RU2058982C1 - 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты - Google Patents

1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2058982C1
RU2058982C1 SU915010047A SU5010047A RU2058982C1 RU 2058982 C1 RU2058982 C1 RU 2058982C1 SU 915010047 A SU915010047 A SU 915010047A SU 5010047 A SU5010047 A SU 5010047A RU 2058982 C1 RU2058982 C1 RU 2058982C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzodiazepine
chlorophenyl
dimethoxy
oxymethyl
formula
Prior art date
Application number
SU915010047A
Other languages
English (en)
Inventor
Андраши Ференц
Ботка Пейтер
Голдшмидт Каталин
Хамори Тамаш
Хорват Дюла
Кереши Иене
Моравчик Имре
Рус Марта
Томори Ева
Зойоми Габор
Original Assignee
Эгиш Дьедьсердьяр
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьедьсердьяр filed Critical Эгиш Дьедьсердьяр
Application granted granted Critical
Publication of RU2058982C1 publication Critical patent/RU2058982C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: продукт: 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7, 8-диметокси-5Н-2, 3-бензодиазепин, обладающий психотропной активностью. Реагент 1: 1-3(3,4-диметоксифенил)-пропан-1, 2-диол. Реагент 2: 3-хлорбензальдегид с последующим ацилированием и окислением хромовой кислотой. Реагент 3: гидразингидрат. Условия реакции: используют 3 - 7-кратный избыток 98 - 100%-ного гидразингидрата, т. пл. 159 - 161oС, выход 77,8%, хлоргидратная соль разлагается при 193 - 195oС, метансульфонатная соль - начиная с 186oС. 5 табл.

Description

Изобретение относится к новому производному 5Н-2,3-бензодиазепина формулы (I), а именно 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепину и его солям присоединения кислот формулы
Figure 00000001

(I)
Известно производное 5Н-2,3-бензодиазепина, а именно 1-(3,4-димитоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин (Грандаксин) (Патент Венгрии N 155572, патент США N 3736 315), оказывающий воздействие на центральную нервную систему.
Известен также новый аналог, более активный, чем Грандаксин, а именно Гирисопам (патенты Венгрии N 179018 и 191702, патент США N 4322346).
Целью изобретения является получение терапевтически активного нового производного 5Н-2,3-бензодиазепина с улучшенными свойствами.
Цель достигается новым 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5Н-2.3-бензодиазепином и его солями, который получают следующим образом.
Известный dl-3-(3,4-диметоксифенил)-пропан-1,2-диол формулы (II) вводят во взаимодействие с 3-хлорбензальдегидом
Figure 00000002
Figure 00000003

(II)
Полученное новое изохроман-производное формулы (III) ацилируют уксусным ангидридом
Figure 00000004

(III) затем окисляют хромовой кислотой, полученное новое производное 1,5-дикетона общей формулы (IV):
Figure 00000005
Figure 00000006

(IV) вводят во взаимодействие с гидразингидратом и при желании целевой продукт (соединение (I)) переводят в терапевтически приемлемую соль.
Исходный продукт формулы (II), а именно dl-3-(3,4-диметоксифенил)-пропан-1,2-диол, и способы его получения известны из литературы (J.Am.Chem.Soc. 75, 4291, 1953, Сanad J.Chem. 33, 102, 1955, J.Chem. Soc. 4252, 1956). Соли присоединения кислот соединения формулы (I) предпочтительно получают путем растворения его в пригодном растворителе, например в метаноле, изопропаноле или диэтиловом эфире, затем в раствор добавляют соответствующую кислоту или ее раствор, полученный с помощью пригодного растворителя. Соли выделяют или отфильтровыванием, или в случае необходимости путем отгонки растворителя.
Новое производное 5Н-2,3-бензодиазепина формулы (I) обладает незначительной токсичностью, оно также эффективно воздействует на центральную нервную систему. Результаты самых важных фармакологических исследований поясняются ниже.
Тест на поведение у мышей.
Действие нового соединения формулы (I) и стандартного Гирисопата испытывают по методу Ирвина (Psichopharmacol. 13, 222, 1968). Результаты представлены в табл. 1.
Согласно исследованиям соединение формулы (I) снижает моторную активность мышей в равной мере, как и стандартное вещество.
Исследование потенцирующего наркоз действия на мышах.
Продление длительности наркоза вычисляют в расчете на продолжительность сна обработанной 50 мг/кг внутривенно гексобарбиталом натрия контрольной группы. Время предобработки составляет 30 мин. Результаты представлены в табл. 2.
Из табл. 2 видно, что соединение формулы (I) в дозах 25 и 50 мг/кг почти достигает, соответственно, превышает активность стандартного соединения.
Исследование антиагрессивного действия на мышах.
Исследование антиагрессивного действия осуществляют по методу Fedeschi с сотрудниками с помощью поведенческого бойцовского теста (J.Pharm. Exp. Ther. 25, 28, 1959). Полученные результаты рассматриваются в табл. 3.
Из приведенных в табл. 3 данных следует, что сила действия соединения формулы (I) в этом тесте равна или несколько больше, чем таковая стандартного Гирисопам.
Исследование анксиолитического действия на крысах
Анксиолитическое действие измеряют на основе "lick conflict" теста по Фогелю (Psychopharmacol. 21, 1, 1971). Время предобработки составляет 30 мин. Результаты измерения указаны в табл. 4.
Согласно исследованиям соединение формулы (I) и стандартное соединение значительно повышают число толерированных шоков при равной дозе.
Исследования на острую токсичность.
Исследования проводятся на самцах мышей CFLP весом 20-22 г и CFY крысах весом 150-200 г. После одноразового введения веществ в течение 14 дн. наблюдают симптомы, соответственно, гибель животных. Согласно полученным на 14-й день результатам с помощью метода Zichtfield-Wilcorom (J.Pharmacd. Exp. Ther. 96, 99, 1949) рассчитывают ЛД50=значения. Соединения суспендируют в 2-5% Твина-80. Животных обрабатывают дозой 0,1 мл (10 г) мышь и 0,5 мл (100 г) крыса. Полученные результаты представлены в табл. 5.
Из данных табл. 5 следует, что соединения формулы (I) менее токсичные, чем известное соединение.
Таким образом, опыты на животных показывают, что спектр действия и сила действия нового производного 5Н-2,3-бензодиазепина формулы (I) достигает таковых для указанного в качестве стандартного соединения (Гирисопам -1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин). Терапевтический индекс соединения формулы (I) значительно благоприятнее, чем таковой стандартного соединения. Следовательно, соединение и его терапевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы.
П р и м е р. 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин (I).
6,7 г (17,3 ммоль) 2-(3-Ацетоксиацетонил)-3'-хлор-4,5-диметоксибензофенона (IV), суспендируют в 70 мл 99,5%-ного этанола, затем при перемешивании добавляют 5,2 мл (104 ммоль) 100%-ного гидразингидрата. Реакционную смесь перемешивают 72 ч при комнатной температуре, осветляют активным углем, отфильтровывают и к фильтрату добавляют 82 мл дистиллированной воды. Затем в светло-желтый раствор при охлаждении ледяной водой прикапывают 4 мл ледяной уксусной кислоты: после поцарапывания начинается осаждение кристаллов. Суспензию выдерживают вплоть до следующего дня при 1-5оС, отфильтровывают, промывают 5 раз с помощью 5 мл охлажденного льдом 50%-ного этанола и продукт высушивают при 80-100оС. Таким образом получают 4,64 г сырого продукта, т. пл. которого составляет 158-160оС (разложение).
Выход 77,8%
Анализ С18Н17ClN2O3=344,807
Рассчитано, С 62,70; Н 4,97; N 8,12.
Найдено, С 62,77; Н 4,99; N 8,00.
Содержание биологически активного вещества в сыром продукте составляет по меньшей мере 97%
Этот продукт можно очищать далее путем перекристаллизации из 99,5%-ного этанола или путем колоночной хроматографии (адсорбент: 0,053-0,2 мм силикагель 60, элюирующее средство этилацетат-бензол 4:1). Температура разложения очищенного основания формулы (I) составляет 159-161оС.
Хлоргидратная соль соединения разлагается при 193-195оС, его метансульфонатная соль начиная с 186оС.
Исходное вещество, новый 2-(3-ацетоксиацетонил) 3'-хлор-4,5-диметоксибензофенон можно получать следующим образом.
Стадия 1:1-(3-хлорфенил)-3-оксиметил-6,7-диметоксиизохроман (III)
15,64 г (73,6 ммоль) dl-3-(3,4-Диметоксифенил)-пропан-1,2-диола (II) растворяют в 200 мл бензола. Вносят 8,03 г (73,6 ммоль) 3-хлорбензальдегида и 4,6 мл (56 ммоль) концентрированной соляной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого раствор выпаривают в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 200 мл 99,5% -ного этанола, осветляют горячим, отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают в виде масла 23,19 г (94%) сырого продукта, который обладает соответствующим для дальнейшей работы качеством (по меньшей мере 95%-ный чистотой).
Стадия 2: 2-(3-ацетоксиацетонил)-3'-хлор-4,5-диметокси-бензофенон) (IV)
23,19 г (69,2 ммоль) 1-(3-Хлорфенил) 3-оксиметил-6,7-диметоксиизохромана растворяют в 100 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем выпаривают в вакууме и от оставшейся смолы в вакууме отгоняют еще трижды 50 мл 99,5%-ного этанола. Таким образом получают 24,8 г сырого 1-(3-хлорфенил) 3-ацетоксиметил-6,7-диметоксиизохромана.
Выход 95%
24,0 г (63,6 ммоль) вышеуказанного ацетилированного сырого продукта растворяют в 240 мл ацетона, затем при поддерживании температуры 10-15оС в течение 30 мин и при перемешивании прикапывают 47,6 мл (содержащего 127 ммоль хромовой кислоты) реактива Jones и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 3 ч. После разбавления 800 мл дистиллированной воды из нее начинают выделяться кристаллы. После отфильтровывания кристаллов на следующий день, трехкратной промывки 100 мл охлажденной льдом дистиллированной воды и высушивания получают 20,43 продукта с т.пл. 98-102оС (начиная с 90оС усадка). Сырой продукт перекристаллизуют из 80 мл 99,5%-ного этанола. Получают 12,0 г соединения (IV).
Выход 48,7% т.пл. 104-105оС.

Claims (1)

1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин формулы
Figure 00000007

или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
SU915010047A 1990-10-17 1991-10-16 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты RU2058982C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU6469/90 1990-10-17
HU906469A HU207055B (en) 1990-10-17 1990-10-17 Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2058982C1 true RU2058982C1 (ru) 1996-04-27

Family

ID=10971685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010047A RU2058982C1 (ru) 1990-10-17 1991-10-16 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5204343A (ru)
JP (1) JPH04282374A (ru)
KR (1) KR920008011A (ru)
CN (1) CN1033582C (ru)
AT (1) AT399506B (ru)
AU (1) AU648111B2 (ru)
BE (1) BE1004995A3 (ru)
BG (1) BG95336A (ru)
CA (1) CA2053622A1 (ru)
CH (1) CH682400A5 (ru)
CZ (1) CZ282249B6 (ru)
DE (1) DE4134402A1 (ru)
DK (1) DK174891A (ru)
ES (1) ES2036137B1 (ru)
FI (1) FI914918A (ru)
FR (1) FR2668148B1 (ru)
GB (1) GB2248838B (ru)
GR (1) GR1001068B (ru)
HU (1) HU207055B (ru)
IL (1) IL99637A (ru)
IT (1) IT1256279B (ru)
NL (1) NL9101741A (ru)
NO (1) NO914056L (ru)
PL (1) PL167108B1 (ru)
RU (1) RU2058982C1 (ru)
SE (1) SE506380C2 (ru)
YU (1) YU47859B (ru)
ZA (1) ZA918273B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9701284A3 (en) * 1997-07-24 2005-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system
US6649607B2 (en) 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
MXPA05005895A (es) * 2002-12-03 2006-02-08 Vela Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica de 1-(3, 4-dimetoxifenil)-4 -metil-5-etil -7-metoxi-8 -hidroxi- 5h-2, 3-benzodiacepina y usos de la misma.
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
WO2004069155A2 (en) * 2002-12-03 2004-08-19 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof
US6638928B1 (en) 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
US6864251B2 (en) * 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US20040162284A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-19 Harris Herbert W. Method of lowering body temperature with (S) tofisopam
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
US20040254173A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Leventer Steven M. Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2257274A1 (en) * 1974-01-16 1975-08-08 Synthelabo Substd. 1,2-diazepin-7-one analgesic and psychotropic agents - prepd by cyclizing a delta keto acid and a substd hydrazine
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 3736315, кл. 260-239, 1980. Патент США N 4322346, кл. C 07D 213/00, A 61K 31/55, 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2248838A (en) 1992-04-22
SE9103022D0 (sv) 1991-10-17
GB9122090D0 (en) 1991-11-27
ITMI912745A1 (it) 1993-04-17
CZ282249B6 (cs) 1997-06-11
HUT59381A (en) 1992-05-28
DE4134402A1 (de) 1992-05-14
GB2248838B (en) 1994-04-06
FR2668148A1 (fr) 1992-04-24
CN1060838A (zh) 1992-05-06
SE506380C2 (sv) 1997-12-08
PL292091A1 (en) 1992-06-26
US5204343A (en) 1993-04-20
NL9101741A (nl) 1992-05-18
AT399506B (de) 1995-05-26
SE9103022L (sv) 1992-04-18
NO914056L (no) 1992-04-21
IT1256279B (it) 1995-11-29
IL99637A0 (en) 1992-08-18
CS314191A3 (en) 1992-05-13
CH682400A5 (de) 1993-09-15
ATA207191A (de) 1994-10-15
GR1001068B (el) 1993-04-28
AU8592291A (en) 1992-04-30
IL99637A (en) 1996-06-18
YU166991A (sh) 1994-06-10
JPH04282374A (ja) 1992-10-07
DK174891A (da) 1992-04-18
CN1033582C (zh) 1996-12-18
NO914056D0 (no) 1991-10-16
ES2036137B1 (es) 1994-03-01
ZA918273B (en) 1994-10-04
PL167108B1 (pl) 1995-07-31
ES2036137A1 (es) 1993-05-01
HU207055B (en) 1993-03-01
BG95336A (bg) 1993-12-24
FI914918A (fi) 1992-04-18
AU648111B2 (en) 1994-04-14
ITMI912745A0 (it) 1991-10-17
FR2668148B1 (fr) 1993-07-30
YU47859B (sh) 1996-02-19
FI914918A0 (fi) 1991-10-17
BE1004995A3 (fr) 1993-03-16
CA2053622A1 (en) 1992-04-18
HU906469D0 (en) 1991-04-29
DK174891D0 (da) 1991-10-16
GR910100426A (en) 1992-09-25
KR920008011A (ko) 1992-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2047617C1 (ru) Способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей
FI66604C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet
DE69225500T2 (de) Chinazolinone als mittel gegen angina
US5258513A (en) Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
US4513135A (en) Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
DE69021444T2 (de) Pteridin-4 (3H)-onen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Medikamente.
EP0492485A1 (en) N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RU2058982C1 (ru) 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
FI72970B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet.
DE19604920A1 (de) Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5807851A (en) 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA
US3635978A (en) Amino pyrimidines
SU910118A3 (ru) Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины
DE2522314A1 (de) In 2-stellung substituierte dimethoxyindazole
Nagarajan et al. Central nervous system active 5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydrocinnolines
US4894451A (en) Unsymmetrical 1,4-bis(aminoalkylamino)-anthracene-9, 10-diones and derivatives
CA1051436A (en) 4-amino-amphetamine derivatives
US3666756A (en) Esters of 3-pyrozolemethanols and process for their preparations
US4086348A (en) Naphthyridine derivatives
US3946018A (en) 1,4-Dihydro-3 (2H)-isoquinolinone derivatives
SU1147251A3 (ru) Способ получени производных бензоилфенилпиперидина
US3573323A (en) 1,2,3,4,5,10-hexahydroazepino(2,3-b)indoles
US4327095A (en) Methoxy derivatives of 1,4-dithiepino-[2,3-c]-pyrrole
EP0096299A2 (en) Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom