CH682400A5 - 1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, seine Säureadditionssalze und diese enthaltende Arzneimittelpräparate sowie Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents
1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, seine Säureadditionssalze und diese enthaltende Arzneimittelpräparate sowie Verfahren zu deren Herstellung. Download PDFInfo
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Description
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft 1-(3-ChIorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, seine Säureadditionssalze und diese enthaltende Arzneimittelpräparate sowie die Herstellung derselben.
Ziel der Erfindung war die Herstellung eines therapeutisch wirksamen neuen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivats, das nicht nur eine bedeutendere Wirkung auf das Zentralnervensystem als das bis heute einzige im Handel befindliche 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat, das Grandaxin [Tbfisopam, 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyi-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, ungarische Patentschrift Nr. 155 572 oder US-PS Nr. 3 736 315], besitzt, sondern mindestens eine gleichstarke Wirkung zeigt wie das unter klinischer Erprobung stehende und im Verhältnis zum Grandaxin etwa fünfmal wirksamere neuere Analogon (Girisopam, ungarische Patentschriften Nr. 179 018 und 191 702 bzw. US-PS Nr. 4 322 346, sowie Arzneim.-Forsch./ Drug Research 37 /Ii/, 1119 /1987/), jedoch einen günstigeren therapeutischen Index als dieses aufweist.
In eigenen Versuchen wurde gefunden, dass die neue Verbindung der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze (wobei die Verbindung der Formel (I) gleichzeitig auch Hauptmetabolit des Girisopams ist) diese Anforderung restlos erfüllen, weil sie eine gleichgrosse anxiolytische, antiaggressive und antidepressive Wirkung wie das Girisopam besitzen und ähnlich keine muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkung haben, gleichzeitig jedoch ihre akute Toxizität bedeutend günstiger als die des Girisopams ist. Auf Grund der obigen pharmakologischen Charakteristika kann die Verbindung der Formel (I) als eine hervorragend anwendbare, psychotrop wirkende Verbindung bewertet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des neuen 5H-2,3-Derivates der Formel (I) und seiner therapeutisch verwendbaren Säureadditionssaize, das darin besteht, dass man ai) das bekannte dl-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propan-1,2-diol der Formel (II) mit 3-Chlorobenzaldehyd umsetzt, das er-
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haltene neue Isochroman-Derivat der Formel (III) mit
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h3c°
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H^CO
(III)
einer aliphatischen Ci-4-Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser acyliert, dann mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene neue 1,5-Diketon-Derivat der allgemeinen Formel (IV) (worin R für Ci—4-AIkyl gruppe steht) direkt - oder nach Bildung des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umsetzt, schliesslich die erhaltene neue 5H-2,3-Benzodiazepin-Base der Formel (I) gewünschtenfalls mit einer therapeutisch verwendbaren Säure in ein Säureadditionssalz überführt, oder a2) das neue Isochroman-Derivat der Formel (III) mit einer aliphatischen Ci-4-Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser acyliert, dann mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene, neue 1,5-Diketon-Derivat der allgemeinen Formel (IV) (worin R für Ci-4-Alkylgruppe steht) direkt - oder nach Bildung des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umsetzt, schliesslich die erhaltene neue 5H-2,3-Benzodiazepin-Base der Formel (I) gewünschtenfalls mit einer therapeutisch verwendbaren Säure in ein Säureadditionssalz überführt, oder a3) das neue 1,5-Diketon-Derivat der allgemeinen Formel (IV) (worin R für Ci-4-AlkyIgruppe steht) direkt - oder nach Bildung des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umsetzt, schliesslich die erhaltene neue 5H-2,3-Benzodiazepin-Base der Formel (I) gewünschtenfalls mit einer therapeutisch verwendbaren Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ai) erfolgt die Bildung des neuen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivates der Formel (l), ausgehend von dem bekannten dl-3-(3,4-Dimethoxypheny!)-propan-1,2-diol der Formel (II), indem die Verbindung der Formel (II) bei Raumtemperatur, in Benzolmedium in Gegenwart eines wässrigen konz. Salzsäurekatalysators mit 3-Chlor-benzaldehyd umgesetzt wird. Die primäre alkoholische Hydroxylgruppe des erhaltenen neuen Isochroman-Derivates der Formel (III) wird durch Acylierung mit einer aliphatischen Ci-4-Carbonsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate (Säurechlorid, Säureanhydrid) geschützt. (Als besonders vorteilhaft wurde die Acylierung mit heissem Essigsäureanhydrid befunden.) Das geschützte Isochroman-Derivat wird mittels Oxydation mit Cromsäure, vorzugsweise mit Jones Reagens, in das neue 1,5-Diketon-Derivat der allgemeinen Formel (IV) überführt. (Ber. Deut. Chem. Ges. Z5, 891 /1942/; J. Am. Chem. Soc. 72. 1118 /1950/; Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 2, 231 /1952/, 41, 451 /1964/; ungarische Patentschrift Nr. 194 529.) Schliesslich wird das erhaltene, neue 1,5-Diketon-Derivat der allgemeinen Formel (IV) in 99,5%-igem Äthanol, bei Raumtemperatur mit 3-7 Moläquivalent 98-100 masse%-igem Hydrazinhydrat umgesetzt und aus der erhaltenen Base der Formel (I) gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise ein Säureadditionssalz gebildet.
Gemäss einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ai) wird in allem wie oben vorgegangen, aber das erhaltene neue 1,5-Diketon-Derivat der allgemeinen Formel (IV) wird vor der Umsetzung mit Hydrazinhydrat auf an sich bekannte Weise in das entsprechende 2-Ben-zopyriliumsalz überführt. (Solche Umbildungen werden z.B. in den britischen Patentschriften Nr. 1 202 579 und 2 034 706 beschrieben.)
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Die anderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden von den Lösungen verkörpert, welche die Herstellung der Verbindung der Formel (I) und von deren therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzen von dem neuen Isochroman-Derivat der Formel (III) bzw. von dem neuen 1,5-Diketon-Derivat der allgemeinen Formel (IV) ausgehend verwirklichen [Verfahren a2) bzw. a3]. Diese Umwandlungen können vorteilhaft auf die beim Verfahren a1) beschriebene Weise realisiert werden.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren ai) als Ausgangsstoff dienende Verbindung der Formel (II), das dl-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propan-1,2-diol, und deren Herstellungsverfahren sind aus der Literatur bekannt (J. Am. Chem. Soc. ZS, 4291 /1953/; Canad. J. Chem. 22, 102 /1955/; J. Chem. Soc. 4252 / 1956/).
Die Ausgangsverbindungen der erfindungsgemässen Verfahren a2) und a3) sind neu. Ihre Herstellung wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben. In dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Verbindung der Formel (I) in Form einer Base. Die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I) werden vorzugsweise hergestellt, indem man die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Methanoi, Isopropanol oder Diäthyläther auflöst, dann der Lösung die entsprechende Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel gebildete Lösung zusetzt. Die Salze werden durch direktes Filtrieren oder gegebenenfalls durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert.
Wie bereits in der Einleitung erwähnt wurde, weist das mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte neue 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat der Formel (I) neben günstigen Toxizitätswerten auch sehr bedeutende Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf. Die Ergebnisse der wichtigsten pharmakologischen Untersuchungen werden im folgenden erläutert.
Verhaltenstest an Mäusen
Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung der Formel (I) und des referenten Girisopams wurden nach der Methode von Irwin (Psychopharmacol. là, 222 /19681) getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Verbindung
Dosis mg/kg
60.
120.
180. Minute
Verbindung der Formel (I)
100 i.p.
SMA1
SMAi
SMAi
200 p.o.
SMAi
SMAi
SMAI
Girisopam (Referenz)
100 i.p.
SMAi
SMAI
SMAi
200 p.o.
SMAi
SMAI
SMAi
SMA = spontane motorische Aktivität
Den Untersuchungen nach verringerte die Verbindung der Formel (I) die motorische Aktivität von Mäusen im gleichen Ausmass wie die Referenzsubstanz.
Untersuchung der narkosepotenzierenden Wirkung an Mäusen
Die Verlängerung der Narkosedauer wurde auf die Schlafdauer einer mit 50 mg/kg i.v. Hexobarbital-Na behandelten Kontrollgruppe bezogen errechnet. Die Vorbehandlungszeit betrug 30 Minuten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Verbindung
Dosis mg/kg
Verlängerung%
Verbindung der Formel (I)
50
444
25
232
12,5
145
Girisopam (Referenz)
50
392
25
305
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Verbindung der Formel (I) in Dosen von 25 mg/kg und 50 mg/kg die Wirksamkeit der Referenzverbindung fast erreicht bzw. übersteigt.
Untersuchung der antiaggressiven Wirkung an Mäusen
Die Untersuchung der antiaggressiven Wirkung erfolgte mit der Methode von Tedeschi und Mitarbeitern, mit dem «Fighting behaviour»-Test (J. Pharm. Exp. Ther. 25, 28 /1959/). Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 3 betrachtet.
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Tabelle 3
Verbindung
ED50 mg/kg p.o.
(Konfidenz-Limit)
Verbindung der Formel (I)
13,8
(9,7-20,0)
Girisopam (Referenz)
16,0
(12,4-20,6)
Aus den Tabellenangaben geht hervor, dass die Wirkungsstärke der Verbindung der Formel (I) in diesem Test gleich oder etwas besser als die des referenten Girisopams ist.
Untersuchung der anxiolvtischen Wirkung an Ratten
Die anxiolytische Wirkung wurde auf der Basis des «lick-conflict»-Testes nach Vogel (Psychopharma-col. 21, 1 /1971/) gemessen. Die Vorbehandlungszeit betrug 30 Minuten. Die Messergebnisse werden in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Verbindung
Dosis mg/kg i.p.
Durchschnittliche Anzahl der tolerierten Schocks
Signifikanz p
Vehiculum
-
5,7 ± 0,6
Verbindung der Formel (I)
50
13,8 + 3,7
p < 0,05
Vehiculum
-
5,1 ± 0,9
Girisopam (Referenz)
50
19,0 ± 2,3
p < 0,01
Den Untersuchungen nach erhöhten die Verbindung der Formel (I) und die Referenzverbindung die Anzahl der tolerierten Schocks in der gleichen Dosis signifikant.
Akute Toxizitätsuntersuchungen
Die Untersuchungen erfolgten an 20-22 g schweren männlichen CFLP-Mäusen und an 150-200 g schweren CFY-Ratten. Nach einmaliger Verabreichung der Stoffe wurden 14 Tage lang die Symptome bzw. das Verenden der Tiere beobachtet. Gemäss der am 14. Tag erhaltenen Ergebnisse wurden mit der Methode von Lichtfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. SS, 99 /1949/) die LDso-Werte errechnet. Die Verbindungen wurden mit 2-5% Tween 80 suspendiert. Die Tiere wurden in einer Dosis von 0,1 ml/10 g (Mäuse) und 0,5 ml/100 g (Ratten) behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5
Verbindung
Tierart
Behandlungsart
LD50 mg/kg (Konfidenz-Intervall)
Verbindung der Formel (I)
Maus i.p.
1309
(1074-1595)
Maus p.o.
>2000
Ratte i.p.
>1500
Girisopam (Referenz)
Maus i.p.
330
(289-376)
Maus p.o.
1250
(1106-1412)
Ratte i.p.
670
(567-791)
Aus den Tabellenangaben geht hervor, dass die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindung der Formel (I) bei beiden Tierarten bedeutend günstiger ist als die der Referenzverbindung.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass gemäss den Tierversuchen das Wirkungsspektrum und die Wirkungsstärke des erfindungsgemässen neuen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivates der Formel (I) die der als Referenz angeführten Verbindung [Girisopam, 1-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin] erreicht. Der therapeutische Index der Verbindung der Formel (I) ist gleichzeitig bedeutend günstiger als der der Referenzverbindung. Demzufolge können sich die Verbindung bzw. ihre therapeutisch verwendbaren Säureaditionssalze zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eignen.
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Zum Zwecke der therapeutischen Verwendung werden die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Wirkstoffe vorzugsweise zu Arzneimittelpräparaten formuliert, indem sie mit bei der Arzneimittelherstellung allgemein gebräuchlichen inerten, nicht toxischen festen oder flüssigen, die enterale oder parenterale Verabreichung ermöglichenden Träger-, Verdünnungs-, Binde- und/oder anderen Hilfsstoffen verarbeitet und zu einer der gebräuchlichen Arzneimittelformen formuliert werden.
Die zu erwartende Tagesdosis (oral) beträgt 1-1000 mg/Tag, vorzugsweise 100-300 mg/Tag.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass dabei der Schutzumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird.
Beispiel 1
1-(3-ChIorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin (I)
6,7 g (17,3 mMol) 2-(3-Acetoxy-acetonyl)-3'-chlor-4,5-dimethoxybenzophenon [(IV), R = CH3] werden in 70 ml 99,5%-igem Äthanol suspendiert, dann werden unter Rühren 5,2 ml (104 mMol) 100%-iges Hydrazinhydrat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Aktivkohle geklärt, filtriert und dem Filtrat werden 82 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Dann werden der hellgelben Lösung unter Kühlen mit Eiswasser 4 ml Eisessig zugetropft: nach Kratzen beginnt das Abscheiden von Kristallen. Die Suspension wird bis zum nächsten Tag auf 1-5°C gehalten, filtriert, fünfmal mit 5 ml eiskaltem 50%-igem Äthanol gewaschen, und das Produkt wird bei 80-100°C getrocknet. So erhält man 4,64 g Rohprodukt, dessen Schmelzpunkt bei 158-160°C liegt (Zerfall).
Ausbeute: 77,8%
Analyse: C18H17CIN2O3 344,807
errechnet: C = 62,70% H = 4,97% N = 8,12%
gefunden: C = 62,77% H = 4,99% N = 8,00%
Der Wirkstoffgehalt des Rohproduktes beträgt mindestens 97%.
Dieses Produkt kann durch Umkristallisieren aus 99,5%-igem Äthanol oder durch Säulenchromatographie (Adsorbent: 0,063-0,2 mm Kieselgel 60, Eluiermittel: Äthylacetat-Benzol 4:1) weiter gereinigt werden. Der Zerfallspunkt der 20 gereinigten Base der Formel (I) beträgt 159-161 °C.
Das Hydrochloridsalz der Verbindung zerfällt bei 193-195°C, ihr Methansulfonatsalz ab 186°C.
Das als Ausgangsstoff des Beispiels dienende, neue 2-(3-Acetoxy-acetonyl)-3'-chlor-4,5-dimethoxy-benzophenon kann wie folgt hergestellt werden:
Schritt 1
1 -(3-Chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-6,7-dimethoxyisochroman (III)
15,64 g (73,6 mMol) dl-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propan-1,2-diol (II) werden in 200 ml Benzol gelöst. Es werden 8,03 g (73,6 mMol) 3-Chlorbenzaldehyd und 4,6 ml (56 mMol) konz. Salzsäure eingewogen, dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der ölige Rest in 200 ml 99,5%-igem Äthanol gelöst, heiss geklärt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Beim Vorgehen auf die obige Weise erhält man in Form eines Öles 23,19 g (94%) Rohprodukt, welches eine für das weitere Arbeiten ausreichende Qualität besitzt (mindestens 95%-ige Reinheit).
Schritt 2
2-(3-Acetoxy-acetonyl)-3'-chlor-4,5-dimethoxybenzophenon [(IV), R = CH3]
23,19 g (69,2 mMol) 1-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-6,7-dimethoxyisochroman werden in 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, dann im Vakuum eingedampft, und von dem restlichen Gummiharz werden im Vakuum noch dreimal 50 ml 99,5%-iges Äthanol abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 24,8 g rohes 1-(3-Chlorphenyl)-3-acetoxy-methyl-6,7-dimethoxyisochroman. Ausbeute: 95%.
24,0 g (63,6 mMol) des obigen acetylierten Rohprodukts werden in 240 ml Aceton gelöst, dann werden unter Halten der Innentemperatur innerhalb von 30 Minuten bei 10-15°C und unter Rühren 47,6 ml (127 mMol Chromsäure enthaltendes) Jones-Reagens zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang weiter gerührt. Daraus beginnt nach Verdünnen mit 800 ml destilliertem Wasser die Absonderung von Kristallen. Nach Filtrieren der Kristalle am nächsten Tag, dreimaligem Waschen mit 100 ml eiskaltem, destilliertem Wasser und Trocknen erhält man 20,43 g des Produktes, dessen Schmelzpunkt bei 98-102°C liegt (ab 90°C Schrumpfen). Das Rohprodukt wird aus 80 ml 99,5%-igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 12,0 g der Titelverbindung dieses Beispiels [(IV), R = CH3].
Ausbeute: 48,7%, Schmelzpunkt: 104-105°C.
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Beispiel 2
Herstellung eines Arzneimittelpräparates
Es werden 50 mg 1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin enthaltende Tabletten oder geteilte Tabletten auf die übliche Weise hergestellt.
Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff 50 mg
Kartoffelstärke 106 mg
Lactose 300 mg
PVP (Polyvinylpyrrolidon) 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Talcum 30 mg
Beispiel 3
Herstellung eines Arzneimittetoräparates
Es werden 25 mg 1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin enthaltende Tabletten oder Dragees auf die übliche Weise hergestellt.
Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff 25 mg
Kartoffelstärke 43 mg
Lactose 160 mg
PVP 6 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Talcum 30 mg
Claims (1)
- Patentansprüche1. 1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin der Formel (I) und seine therapeutischK,C0CH-ÛHn verwendbaren Säureadditionssalze.2. Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff die Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 mit in der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Hilfsstoffen verarbeitet, enthält.3. Verfahren zur Herstellung des neuen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivates der Formel (I) nach Anspruch 1 und seiner therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass das bekannte dl-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propan-1,2-diol der Formel (II) mit 3-Chlorbenzaldehyd umgesetzt, das er-7\510152025303540455055CH 682 400 A5c^v /air0HCHIOH(II)haltene neue Isochroman-Derivat der Formel (III)ch-oh(11!)mit einer aliphatischen Ci-4-Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat dieser acyliert, dann mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene neue 1,5-Diketon-Derivat der allgemeinen Formel (IV), worin R für Ci-4-Alkyl-Crlj /CVL-0CÛR iNCOgruppe steht, direkt - oder nach Bildung des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umgesetzt, schliesslich die erhaltene neue 5H-2,3-Benzodiazepin-Base der Formel (I) gewünschtenfalls mit einer therapeutisch verwendbaren Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.4. Verfahren zur Herstellung des neuen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivates der Formel (I) nach Anspruch 1 und seiner therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass das neue Isochroman-Derivat der Formel (III),CH2-OH(III)mit einer aliphatischen Ci-4-Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat dieser acyliert, dann mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene neue 1,5-Diketon-Derivat der Formel (IV)85101520253035404550556065CH 682 400 A5CH2— ocor(IV),H3COcoCl worin R für Ci-4-Alkylgruppe steht, direkt - oder nach Bildung des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umgesetzt, schliesslich die erhaltene neue 5H-2,3-Benzodiazepin-Base der Formel (I) gewünschtenfalls mit einer therapeutisch verwendbaren Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.5. Verfahren zur Herstellung des neuen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivates der Formel (I) nach Anspruch 1 und seiner therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass das neue 1,5-Diketon-Derivat der Formel (IV)worin R für Ci-4-Alkylgruppe steht, direkt - oder nach Bildung des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umgesetzt, schliesslich die erhaltene neue 5H-2,3-Benzodiazepin-Base der Formel (I) gewünschtenfalls mit einer therapeutisch verwendbaren Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung des Isochroman-Derivates der Formel (III) mit Essigsäureanhydrid erfolgt.7. Verfahren nach Anspruch 3, 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Chromsäure, vorzugsweise mit Chrom(VI)-oxid, in Schwefelsäure erfolgt.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das 1,5-Diketon-Deri-vat der Formel (IV), worin R für Ci-4-Alkylgruppe steht, mit 3 bis 7 Moläquivalent 98 bis 100%-igem Hydrazinhydrat umgesetzt wird.9. Verfahren zur Herstellung von auf das Zentralnervensystem wirkenden Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, dass 1 -(3-Chlorpheny!)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin oder seine therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze zu einem Arzneimittelpräparat formuliert werden.10. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hilfsstoffe Träger-, Binde- und/oder Verdünnungsmittel enthält.Cl9
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|---|---|---|---|
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