Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet, bzw. von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, desoxidiert. Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Die Desoxidation einer Verbindung der Formel II kann durch Behandlung mit einem Phospohrtrihalogenid, wie Phosphortrichlorid, durchgeführt werden. Diese Reaktion er folgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.
Benzol, Toluol u. dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B.
Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb der Raumtemperatur ebenfalls verwendet werden können.
Nach einer anderen Ausführungsart kann diese Desoxidation einer Verbindung der Formel II durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel, durchgeführt werden. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Dimethoxyäthan. Essigester u. dgl., und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb der Raumtemperatur ebenfalls verwendet werden können. Ausserdem kann die Reaktion auch unter Druck durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform kann die Desoxidation so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit Zink in einer geringen Menge von Essigsäure behandelt. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I können in Säureadditoinssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der Formel
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worin R, Was'serstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der Formel
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worin R5 obige Bedeutung besitzt, erhält.
Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel III mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure bzw. Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure bzw.
Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel III mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10" bis etwa 100 C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure bzw.
Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperatu ren erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100"C, insbesondere bei etwa 80"C. Gleicherweise wird die'Reaktion der Einfachheithalber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel III mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel IV auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel III in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel III mit Jod kann man irgend ein geeignetes Oxidationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxidationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxid, Bleioxid, Silberoxid u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxidationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel III mit Jod unter oxidativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxidation. Somit ist irgendein Oxidationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxidiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxidationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgendein geeignetes Oxidationsmittel in Frage kommt; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxidationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel III mit Jod unter oxidativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u.dgl.
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u.dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel III mit Jod in Gegenwart eines Oxidationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 100 C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheithalber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Vorprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel III sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel IV der Substituent R5 eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R5 Wasserstoff ist, (vgl. Verbindung 1 des nachfolgenden Reaktionsschemas), so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolisiert.
Die Verbindungen der obigen Formel II können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Reaktionsschema
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<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CHCl2
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> NH2 <SEP> Hydroxylaminsulfat <SEP> > <SEP> / <SEP> CH
<tb> <SEP> 2/ <SEP> Dichloracetaldehyd
<tb> <SEP> J <SEP> C=O <SEP> J <SEP> i <SEP> O
<tb> a
<tb> <SEP> y\V\0
<tb> <SEP> F <SEP> | <SEP> F
<tb> <SEP> 1II
<tb> <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> <SEP> Base <SEP> | <SEP> b
<tb> <SEP> CH, <SEP> H
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> N <SEP> C <SEP> N¯C
<tb> <SEP> Methylierung0=
<tb> <SEP> / > /\ <SEP> c
<tb> J <SEP> C==N <SEP> J <SEP> C
<tb> <SEP> F <SEP> O <SEP> | <SEP> F
<tb> <SEP> 0/ <SEP> O/
<tb> <SEP> 4 <SEP> 3
<tb>
Verfahrensstufe a wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Alkoholen,
wie Methanol, Äthanol u.dgl.
Die Umwandlung der Chinazolinverbindung 2 in die Benzodiazepinverbindung 3 erfolgt in der Regel durch Behandlung des Chinazolins mit einer Base. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.
Die fakultative Methylierung des Benzodiazepins 3 zum Benzodiazepin 4 kann nach gebräuchlichen Methoden methyliert werden, beispielsweise indem man die Verbindung der Formel 3 mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhy- drid, mit Kalium-tert.-butoxid u.dgl. in das l-Alkalimetall- salz der Verbindung der Formel 3 überführt und dieses hierauf durch Behandlung mit einem Methylierungsmittel, wie z.E. einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, oder Methylsulfat, in die l-Methylverbindung überführt.
Die Methylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran. Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht von Belang, so dass die Reaktion der Einfachheithalber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Do sierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,05 mg bis etwa 1 mg pro Tag.
Wie oben erwähnt sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel I, d.h. 5-(2-Fluorphenyl)-7 -Jod- 1,3 -dihydro-l -methyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod- 1 ,3-dihydro-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden:
Versuch an der geneigten Ebene: Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p.o.
an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens [Arch.
Exp. Pathol. Pharmakol. 140, 237 (1929)] auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens zwei Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD50 von 1 mg/kg und Verbindung B eine Po,, von 3,5 mg/ kg.
Versuch an der wachen Katze: Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Ver änderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M.E.D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M.E.D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M.E.D. von 0,1 mg/kg.
Kampf-Test: Man bringt zwei Mäuse unter ein umgekehrtes 1 Liter-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer zweiminütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%ige hemmende Dosis (PDIoo) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDloo von 1,0 mg/kg und Verbindung B eine PDtoo von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden:
Maximaler Elektroschock: Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED50 von 1,6 mg/kg und Verbindung B eine ED50 von 1,3 mg/kg.
7-Halogen-1,4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1 ,4-benzodiazepin-2-one der Formel I, aufgrund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit; als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der vorliegenden Erfindung aus.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 0,14 g 5-(2-Fluorphenyl)-1 ,3-dihydro- -7-jod- 1 -methy1-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 10 ml Methylenchlorid gibt man 1 ml Phosphortrichlorid. Man lässt während 30 min bei Raumtemperatur stehen und verteilt das Gemisch zwischen 10%igem wässerigem Natriumcarbonat und Benzol. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan liefert 5-(2-Fluorphenyl)-1,3- -dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 104- 1080.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino -2'-fluorbenzophenon in 1 Liter Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 Liter gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz.Ammoniumhydroxid. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon vom Schmelzpunkt 93 96". Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orange-farbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102-105".
2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluor -benzophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20-25" gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 X 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10%der Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz.
Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon erhält.
Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 105 .
Ein Gemisch von 102,3 g 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon, 24 g Hydroxylaminsulfat, 45 g Dichloracetaldehyd und 1 Liter Äthanol wird zwecks Erzeugung einer Lösung unter Rühren erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefert gelbes 2-Dichlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-6 -jod-chinazolin3 -oxid vom Schmelzpunkt 184-1870.
Zu einer Suspension von 45,1 g 2-Dichlormethyl-4-(2 -fluorphenyl)-1 ,2-dihydro-6-jod-chinazolin-3-oxid in 750 ml Äthanol gibt man 100 ml 3n wässriges Natriumhydroxyd.
Das Gemisch wird während 234 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und in Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei man 5-(2-Fluorphenyl). 1,3 -dihydro-7-jod-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on-4-oxid vom Schmelzpunkt 192-1960 erhält.
Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 19,8 g 5-(2-Fluorphenyl)-l ,3-dihydro-7-jod-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 6,2 g Kalium-tert.-butoxyd. Nach einstündigem Rühren bei 0 gibt man 7,8 g Methyljodid zu, worauf das Gemisch während weiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on-4-oxid, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 178-181 schmilzt.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5 -(2-Fluorphenyl)- ,3-dihydro-7-jod-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 222-224", hergestellt werden.