then 50 ml of water are added and the two-phase system is refluxed for 1 h. The methylene chloride layer is separated off, washed with 10,000 aqueous sodium carbonate, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is dissolved in 50 ml of methanol. containing 2 ml of triethylamine, dissolved. After heating to the boiling point, the solution is cooled, whereupon the product crystallizes out. The crystals are collected and recrystallized from methylene chloride / hexane, giving 3- (benzyloxycarbonylamino) .3 carbomethoxy-4. (2.fluorphic.
nyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-6-iodo-1-methylquinoline-2.
-on with a melting point of 210-2200 (decomp.)
20 ml of acetic acid containing 30% hydrogen bromide are added to a warm solution of 5 g of the above product in 100 ml of methylene chloride. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from methylene chloride / ether and gives a hydrobromide with a melting point of 170-180 (decomposition). 4 g of this hydrobromide are partitioned between methylene chloride and 10% aqueous sodium carbonate solution. The methylene chloride layer is dried and evaporated.
Crystallization of the residue from ether gives 3-amino-3-carbomethoxy-4- (2-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-4-hy droxy-6-iodo-1-methylquinolin-2-one, which after recrystallization from methylene chloride / hexane melts at 170-172.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, 5- (2-fluorophenyl) -1, 3.dihydro.7-iodo-2H 1, 4-benzodiazepin-2-one, melting point 222.2240, can be prepared.