Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet, bzw. von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, desoxidiert. Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Die Desoxidation einer Verbindung der Formel II kann durch Behandlung mit einem Phospohrtrihalogenid, wie Phosphortrichlorid, durchgeführt werden. Diese Reaktion er folgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.
Benzol, Toluol u. dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B.
Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb der Raumtemperatur ebenfalls verwendet werden können.
Nach einer anderen Ausführungsart kann diese Desoxidation einer Verbindung der Formel II durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel, durchgeführt werden. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Dimethoxyäthan. Essigester u. dgl., und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb der Raumtemperatur ebenfalls verwendet werden können. Ausserdem kann die Reaktion auch unter Druck durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform kann die Desoxidation so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit Zink in einer geringen Menge von Essigsäure behandelt. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I können in Säureadditoinssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der Formel
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worin R, Was'serstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der Formel
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worin R5 obige Bedeutung besitzt, erhält.
Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel III mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure bzw. Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure bzw.
Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel III mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10" bis etwa 100 C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure bzw.
Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperatu ren erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100"C, insbesondere bei etwa 80"C. Gleicherweise wird die'Reaktion der Einfachheithalber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel III mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel IV auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel III in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel III mit Jod kann man irgend ein geeignetes Oxidationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxidationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxid, Bleioxid, Silberoxid u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxidationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel III mit Jod unter oxidativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxidation. Somit ist irgendein Oxidationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxidiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxidationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgendein geeignetes Oxidationsmittel in Frage kommt; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxidationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel III mit Jod unter oxidativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u.dgl.
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u.dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel III mit Jod in Gegenwart eines Oxidationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 100 C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheithalber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Vorprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel III sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel IV der Substituent R5 eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R5 Wasserstoff ist, (vgl. Verbindung 1 des nachfolgenden Reaktionsschemas), so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolisiert.
Die Verbindungen der obigen Formel II können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Reaktionsschema
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<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CHCl2
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> NH2 <SEP> Hydroxylaminsulfat <SEP> > <SEP> / <SEP> CH
<tb> <SEP> 2/ <SEP> Dichloracetaldehyd
<tb> <SEP> J <SEP> C=O <SEP> J <SEP> i <SEP> O
<tb> a
<tb> <SEP> y\V\0
<tb> <SEP> F <SEP> | <SEP> F
<tb> <SEP> 1II
<tb> <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> <SEP> Base <SEP> | <SEP> b
<tb> <SEP> CH, <SEP> H
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> N <SEP> C <SEP> N¯C
<tb> <SEP> Methylierung0=
<tb> <SEP> / > /\ <SEP> c
<tb> J <SEP> C==N <SEP> J <SEP> C
<tb> <SEP> F <SEP> O <SEP> | <SEP> F
<tb> <SEP> 0/ <SEP> O/
<tb> <SEP> 4 <SEP> 3
<tb>
Verfahrensstufe a wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Alkoholen,
wie Methanol, Äthanol u.dgl.
Die Umwandlung der Chinazolinverbindung 2 in die Benzodiazepinverbindung 3 erfolgt in der Regel durch Behandlung des Chinazolins mit einer Base. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.
Die fakultative Methylierung des Benzodiazepins 3 zum Benzodiazepin 4 kann nach gebräuchlichen Methoden methyliert werden, beispielsweise indem man die Verbindung der Formel 3 mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhy- drid, mit Kalium-tert.-butoxid u.dgl. in das l-Alkalimetall- salz der Verbindung der Formel 3 überführt und dieses hierauf durch Behandlung mit einem Methylierungsmittel, wie z.E. einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, oder Methylsulfat, in die l-Methylverbindung überführt.
Die Methylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran. Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht von Belang, so dass die Reaktion der Einfachheithalber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Do sierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,05 mg bis etwa 1 mg pro Tag.
Wie oben erwähnt sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel I, d.h. 5-(2-Fluorphenyl)-7 -Jod- 1,3 -dihydro-l -methyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod- 1 ,3-dihydro-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden:
Versuch an der geneigten Ebene: Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p.o.
an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens [Arch.
Exp. Pathol. Pharmakol. 140, 237 (1929)] auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens zwei Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD50 von 1 mg/kg und Verbindung B eine Po,, von 3,5 mg/ kg.
Versuch an der wachen Katze: Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Ver änderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M.E.D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M.E.D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M.E.D. von 0,1 mg/kg.
Kampf-Test: Man bringt zwei Mäuse unter ein umgekehrtes 1 Liter-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer zweiminütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%ige hemmende Dosis (PDIoo) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDloo von 1,0 mg/kg und Verbindung B eine PDtoo von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden:
Maximaler Elektroschock: Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED50 von 1,6 mg/kg und Verbindung B eine ED50 von 1,3 mg/kg.
7-Halogen-1,4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1 ,4-benzodiazepin-2-one der Formel I, aufgrund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit; als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der vorliegenden Erfindung aus.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 0,14 g 5-(2-Fluorphenyl)-1 ,3-dihydro- -7-jod- 1 -methy1-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 10 ml Methylenchlorid gibt man 1 ml Phosphortrichlorid. Man lässt während 30 min bei Raumtemperatur stehen und verteilt das Gemisch zwischen 10%igem wässerigem Natriumcarbonat und Benzol. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan liefert 5-(2-Fluorphenyl)-1,3- -dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 104- 1080.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino -2'-fluorbenzophenon in 1 Liter Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 Liter gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz.Ammoniumhydroxid. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon vom Schmelzpunkt 93 96". Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orange-farbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102-105".
2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluor -benzophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20-25" gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 X 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10%der Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz.
Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon erhält.
Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 105 .
Ein Gemisch von 102,3 g 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon, 24 g Hydroxylaminsulfat, 45 g Dichloracetaldehyd und 1 Liter Äthanol wird zwecks Erzeugung einer Lösung unter Rühren erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefert gelbes 2-Dichlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-6 -jod-chinazolin3 -oxid vom Schmelzpunkt 184-1870.
Zu einer Suspension von 45,1 g 2-Dichlormethyl-4-(2 -fluorphenyl)-1 ,2-dihydro-6-jod-chinazolin-3-oxid in 750 ml Äthanol gibt man 100 ml 3n wässriges Natriumhydroxyd.
Das Gemisch wird während 234 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und in Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei man 5-(2-Fluorphenyl). 1,3 -dihydro-7-jod-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on-4-oxid vom Schmelzpunkt 192-1960 erhält.
Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 19,8 g 5-(2-Fluorphenyl)-l ,3-dihydro-7-jod-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 6,2 g Kalium-tert.-butoxyd. Nach einstündigem Rühren bei 0 gibt man 7,8 g Methyljodid zu, worauf das Gemisch während weiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on-4-oxid, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 178-181 schmilzt.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5 -(2-Fluorphenyl)- ,3-dihydro-7-jod-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 222-224", hergestellt werden.
The present invention relates to a process for the preparation of iodine-substituted benzodiazepine derivatives of the formula
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wherein Rl denotes hydrogen or methyl, or of acid addition salts thereof.
The compounds of the above formula I and their acid addition salts can be prepared according to the invention by adding a compound of the formula
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where R1 has the above meaning, deoxidizes. If desired, a compound of the formula I obtained is converted into an acid addition salt.
Deoxidation of a compound of Formula II can be carried out by treatment with a phosphorus trihalide such as phosphorus trichloride. This reaction he follows conveniently in the presence of an organic solvent such as aromatic hydrocarbons, eg. B.
Benzene, toluene and the like the like, chlorinated hydrocarbons, e.g.
Carbon tetrachloride and the like The like, and at room temperature, although temperatures above and below room temperature can also be used.
According to another embodiment, this deoxidation of a compound of the formula II can be carried out by hydrogenation in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel. This reaction is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent such as dioxane or dimethoxyethane. Ethyl acetate u. The like, and at room temperature, although temperatures above and below room temperature can also be used. In addition, the reaction can also be carried out under pressure.
According to a further embodiment, the deoxidation can be carried out by treating a compound of the formula II with zinc in a small amount of acetic acid. The reaction is conveniently carried out at room temperature in the presence of an inert organic solvent such as methylene chloride.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention can be converted into acid addition salts, in particular into pharmaceutically usable acid addition salts, with organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, acetic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid u. The preparation of the pharmaceutically acceptable acid addition salts is carried out by generally customary methods.
The starting products of the process according to the invention can be produced by various methods.
One of these methods involves treating a compound of the formula
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wherein R is hydrogen or acetyl, with iodine monochloride in the presence of an inert organic solvent, the desired iodine-substituted benzophenone of the formula
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wherein R5 has the above meaning.
The treatment of the compound of the above formula III with iodine monochloride is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are alcohols such as methanol, ethanol and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like. Like., acetic acid or glacial acetic acid. In a preferred embodiment, chloroform, acetic acid or
Glacial acetic acid used as a solvent.
When treating the compound of the formula III with iodine monochloride, the reaction conditions can vary, since temperature, pressure and reaction time are not critical for the process. For example, temperatures within a range from about 10 "to about 100 ° C. are suitable, the choice of the preferred temperature primarily depending on the solvent system used. For example, when chloroform is used as the solvent, the reaction is advantageously carried out at room temperature, while it is at Use of either acetic acid or
Glacial acetic acid is expediently carried out at elevated temperatures, preferably between about 60 and 100 "C, in particular at about 80" C. Likewise, for the sake of simplicity, the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure.
The molar ratios of the reactants used in the iodination of ketones of the formula III with iodine monochloride will vary depending on their choice, in particular on the choice of solvent, and on the reaction conditions. If chloroform is used as the solvent in this monoiodination, 2 moles of iodine monochloride are preferably used in the reaction, since this molar ratio gives the best yields. If, on the other hand, acetic acid is used as the solvent under the same circumstances, then preferably 1 mole of iodine monochloride is used.
On the other hand, the compounds of the above formula IV can also be prepared by treating a compound of the above formula III with iodine in the presence of a suitable oxidizing agent.
Any suitable oxidizing agent can be used in carrying out this iodination of a compound of Formula III with iodine. Representative of the oxidizing agents that can be used for this purpose are sodium persulfate, nitric acid, iodic acid, mercury oxide, lead oxide, silver oxide and the like. Like. In a preferred embodiment, sodium persulfate is used as the oxidizing agent.
The iodination of a compound of formula III above with iodine under oxidative conditions is possibly the result of removal by oxidation of the iodide ion formed as a by-product in the reaction. Thus, any oxidizing agent which oxidizes hydriodic acid or iodide ions so formed to iodine is suitable for the present purpose. The oxidizing agents mentioned above represent preferred examples, but it should be noted that any suitable oxidizing agent can be used; it is only necessary that the oxidizing agent induces the formation of iodine under the reaction conditions used.
The treatment of a compound of the formula III with iodine under oxidative conditions is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are alcohols such as methanol, ethanol and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like.
halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like, acetone, ether, petroleum ether, carbon disulfide and glacial acetic acid. In a preferred embodiment, glacial acetic acid is used as the solvent.
The reaction conditions used in the iodination of a compound of formula III with iodine in the presence of an oxidizing agent can vary, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. Temperatures within a range of about 10 to about 100 ° C. are suitable. However, temperatures above room temperature are preferably used to achieve optimum yields. Likewise, reaction times are used which allow the reaction to complete, usually between 12 and 36 hours. For the sake of simplicity, the reaction is carried out at atmospheric pressure.
The compounds of the above formula III used as precursors are known compounds or can be obtained in analogy to the preparation of known compounds.
If the substituent R5 in the compounds of the above formula IV is an acetyl group, this compound can be converted into a corresponding compound in which R5 is hydrogen (cf. Compound 1 of the reaction scheme below) so that this compound can be removed for the purpose of removal the acetyl group hydrolyzed.
The compounds of the above formula II can be prepared according to the following reaction scheme: Reaction scheme
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<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CHCl2
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> NH2 <SEP> hydroxylamine sulfate <SEP>> <SEP> / <SEP> CH
<tb> <SEP> 2 / <SEP> dichloroacetaldehyde
<tb> <SEP> J <SEP> C = O <SEP> J <SEP> i <SEP> O
<tb> a
<tb> <SEP> y \ V \ 0
<tb> <SEP> F <SEP> | <SEP> F
<tb> <SEP> 1II
<tb> <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> <SEP> Base <SEP> | <SEP> b
<tb> <SEP> CH, <SEP> H
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> N <SEP> C <SEP> N¯C
<tb> <SEP> methylation0 =
<tb> <SEP> /> / \ <SEP> c
<tb> J <SEP> C == N <SEP> J <SEP> C
<tb> <SEP> F <SEP> O <SEP> | <SEP> F
<tb> <SEP> 0 / <SEP> O /
<tb> <SEP> 4 <SEP> 3
<tb>
Process stage a is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent, for example in the presence of alcohols,
such as methanol, ethanol and the like.
The conversion of the quinazoline compound 2 into the benzodiazepine compound 3 usually takes place by treating the quinazoline with a base. Suitable bases for this purpose include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as ethanol.
The optional methylation of benzodiazepine 3 to benzodiazepine 4 can be methylated according to customary methods, for example by treating the compound of formula 3 with an alkali metal hydride, such as sodium hydride, with potassium tert-butoxide and the like. converted into the l-alkali metal salt of the compound of formula 3 and this is then converted by treatment with a methylating agent, such as e.g. a methyl halide, e.g. Methyl iodide, or methyl sulfate, converted into the l-methyl compound.
The methylation reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as tetrahydrofuran. Temperature and pressure are not important for this process, so that, for the sake of simplicity, the reaction is preferably carried out at room temperature and atmospheric pressure.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as anticonvulsants, muscle relaxants and sedatives. Thus, these compounds and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments.
They can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in admixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, e.g. Contain water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain additives such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
When administering the compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts, the dosage is adapted to the individual requirements and the pharmaceutical needs of the situation. The dosage is expediently in the range from about 0.05 mg to about 1 mg per day.
As mentioned above, the compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as sedatives, muscle relaxants and anticonvulsants. The usefulness of the compounds obtainable according to the invention can be observed in numerous experiments. In the experiments described below, the compounds of formula I above were used as test substances, i. 5- (2-fluorophenyl) -7-iodine 1,3-dihydro-1 -methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one (compound A) and 5- (2-fluorophenyl) -7-iodine- 1,3-dihydro-2H-1,4- -benzodiazepin-2-one (Compound B).
The sedative and muscle-relaxing activity of the compounds obtainable according to the invention can be observed in the following test arrangements:
Experiment on the inclined plane: The test substance is administered in doses of up to a maximum of 500 mg / kg p.o.
on male mice, place the animals on an inclined plane and observe for at least 4 hours whether they slide off the plane because of symptoms of paralysis. The PD50 is determined using the Behrens method [Arch.
Exp. Pathol. Pharmacol. 140, 237 (1929)] on the basis of 6 mice per dose and at least two points between 100 and 0%. In this experiment compound A shows a PD50 of 1 mg / kg and compound B a Po 1 of 3.5 mg / kg.
Experiment on the awake cat: treat normal cats orally and observe whether there are any significant changes in their behavior. The minimum effective dose (M.E.D.) is the lowest dose at which symptoms are observed. In this experiment Compound A shows an M.E.D. of 0.05 mg / kg and Compound B an M.E.D. of 0.1 mg / kg.
Combat test: Two mice are placed under an inverted 1 liter beaker on a grid, through which they are hit on the feet. Pairs of mice are selected which have fought at least five times under these circumstances during a two-minute test period, the test substance is administered to them orally and the test is repeated after one hour. In this case, doses increasing logarithmically up to a maximum of 100 mg / kg are used. The 100% inhibitory dose (PDIoo) is defined as that dose which prevents any fight in 3 of 3 pairs of mice for 1 hour. In this experiment, compound A shows a PDloo of 1.0 mg / kg and compound B a PDtoo of 2 mg / kg.
The anticonvulsant activity of the compounds obtainable according to the invention can be demonstrated in the following experiment:
Maximum electric shock: This test is carried out according to the method of Swinyard, Goodman and Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], but with the following modifications. Male mice are used and shocked in the same manner and duration as in the method described above; however, the current surge is not 50 mA, but 30 mA. One hour after administration of the test substance, the animals receive the mentioned electric shock. The criterion for the effectiveness of the test substance is the absence of stretching cramps in the hind paw. In this test, compound A shows an ED50 of 1.6 mg / kg and compound B an ED50 of 1.3 mg / kg.
7-Halo-1,4-benzodiazepin-2-ones belong to a known class of compounds. However, the particularly pronounced sedative, muscle-relaxing and anticonvulsant properties of 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,4-benzodiazepin-2-ones of the formula I, which make these compounds extremely useful as tranquillizers, are still so far not recognized The discovery of these previously undisclosed compounds within a known class of compounds and their unusual ability; To serve as particularly effective sedatives make up the main part of the present invention.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
To a solution of 0.14 g of 5- (2-fluorophenyl) -1, 3-dihydro- -7-iodo-1-methy1-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in 10 ml of methylene chloride add 1 ml of phosphorus trichloride. The mixture is left to stand at room temperature for 30 minutes and the mixture is partitioned between 10% strength aqueous sodium carbonate and benzene. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. Crystallization of the residue from ether / hexane gives 5- (2-fluorophenyl) -1,3- -dihydro-7-iodo-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 104-1080.
The starting material can be made as follows:
65 g (0.4 mol) of iodine monochloride in 50 ml of chloroform are added at room temperature to a stirred solution of 43 g (0.2 mol) of 2-amino -2'-fluorobenzophenone in 1 liter of chloroform. This mixture is stirred for 1 hour at room temperature and the excess iodine monochloride is then destroyed by adding 1 liter of saturated sodium bisulfite solution. Then neutralize with concentrated ammonium hydroxide. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
When the residue is crystallized with hexane, 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone with a melting point of 93 96 "is obtained. Recrystallization from ethanol / water gives orange-colored needles with a melting point of 102-105".
2-Amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone can also be made as follows:
A mixture of 12 g (55 mmol) of 2-amino-2'-fluoro-benzophenone, 125 ml of glacial acetic acid, 12.7 g (50 mmol) of iodine and 47.6 g (200 mmol) of sodium persulfate for 3 days at 20- 25 ", then diluted with 500 ml of water and extracted with 3 × 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are shaken with 200 ml of 10% sodium bisulfite solution. The aqueous phase is washed with conc.
Ammonium hydroxide made alkaline and shaken again with the organic phase. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from hexane to give crude 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone.
When recrystallizing from mixtures of ethanol and water, a pure product with a melting point of 102 105 is obtained.
A mixture of 102.3 g of 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophenone, 24 g of hydroxylamine sulfate, 45 g of dichloroacetaldehyde and 1 liter of ethanol is heated with stirring to produce a solution and then stirred overnight at room temperature. The mixture is neutralized by adding saturated sodium bicarbonate solution and diluted with plenty of water. The precipitated solid is collected, washed with water, dried and yields yellow 2-dichloromethyl-4- (2-fluorophenyl) -1,2-dihydro-6-iodo-quinazoline 3 oxide with a melting point of 184-1870.
100 ml of 3N aqueous sodium hydroxide are added to a suspension of 45.1 g of 2-dichloromethyl-4- (2-fluorophenyl) -1, 2-dihydro-6-iodo-quinazoline-3-oxide in 750 ml of ethanol.
The mixture is stirred at room temperature for 234 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is partitioned between methylene chloride and hydrochloric acid. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is crystallized from ethanol and recrystallized, using 5- (2-fluorophenyl). 1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4- benzodiazepin-2-one-4-oxide of melting point 192-1960 is obtained.
To a solution, cooled to 0, of 19.8 g of 5- (2-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in 250 ml of tetrahydrofuran is added 6.2 g of potassium tert-butoxide under a nitrogen atmosphere and with stirring. After stirring at 0 for one hour, 7.8 g of methyl iodide are added, whereupon the mixture is stirred for a further 2 hours without cooling, then filtered and evaporated to dryness.
The residue is partitioned between methylene chloride and water. The methylene chloride layer is dried, filtered and evaporated. Crystallization from ethanol gives 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide, which is recrystallized from ethanol and then melts at 178-181.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, 5 - (2-fluorophenyl) -, 3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, melting point 222-224 ", can be prepared.