DE2308280A1 - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten - Google Patents
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Description
CIBA-GEiGY
D 4-8043/1+2/+
Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten.
Die neuen Diazepinderivate entsprechen der
allgemeinen Formel I,
(I)
in welcher
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen,
309836/1182
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R* die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe,
eine Dialkylamino-, N-Alkyl-aralkylamino- oder Diaralkylaminogruppe,
worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen
Polymethyleniminorest. mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche cyclischen Reste durch niedere
Alkylgruppen substituiert sein können und einschliess- lich diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen,
oder
R^-A zusammen eine Dialkoxymethylgruppe, deren Alkoxyreste
1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, oder eine Alkylendioxymethylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten und
die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluor-
methyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen
und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R, als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe.
Unter einer Alkylengruppe A wird ein beliebiger zweiwertiger,
gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
309836/ 1 1 82
3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Aethyliden-, 1-Methyläthyliden-,
Aethylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe verstanden; von besonderer Bedeutung ist unter diesen Gruppen
die Methylengruppe.
R~ ist als Alkoxygruppe z.B. die Propoxy-, Isopropoxy-,
Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe, vorzugsweise jedoch die Methoxy- oder Aethoxygruppe,
als Monoarylmethoxygruppe z.B. die Benzyloxy-, o-, m- oder p-Chlor-benzyloxy-, o-, m- oder p-Methyl-benzyloxy-, o-, m-
oder p-Methoxybenzylo.xy- oder 3,4,5-Trimethoxy-benzyloxygruppe,
und als Diarylmethoxygruppe insbesondere die Diphenylmethoxygruppe.
Die Alkylgruppen der Dialkylamino- und N-Alkyl-aralkylaminogruppen
R? sind beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methyl- oder Aethylgruppen, und Aralkylgruppen in Diaralkylamino-
oder N-Alkyl-aralkylaminogruppen R~ z.B. Phenäthyl-,
α-, ο-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenyl-propyl-, α-Methylphenäthyl-
und insbesondere Benzylgruppen. Als Polymethyleniminorest ist R~ ein 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder HexahydrolH-azepin-1-yl-rest.
Diese Reste können ebenso wie der Morpholinorest durch Aethyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen
ein- oder mehrfach substituiert sein, sofern die maximale Zahl von 10 Kohlenstoffatomen nicht überschritten wird.
Als Dialkoxymethylgruppe ist R„-A z.B. die Dirnethoxymethyl-
oder Dia'thoxymethylgruppe.
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Halogenatome als Substituenten der Ringe B und C sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw.
Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Aethyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen
bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-,
Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent
des Ringes B befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und
vor allem Chlor. Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere
jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, z.B. antikonvulsiv und antiaggressiv, ferner
hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit
lässt sich z.B. im Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 2,0 mg/kg per os, im psychomotorischen Elektroschock-Test an
der Maus mit Dosen ab ca. 0,4 mg/kg per os, im Strychninkrampf-Test
an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/kg per os und im Pentetrazol-Test
an der Maus mit Dosen ab ca. 0,05 mg/kg per os feststellen. Die antiaggressive Wirksamkeit ist aus der Hemmung
der Kampfreaktion der Maus nach oraler Verabreichung von Dosen ab ca. 0,3 mg/kg ersichtlich, während die allgemeine
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Dämpfung des Zentralnervensystems z.B. aus der Narkosepotenzierenden
Wirkung und aus dem "test de la traction" nach oraler Verabreichung an der Maus sowie aus Beobachtungstests hervorgeht. Die genannten und weitere Wirkungsqualitaten,
welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13., 122 (1963)
sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17., 561 (1967)] .erfasst werden können, charakterisieren dj.a Verbindungen der
allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als
Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antivonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen
sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasserstoff als R,, der Hydroxylgruppe
als R2 und einer Alkylengruppe, insbesondere der Methylengruppe
als A, und unter diesen Verbindungen vor allem diejenigen mit einem Chloratom in 8-Stellung, insbesondere das
o-Phenyl-e-chlor-AH-s-triazolofA^-aHl.AJbenzodiazepin-lmethanol
sowie das 6-(o-Fluorphenyl)- und das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-lmethanol.
Verbindungen mit einer Mono- oder Diarylmethoxygruppe R2 besitzen neben eigener pharraakologischer Wirksamkeit
insbesondere Bedeutung als Zwischenprodukte zur Her-
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stellung von entsprechenden Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe R«. Bevorzugt sind deshalb unter diesen Verbindungstypen ebenfalls solche mit Wasserstoff als R-^ und der
Methylengruppe als A, worunter besonders solche, in denen zugleich Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert ist,
während der Ring C entweder keine Substituenten tragt oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist und
der Rest R« vorzugsweise eine leicht spaltbare Gruppe, wie die Benzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy- oder Diphenylmethoxygruppe,
ist. Durch eigene wertvolle pharmakologische Eigenschaften
zeichnen sich auch Verbindungen mit einer Benzyloxygruppe
R« und einer Aethylengruppe A, wie das l-(2-Benzyloxy8thyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin,
aus. Von den Verbindungen mit einer disubstituierten Aminogruppe R« sind diejenigen von besonderer
pharmakologischer Bedeutung, welche als solche Gruppe die Dimethyl amino- oder Diäthylaminogruppe zusammen mit einer
Methylengruppe A, einem Wasser stoff atom als R-, und den
vorstehend genannten Substitutionsmerkmalen für die Ringe B und C aufweisen, während entsprechende Verbindungen mit einer
N-Methyl-benzylaminogruppe, N-Aethylamino-benzylaminogruppe
oder Dibenzylaminogruppe R- vor allem als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit einer Methylamino-,
Aethylamino- oder Aminogruppe R2 von Interesse sind. Schliess-
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lieh sind Verbindungen der allgemeinen Formel I von be
sonderer Bedeutung, in denen R2-A zusammen die Dimethoxy-
methylgruppe und insbesondere die Diä'thoxymethylgruppe dar
stellen, wahrend R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe B
und C die weiter oben genannten, bevorzugten Substitutions- merkmale aufweisen.
und C die weiter oben genannten, bevorzugten Substitutions- merkmale aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man er findung sgema*s ε her, indem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
in welcher
R„' die unter der Formel I für R„ angegebene-Bedeutung
mit Ausnahme der Hydroxylgruppe hat,
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R-, A bzw. R„'-A die unter der Formel I für R,, A bzw. R2-A
angegebene Bedeutung haben und der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, oder ein Metallderivat derselben
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
Mg-HaI
(III)
in welcher
Hai Brom oder Jod bedeutet
und der Ring C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein kann; oder mit einer alkalimetallorganischen oder Cadmiumorganischen
Phenylverbindung, die in gleicher Weise substituiert
sein kann, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt
der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ia,
(Ia)
in welcher
R ' eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist,
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wahrend R, und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung
haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
spaltet, deren Rest R? die Hydroxylgruppe ist, und/oder
gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia
bzw. I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Bei der erfindungsgemässen Reaktion unter Verwendung
von Verbindungen der allgemeinen Formel III werden diese als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, dessen
Moleküle mindestens ein Aethersauerstoffatom enthalten, wie z.B. Tetrahydrofuran oder insbesondere Diäthyläther, mit
der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel zusammengebracht
und die Umsetzung bei Temperaturen zwischen ca. 20° und 100 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, falls
diese niedriger ist, zu Ende geführt. Unter inerten organischen Lösungsmitteln sind hier solche zu verstehen,
die mit Grignard-Verbindungen weder eine Zerewitinownoch eine Grignard-Reaktion eingehen. Zum Beispiel eignen
sich neben den bereits genannten ätherartigen Lösungsmitteln aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol
oder Toluol. Zur Erhöhung der Reaktionstemperatur
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kann der als Lösungsmittel für die Grignard-Verbindung
in das Reaktionsgemisch gebrachte Aether, insbesondere Diäthylather, im Verlaufe der Reaktion weitgehend abgedampft
werden.
Für Umsetzungen mit gegebenenfalls substituierten alkalimetallorganischen und Cadmium-organischen Phenylverbindungen
können im wesentlichen die bereits für die Grignard-Reaktionen genannten Typen von Lösungsmitteln
verwendet werden. Bei Verwendung von Lithium-organischen Pheny!verbindungen, wie Phenyllithium, sind ähnliche
Reaktionstemperaturen einzuhalten wie bei entsprechenden Grignard-Reaktionen, wahrend Reaktionen mit Natrium- oder
Kalium-organischen Pheny!verbindungen, wie Phenylnatrium
oder Phenylkalium, bei niedrigeren Reaktionstemperaturen durchzuführen sind. Anderseits erfordern die Reaktionen
mit Cadmium-organischen Phenylverbindungen, wie Diphenylcadmium,
eher energischere Reaktionsbedingungen als die entsprechenden Grignard-Reaktionen.
Als Metallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen vor allem deren Alkalimetallderivate,
wie z.B. deren Lihtium- oder Natriumderivate, in Betracht.
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Diese werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise in situ, d.h. unmittelbar vor der metallorganischen
Reaktion in dem für diese eingesetzten inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, durch Umsetzung
mit einem Alkalimetallderivat, wie Natriumhydrid oder -amid oder Lithiumhydrid oder -amid, unter Erwärmen und gegebenenfalls
Abdampfen des Ammoniaks hergestellt.
Die gewlinschtenfalls auf die erfindungsgemässe metallorganisehe Reaktion folgende Spaltung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, deren Rest R_ eine Monoarylmethoxy-
oder Diarylmethoxygruppe ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Rest R? die Hydroxylgruppe ist,
wird vorzugsweise mit Hilfe von Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder insbesondere Bromwasserstoff, vorgenommen. Es ist vorteilhaft, die
Halogenwasserstoffsäuren in einem Lösungsmittel einzusetzen.
Geeignete Lösungsmittel sind Carbonsäuren, wie Essigsaure. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 20
bis 1500C.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen, die man z.B. herstellen kann,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,
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(Ha)
in welcher
X einen abspaltbaren Rest, insbesondere die Aminogruppe,
ferner z.B. ein Chloratom, die Methylamino-, Methylthio- oder Methoxygruppe bedeutet,
R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und der
Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hb,
R2 1 - A - CO --NH - NH2 (lib)
in welcher A die unter der Formel I, R~' die unter der Formel
II angegebene Bedeutung, bzw. R~'-A die unter der Formel I
für R9-A angegebene Bedeutung haben, kondensiert. Diese Kondensation
wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 180 C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie
Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyl'äther
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oder Dioxan, Amide, insbesondere N,N,N1,N1,N",N"-Hexamethylphosphorsäuretriamid
oder Ν,Ν-Dimethyl-acetainid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Alkohole, wie n-Butanol. Die Reaktionszeiten
liegen vorzugsweise zwischen ca. einer und 24 Stunden.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ila wurden
zwei Vertreter mit einer Aminogruppe als abspaltbare Gruppe X, das 2-Amino-3,4-dihydro-5H-l,4-benzodiazepin-5-on und das
2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-l,4-benzodiazepin-5-on, von
M. Julia et al., Chim.therap. .5 (5), 343-346 (1970) durch Kochen von 2-Amino-N-(cyanomethyl)-benzamid bzw. 2-Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)-benzamid
mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran unter Rückfluss hergestellt. Weitere Verbindungen
der allgemeinen Formel Ila mit einer Aminogruppe X lasssen sich analog herstellen. Zu Verbindungen der allgemeinen
Formel Hamit andern abspaltbaren Gruppen X gelangt man z.B.
ausgehend von 3,4-Dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-dion bzw. dessen im Ring B definitionsgemäss substituierten Derivaten
unter Ausnützung der grösseren Reaktionsfähigkeit der in
1,2-Stellung befindlichen Lactamgruppierung im Vergleich zu
derjenigen der in 5,4-Stellung befindlichen. Bereits bekannt ist die Umsetzung der genannten Verbindungen mit Methylamin
in siedendem Tetrahydrofuran-Benzolgemisch unter Verwendung von Titantetrachlorid als Kondensationsmittel, bei der Verbindungen
der allgemeinen Formel Ila mit einer Methylaminogruppe als X entstehen.
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Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Hb sind einige bekannt, z.B. das Benzyloxyessigsäure-hydrazid, das .
Methoxyessigsäure-hydrazid, Aethoxyessigsäure-hydrazid, das
Ν,Ν-Dimethyl-glycinhydrazid und das Dimethoxyessigsäurehydrazid.
Andere Hydrazide lassen sich z.B. durch Hydrazinolyse aus den in noch grösserer Zahl bekannten, entsprechenden
Methyl- oder Aethylestern herstellen, z.B. das 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid
aus dem entsprechenden, bekannten Aethylester und das Diäthoxyessigsäure-hydrazid aus
dem entsprechenden, bekannten Methylester.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls
in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise
verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure,
Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure oder
Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Aethanol, Aether
oder deren Gemischen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können wässrige Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzen auch parenteral angewendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und
2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise
0,5 - 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d.h. einer
Verbindung der allgemeinen Formel I, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die genannten Doseneinheitsformen wie auch.Ampullen mit wässrigen Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen
können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch
den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petroläther
wird stets solcher vom Siedebereich 40 bis 65° verwendet .
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a) Eine Lösung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro^-chlor-SH-l^-benzodiazepin-S-on
und 9,9 g (0,055 Mol) Benzyloxyessigsäure-hydrazid [vgl. Curtius und N. Schwan, J. prakt. Chem. [2] 51, 353 (1895)] in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
wird 4 Stunden auf 140 erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird aus Aethylacetat-Petroläther
(Siedebereich 40-65°) kristallisiert, wobei man das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on
vom Smp. 157-159 erhält.
In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindungen, wenn man das Benzyloxyessigsäure-hydrazid
durch die angegebene, stets 0,055 Mol entsprechende Menge anderer Hydrazide ersetzt:
mit 11,5 g (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid (ölig, erhältlich durch Umsetzung von (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäureäthylester
[vgl. A. Viout und H. Gault, Compt.rend. 237, 1162 (1953)] mit 22,3 g Hydrazinhydrat in 800 ml abs. Aethanol,
drei Tage bei 25°) das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on;
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mit 5,7 g Methoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E.J. Browne und
J.B. Polya, J.Chem.Soc. 1962, 5149-5152) das. 1-(Methoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on;
mit 6,5 g Aethoxyessigsäure-hydrazid [vgl. Curtius, J. prakt.
Chem. [2] 95, 171 (1917)] das 1- (Aethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on;
mit 7,3 g 3-Aethoxy-propionsäure-hydrazid (Kp. ca. 120°/O,001
Torr, Smp. 34 , erhältlich durch Umsetzung von 30 g 3-Aethoxypropionsäure-methylester
[vgl. C.E. Rehberg et al., J.Am.Chem. Soc. 6£, 544-546 (1946)] mit 22,7 g Hydrazinhydrat in 800 ml
abs. Aethanol, drei Tage bei 25°) das 1-(2-Aethoxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on,
und
mit 10,7 g 3-Benzyloxy-propionsäure-hydrazid (Kp. ca. 150°/
0,005 Torr, erhältlich durch Umsetzung von 96,5 g 3-Benzyloxypropionsäure-methylester
[vgl. J.J. Bloomfield, J.Org.Chem. 27, 2742 (1962)] mit 49,6 g Hydrazinhydrat in 1000 ml abs.
Aethanol, 3 Tage bei 25°) das 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
Ebenfalls analog erhält man durch Umsetzung von 8,8 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-5H-l,4-benzodiazepin-5-on
mit 9,9 g (0,055 Mol) Benzyloxyessigsäure-hydrazid das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
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b) Die unter Rückfluss siedende Lösung von 1,77 g (0,005 Mol) 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-e-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
in 80 ml Benzol wird unter Rühren mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether versetzt. Die entstandene
Suspension wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt.
Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger
Konsistenz wird mit Aethylacetart-Isopropanol (7:1) über Kieselgel chromatographiert. Das eluierte, rohe Reaktionsprodukt
(R,- 0,56 in Aethylacetat-Isopropanol 7:2) wird aus Aethylacetat-Petroiather umkristallisiert, wobei man
das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin vom Smp. 162-164° erhalt.
In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindungen, wenn man das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
durch die angegebene, stets 0,005 Mol entsprechende Menge anderer Ausgangsstoffe ersetzt und die Rohprodukte aus Aethylacetat-Petroiather
(Siedebereich 40-65°) kristallisiert:
mit 1,92 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl] -6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]
[l,4]benzodiazepin vom Smp. 157-159°;
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mit 1,39 g l-(Methoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
das 1-(Methoxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
vom Smp. 185-191°;
mit 1,46 g l-(Aethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on
das 1-(Aethoxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
vom Smp. 161-165°;
mit 1,53 g l-(2-Aethoxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazoloI4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
das 1-(2-Aethoxyäthyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
vom Smp. 128-132°;
mit 1,84 g l-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5~dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
das 1-(2-Benzyloxyä*thyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]
[1,4]benzodiazepin vom Smp. 115-117 , und
mit 1,60 g 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-6H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-6-on das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
vom Smp. 167-168 .
Die Ausgangsstoffe für die Stufe a) des obigen Beispiels werden wie folgt hergestellt [vgl. M. Julia, Chim.
therap. 5_ (5), 343-346 (1970)]:
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^) Zu einer Lösung von AO g (0,201 Mol) 6-Chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,A(lH)-dion
(5-Chlorisatosäure-anhydrid) und AO g (0,398 Mol) Triethylamin in 600 ml Pyridin gibt man
31 g (0,201 Mol) Aminoacetonitril-hydrogensulfat und erhitzt
das Gemisch 3 Stunden auf 80°, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist. Dann wird das Reaktionsgemisch zwischen
Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird in Aethylacetat-Methanol
(9:1) gelöst und die Lösung durch eine Aluminiumoxid-Säule filtriert. Das Filtrat wird eingedampft
und der Rückstand aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)-benzamid
vom Smp. 15A-1550 erhalt.
In analoger Weise erhalt man unter Verwendung von 32,6 g (0,20 Mol) 2H-3,l-Benzoxazin-2,A(lH)-dion (Isatosäureanhydrid)
das 2-Amino-N-(cyanomethyl)-benzamid.
d) Zu einer Suspension von 1,92 g (0,08 Mol) Natriumhydrid (als 50%-ige Suspension in Mineralöl = 3,85 g
eingesetzt) in 200 ml abs. Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 11,0 g (0,055 Mol) 2-Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)-benzamid
in 70 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten
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getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht und eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wird mit Aethanol zersetzt und anschliessend das Gemisch
eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aethanol-Aethylacetat umkristallisiert, wobei man das 2-Amino-A-S-on
vom Smp.
269-270° erhalt.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 9,38 g (0,055 Mol) 2-Amino-N-(cyanomethyl)-benzamid
das 2-Amino-3,4-dihydro-5H-l,4-benzodiazepin-5-on vom Snip. 235°.
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Analog Beispiel Ib) erhält man durch Umsetzung von 1,92 g (0,005 Mol) l-[ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-A^-dihydro-ß-chlor-oH-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
in 80 ml Benzol
mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-Fluorphenyl)-magnesiumbromid
in 10 ml Aether, der allmählich abdestilliert wird,
das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(ο-fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 163,5-165 (aus Aethylacetat-Petroläther)
und mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)-magnesiumbromid
in 10 ml Aether, der allmählich abdestilliert wird, das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]il,4]benzodiazepin
vom Smp. 200-203° (aus Aethylacetat).
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Eine Lösung von 1,77 g (0,005 Mol) 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on
in 80 ml Benzol wird mit 0,12 g (0,005 Mol) Nätriumhydrid versetzt. Die entstandene Suspension wird
Minuten bei 20° gerührt und anschliessend mit einer Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether
versetzt. Die Suspension wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zwischen Aethylacetat und Wasser
verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand
von sirupartiger Konsistenz wird analog Beispiel Ib) mit Aethylacetat-Isopropanol (7:1) an Kieselgel chromatographiert
Das eluierte rohe Reaktionsprodukt wird aus Aethylacetat-Petrol· ather umkristallisiert, wobei man das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 162-164° erhält.
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a) Analog Beispiel la) erhält man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) Z-Amino-S^-dihydro-y-chlor-SH-l^-
benzodiazepin-5-on
mit 6,44 g (0,055 Mol) Ν,Ν-Dimethyl-glycinhydrazid [vgl.
M. Viscontini und J. Meier, Helv.Chim.Acta 33., 1773 (1950)] das l-[(Dimethylamino)-methyl]-4,S-dihydro-e-chlor-oH-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on,
und
mit 7,97 g (0,055 Mol) Ν,Ν-Diathyl-glycinhydrazid (analog der
N,N-Dimethyl-verbindung, siehe oben, herstellbar) das
l-[(Diäthylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo
[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
b) Analog Beispiel Ib) erhält man durch Umsetzung von 1,46 g (0,005 Mol) l-[(Dimethylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
in 80 ml Benzol
mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether das l-[(Dimethylamino)-methyl]-o-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 165-166° (aus Aethylacetat-Petroläther);
309836/1182
nyl)-
mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-FluorphenyJ
magnesiumbromid in 10 ml Aether, der langsam abdestilliert wird, das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolO[4,3-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 143-144,5 (aus Aethylacetat-Petroläther), und
mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)-magnesiumbromid
in 10 ml Aether, der langsam abdestilliert wird, das 1-ί(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 198-200° (aus Aethylacetat-Petroläther).
Ebenfalls analog Beispiel Ib) erhält man durch Umsetzung
von 1,60 g (0,005 Mol) l-[(Diäthylamino)-methyl]-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on
mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether das 1-f(Diäthylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 126-128° (aus Aethylacetat-Petroläther).
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a) Analog Beispiel la) erhalt man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-l,4-benzodiazepin-5-on
mit 8,91 g (0,055 Mol) Diäthoxyessigsäurehydrazid (Kp. 12O-15O°/O,OO5 Torr, Smp. 30-40°, herstellbar
durch Umsetzung von 81,Q g Diäthoxyessigsäure-methylester mit 50,0 g Hydrazinhydrat in 800 ml abs. Aethanol, 20 Stunden
bei 25°) das l-(Diäthoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
Ebenfalls analog Beispiel la) erhalt man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-l,4-benzodiazepin-5-on
mit 7,32 g (0,055 Mol) Dimethoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E.J. Browne und J.B. Polya,
J.Chem.Soc. 1962, 5149-5152) das 1-(Dimethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
b) Analog Beispiel Ib) erhalt man durch Umsetzung von 1,68 g (0,005 Mol) 1-(Diathoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on
in 80 ml Benzol
mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid
in 4 ml Aether das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diathylacetal vom Smp. 133-135
(aus Aethylacetat-Aether-Petroiather);
309836/1182
mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-Fluorphenyl)-magnesiumbromid
in 10 ml Aether, der langsam abdestilliert wird, das 6-4(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]
benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 120-121°
(aus Aethylacetat-Petroläther), und
mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)-magnesiumbromid
in 10 ml Aether, der langsam abdestilliert wird, das 6-(o-Chlörphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]
benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diathylacetal vom Smp. 120-121,5°
(aus Aethylacetat-Petroiather).
Ebenfalls analog Beispiel Ib) erhält man durch Umsetzung
von 1,54 g (0,005 Mol) 1-(Dimethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on
mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]
benzodiazepin-1-carboxaldehyd-dimethylacetal vom Smp. 166-172°
(aus Aethylacetat-Petroiather).
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Man löst 25 g 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in 200 ml Eisessig und versetzt die Lösung mit 170 ml 48%-iger wässriger Bromwasser
st off säure. Das Gemisch wird 90 Minuten auf 80° erhitzt, auf 5° abgekühlt, unter Rühren mit konz. Natronlauge auf
pH 6 eingestellt und mit Wasser sowie Methylenchlorid versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in
Aethylacetat-Methanol (9:1) gelöst, die Lösung durch eine Säule von 150 g Silicagel (Merck^ , Korngrösse 0,05 - 0,2 mm)
filtriert und die Säule mit Aethylacetat-Methanol (9:1) bis (7:3) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand
aus Aethylacetat-Aether kristallisiert. Man erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol
vom Smp. 210-211 .
In analoger Weise erhält man ausgehend von 5 g 1- (Benzyloxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in 40 ml Eisessig und 35 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstoffsäure bei 105 Minuten Reaktionsdauer das
6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol
vom Smp. 205-206° (aus Aethylacetat-Petroläther).
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Eine Lösung von 3,0 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a)[1,4]benzodiazepin
in 30 ml Eisessig wird bei 25° mit 24 ml 48%-iger wässriger
Bromwasserstoffs'äure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch
20 Minuten, neutralisiert es dann mit 30%-iger Natronlauge und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes
aus Aethylacetat-Aether-Petroläther ergibt 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol
vom Smp. 209-211°.
In analoger Weise erhält man
ausgehend von 3,23 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
bei 20° Reaktionstemperatur und 55 Minuten Reaktionsdauer das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]
benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 235-237 (aus Aethylacetat-Petroläther);
ausgehend von 3,12 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
bei 20 Reaktionstemperatur und 15 Minuten Reaktionsdauer
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das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]
benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 195-197 (aus Aethylacetat·
Petroläther).
309836/1182
Eine Lösung von 0,5 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin-l-methanol
in 1 ml Methanol und 1 ml Aceton wird bei 25° mit 0,13 ml 70%-ige Perchlorsäure versetzt. Man lässt das Gemisch 16 Stunden
bei 0 stehen, nutseht die ausgeschiedenen Kristalle ab
und kristallisiert sie aus Methanol-Aceton um. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin-1-methanol-perchlorat
schmilzt bei 247-250°. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Aceton.
309836/1182
Claims (29)
- Patentansprücheι Ii Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel I,(Din welcherR. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R„ die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine Dialkylamino-, N-Alkyl-aralkylamino- oder Diaralkylaminogruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche, cyclischen Reste durch nieder309836/1182Alkylgruppen substituiert sein können und einschliess· lieh diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen, oderR2-A zusammen eine Dialkoxymethylgruppe, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Alkylendioxymethy1gruppe mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten unddie Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,und ihrer Additionssalze mit anorganischen u,nd organischen " Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,(IDin welcherR2 1 die unter der Formel I für R2 angegebene Bedeutungmit Ausnahme der Hydroxylgruppe hat, Rj, A bzw. R2'-A die unter der Formel I flir R, , A bzw. R2-309836/1182angegebene Bedeutung haben und. der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, oder ein Metallderivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,Mg-HaI(III)in welcherHai Brom oder Jod bedeutetund der Ring C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein kann, oder mit einer alkalimetallorganischen oder Cadmiumorganischen Phenylverbindung, die in gleicher Weise substituiert sein kann, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ia,(Ia)in welcherR«1 eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist,309836/1182wahrend R, und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I spaltet, deren Rest R„ die Hydroxylgruppe ist, und/oder gewUnschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia bzw. I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, dessen Moleküle mindestens ein Aethersauerstoffatom enthalten, mit der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel zusammenbringt.
- 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 100° bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, falls diese niedriger ist, durchführt.
- 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III als Lösung in Diethylether einsetzt.309836/1182
- 5. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III als Lösung in Tetrahydrofuran einsetzt.
- 6. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II als Lösung in Benzol einsetzt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]^,S-dihydro-e-chlor-oH-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das 1-[ (Dimethylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on verwendet.309838/1182
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-[ (Di'äthylamino)-methyl] -4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-(Dimethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-(Diathoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-6-on verwendet.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III Phenylmagnesiumbromid verwendet.
- 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III o-Fluorphenylmagnesiumbromid verwendet.
- 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III o-Chlorphenylmagnesiumbromid verwendet.309836/1182ekennzeichnet,
- 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch geldass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R, , R2 1 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, mit einer alkalimetallorganischen Phenylverbindung, die in der im Anspruch 1 für den Ring C angegebenen Weise substituiert sein kann, umsetzt.
- 18. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium, Phenylnatrium oder Phenylkalium verwendet.
- 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Spaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in welcher R ' eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe bedeutet, wahrend R, und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Essigsäure durchführt.309836/1182
- 21. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 20, dadurch gelennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoffsäure Bromwasserstoff säure verwendet.
- 22. Verbindungen der allgemeinen Formel II,(II)in welcherR, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R«' eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine Dialkylamino-, N-Alkyl-aralkylamine- oder Diaralkylaminogruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche cyclischen Reste durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und einschliesslich diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder309836/1182R-'-A zusammen eine Dialkoxymethylgruppe, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Alkylendioxymethylgruppe mit insgesamt 3 bis Kohlenstoffatomen bedeuten undder Ring B durch Halogen bis \tomnummer 35, eine Trifluormethyloder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
- 23. l-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazep in-6-on.
- 24. 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
- 25. 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
- 26. 1-1(Dimethylamine)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a]tl»4]benzodiazepin-6-on.
- 27. 1-i(Diäthylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
- 28. l-(Dimethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.309836/1182
- 29. 1-(Diathoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on.309836/1182
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OHN | Withdrawal |