RU2047617C1 - Способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2047617C1 RU2047617C1 SU914895624A SU4895624A RU2047617C1 RU 2047617 C1 RU2047617 C1 RU 2047617C1 SU 914895624 A SU914895624 A SU 914895624A SU 4895624 A SU4895624 A SU 4895624A RU 2047617 C1 RU2047617 C1 RU 2047617C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- propyl
- methyl
- dihydro
- pyrazolo
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 4-methylpiperazinylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- QXWAAHIIAFWFOW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(5-piperazin-1-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C=3N(C)N=C(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 QXWAAHIIAFWFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZTKBZXHEOVDRL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(piperazine-1-sulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-1h,6h,7h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 UZTKBZXHEOVDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHLDKSILTFVWAW-UHFFFAOYSA-N CCCc1nn(C)c2CNC(=Nc12)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C(C)C Chemical compound CCCc1nn(C)c2CNC(=Nc12)c1cc(ccc1OCC)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C(C)C JHLDKSILTFVWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HORBPYZYFLNYRF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(CC)N=1 HORBPYZYFLNYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABZSPGKMASSWJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O ABZSPGKMASSWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHROMDBMGIQCJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[(2-propoxybenzoyl)amino]-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1CCC OYHROMDBMGIQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQONPOQSZBIKGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dimethyl-7-oxo-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2C SQONPOQSZBIKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJORORYOSRNSSC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-chloro-1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound CN1N=C(CBr)C([N+]([O-])=O)=C1Cl BJORORYOSRNSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBUBTPLTXLCWLV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1C KBUBTPLTXLCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAFIHVRUICMADE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC UAFIHVRUICMADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPICWPGZIWKHRX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N)=O)=C1N RPICWPGZIWKHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQYJSRWQLVBBRU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-(methoxymethyl)-2-methylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound COCC1=NN(C)C(C#N)=C1N ZQYJSRWQLVBBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUBHFQBCBGCTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1N ZYUBHFQBCBGCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAKRSPLTDMENL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(7-oxo-3-propyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NNC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC DGAKRSPLTDMENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEOQYHINYSQQOO-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O OEOQYHINYSQQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTLTYNIWFANVBQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1NN=C(C(O)=O)C=1[N+]([O-])=O WTLTYNIWFANVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVVOQVTSUQJCP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2C SRVVOQVTSUQJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFVHEGKIIRRDQP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1-ethyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCC FFVHEGKIIRRDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUVWJIIHWGOCB-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2-methyl-4-nitropyrazole-3-carbonitrile Chemical compound COCC1=NN(C)C(C#N)=C1[N+]([O-])=O SDUVWJIIHWGOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGUJNOIPXWVQU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(methoxymethyl)-1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound COCC1=NN(C)C(Cl)=C1[N+]([O-])=O RXGUJNOIPXWVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LWPFLYVDEFNFBW-UHFFFAOYSA-N chembl525436 Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1O LWPFLYVDEFNFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=NN1 SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HENRNIWWYFTGBQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(2-propoxyphenyl)-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2CCC HENRNIWWYFTGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDQYTGOBJQNDQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O HKDQYTGOBJQNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLULSLUIHWEEQW-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1OCC=C BLULSLUIHWEEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDXBNVOLPJCAP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2CCC XFDXBNVOLPJCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYTJDXBSQQPMHV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC FYTJDXBSQQPMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLIJPUCDKECCR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC HHLIJPUCDKECCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOFFYWLBMCBHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]sulfonylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C(N)=S)CC1 UDOFFYWLBMCBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEONVQIUBKEIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N MAEONVQIUBKEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDKFMKKYNDWOB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(1-ethyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC NPDKFMKKYNDWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVVOSOSBFSYZDM-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC RVVOSOSBFSYZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHOUVFSCFLVRQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C1)C=1NC(C2=C(N1)C(=NN2C)CCC)=O)O YYHOUVFSCFLVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJMCZVDVVSHJA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-3-propyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NNC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCC LSJMCZVDVVSHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRGVYGOFARISN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-ethyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 OQRGVYGOFARISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPQIBJSIUHGOE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-1-ethyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 OYPQIBJSIUHGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNJUPYNXDNXBO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)O)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 LTNJUPYNXDNXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMBDRIOUHCVAS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C(Cl)=C1[N+]([O-])=O WBMBDRIOUHCVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(O)=O)=NN1 QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC1(*CCCCNCCC1)S Chemical compound CC1(*CCCCNCCC1)S 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZFHJMAUSQKVYEF-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=NN(C=1CC(=O)N)C)CCC Chemical compound NC=1C(=NN(C=1CC(=O)N)C)CCC ZFHJMAUSQKVYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- MVJRWZJSSDYLBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC=1C=C(C(=O)OCC)N(CC)N=1 MVJRWZJSSDYLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSRHLWRTVNGSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC=1C=C(C(=O)OCC)N(C)N=1 ZPSRHLWRTVNGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSDCGSRDQCMYGO-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-3-(methoxymethyl)-1-methylpyrazol-4-yl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C#N)N(C)N=C1COC NSDCGSRDQCMYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- G—PHYSICS
- G05—CONTROLLING; REGULATING
- G05B—CONTROL OR REGULATING SYSTEMS IN GENERAL; FUNCTIONAL ELEMENTS OF SUCH SYSTEMS; MONITORING OR TESTING ARRANGEMENTS FOR SUCH SYSTEMS OR ELEMENTS
- G05B2219/00—Program-control systems
- G05B2219/30—Nc systems
- G05B2219/36—Nc in input of data, input key till input tape
- G05B2219/36395—Load local computer program from host, data transfer ram to rom, BTR
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Использование: в фармакологии, в частности в способе получения замещенных пиразолопиримидиновых соединений. Сущность изобретения: продукт соединения ф-лы I, где R1 водород, метил или этил; R2 - метил; CH2OH, CH2-OCH3 или н-пропил; R3 этил, пропил, аллил; R4 совместно с азотом, с которым он связан, образует 4-N-(R6) пиперазинильную группу; R5 водород и др. R6 - водород и др. или их фармацевтически приемлемых солей. Реагент I: соединения ф-лы II, где Y хлор, бром и др. Реагент 2: соединения ф-лы III. Условия реакции: после взаимодействия реагентов I и II целевой продукт выделяют или переводят в формацевтически приемлемую соль, или О-алкилируют фенольную группу, или если R2 гидроксигруппа, то защищают ацетильной или бензоильной группой с последующим ее удалением с помощью гидролиза. 2 табл. Структура соединений ф-лы I, II и III см.ниже. 2 з. п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к ряду пирозоло[4,3-d]пиримидин-7-онов, которые представляют собой сильнодействующие и селективные ингибиторы циклической гуанозин-3',5'-монофосфатфосфодиэстеразы (цГМФ ФДЭ), которая полезна в самых различных областях терапии, включая лечение разных сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертонии, сердечной недостаточности и атеросклероза.
Соединения изобретения проявляют селективность в отношении ингибирования скорее цГМФ ФДЭ, чем циклических аденозин-3',5'-монофосфатфосфодиэстеразы (цАМФ ФДЭ), и как следствие этого селективного ингибирования ФДЭ повышается содержание цГМФ, что в свою очередь вызывает улучшение антиагрегационных условий для кровяных пластинок, проявляются антисосудоспазматическое и сосудорасширяющее действие, а также потенциация эффектов релаксационного фактора, вызванного эндотелием (РФВЭ) и нитрососудорасширительных средств. Таким образом, такие соединения могут быть использованы при лечении ряда заболеваний, включая сюда стабильную, нестабильную и вариантную (Prinzmetal) ангину, гипертонию, гиперемическую сердечную недостаточность, атеросклероз, пониженную пропускную способность кровеносных сосудов, например постподкожную транслуминальную коронарную ангиопластику (пост-ПТКА), заболевания периферийных сосудов, удар, бронхиты, хроническую астму, аллергическую астму, аллергические риниты, глаукому и те заболевания, которые характеризуются расстройствами подвижности кишечника, например синдромом кишечного раздражения (СКР).
В описании к заявке на европейский патент ЕР-А-0201188 предлагаются некоторые пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-оны в качестве аденозиновых рецепторных антагонистов и ингибиторов ФДЭ, которые могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности сердечной недостаточности или кардиальной недостаточности. Тем не менее такие соединения не являются ни особенно сильнодействующими ингибиторами ФДЭ, ни соединениями, о которых сказано, что они селективно ингибируют цГМФ ФДЭ.
Согласно изобретению предложен способ получения пиразолопиримидиновых соединений I
где R1 атом водорода, метил или этил;
R2 метил, СН2ОН, СН2ОСН3 или н-пропил;
R3 н-пропил или аллил;
R4, взятый вместе с азотным атомом, в котором он связан, образует пиперидино или 4-N-(R6) пиперазинильную группу;
R5 атом водорода, N(CH3)2 или CONH2;
R6 атом водорода, метил, 2-пропил, 2-гидроксил этил, CSNH2 или C(NH)NHCH3; или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше, или R3 Н, R2 CH2OCOCH3, CH2OCOPh, а
Y атом хлора, брома или фтора, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где R4 и R5 имеют приведенные значения, полученный продукт выделяют и при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль, или соль R3 атом водорода, осуществляют последующее О-алкилирование фенольной группы и необязательное превращение полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль или, если группа R2 является гидроксигруппой, защищенной ацетильной или бензольной группой, указанную защитную группу с помощью основного гидролиза удаляют и затем при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль.
R2 метил, СН2ОН, СН2ОСН3 или н-пропил;
R3 н-пропил или аллил;
R4, взятый вместе с азотным атомом, в котором он связан, образует пиперидино или 4-N-(R6) пиперазинильную группу;
R5 атом водорода, N(CH3)2 или CONH2;
R6 атом водорода, метил, 2-пропил, 2-гидроксил этил, CSNH2 или C(NH)NHCH3; или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
Y атом хлора, брома или фтора, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
Предпочтительные соединения формулы I, где R1 метил; R2-п-пропил; R3 этил, н-пропил, или аллил; R4 взятый вместе с атомом азота с которым он связан, образует 4-(N)-(R6)-пинеразинильную группу; R5 атом водорода, R6 атом водорода, метил, 2-пропил или 2-гидроксиэтил.
Соединения формулы I могут содержать по одному или более центра асимметрии, благодаря чему они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Рамками изобретения охватываются как смеси таких изомеров, так и индивидуальные отдельные изомеры.
Соединения формулы I могут также существовать в таутометрических формах, причем рамками изобретения охватываются как смеси, так и отдельные индивидуальные таутомеры.
Кроме того, изобретением охватываются радиоактивные меченые производные соединений формулы I, которые приемлемы для использования в ходе биологических исследований.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, которые содержат основные центры, представляют собой кислые аддукты, полученные с использованием фармацевтически приемлемых кислот. Примеры таких аддуктов охватывают гидрохлоридные, гидробромидные, сульфатные или бисульфатные, фосфатные или кислые фосфатные, ацетатные, цитратные, фумаратные, глюконатные, лактатные, малеатные, сукцинатные и тартратные соли. Соединения формулы I способны с основаниями также образовывать фармацевтически приемлемые соли металлов. К их примерам относятся натриевые и калиевые соли.
Соединения особенно предпочтительного ряда отвечают формуле I, где R1 метил, R2 н-пропил; R3 этил, н-пропил или аллил; R4 взятый вместе с азотным атомом, с которым он связан, образует 4-N-(R6)-пиперазиниловую группу; R5 водородный атом; R6 водородный атом, алкил С1-С3 или 2-оксиэтил.
Класс особенно предпочтительных индивидуальных соединений изобретения охватывает 5-[2-аллилокси-5-/4-метилпиперазинилсульфонил/-фенил] -1-метил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пирозоло(4,3-d)пи- римидин-7-он; 5-[2-этокси-5-/пиперазинилсульфонил/фенил] -1-метил-3-н-пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он; 5-[2-этокси-5-/4-метилпиперазинилсульфонил/-фенил] -1-метил-3-н- пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он; 5-{2-этокси-5-[4-/2-пропил/-пиперазинилсульфонил] -фенил} -1-метил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло/4,3-d/пири- мидин-7-он; 5-{2-этокси-5-[4-/2-оксиэтил/пиперазинилсульфонил] -фенил} -1-ме- тил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-он; 1-метил-5-[5-пиперазинилсульфонил/-2-н-пропоксифенил] -3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он и 5-{ 5-[4-/2-оксиэтил/пиперазинилсульфонилсульфонил/-2-н-про- поксифенил} 1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-он.
Соединения общей формулы I могут быть получены реакцией соединения общей формулы II
где значения символов R1-R3 определены выше, а Y обозначает атом галогена, предпочтительнее атом хлора с соединением общей формулы III
HN
где значения R4 и R5 определены выше. Эту реакцию обычно проводят при комнатной температуре, предпочтительнее в присутствии растворителя, например алканола, содержащего от одного до трех углеродных атомов, с использованием избытка соединения III с целью удалить кислый побочный продукт (НУ).
HN
Соединения общей формулы II могут быть получены из соединений общей формулы IV
где значения символов R1-R3 определены выше, в соответствии с известными методами введения группы SO2, где значения Y определены выше в ароматическое кольцо, например, когда символом Y обозначен хлорный атом, путем воздействия хлорсульфокислотой при температуре 0оС или близкой к ней.
В том случае, когда R3 группа, чувствительная к удалению в условиях хлорсульфонилирования, например аллил, причем указанную группу можно вводить на заключительной стадии синтеза. Таким образом, фенол общей формулы IV, где R3 водородный атом; R1 и R2 определены выше, который можно получить удалением защитной группы О-аллилового аналога через посредство палладия, как это проиллюстрировано в примере 25, хлорсульфируют с получением соединения общей формулы II, где Y атом хлора; R3 водородный атом; R1 и R3 определены выше. Затем проводят реакцию этого последнего с соответствующим амином III, в результате чего образуется соединение общей формулы I, где R3 водородный атом; R1, R2, R4 и R5 определены выше, которое О-алкилируют с получением соединения общей формулы I, где R1-R5 определены выше для формулы I. Эту реакцию алкилирования можно проводить в стандартных условиях с использованием соответствующего алкилгалогенида, например аллилбромида, в присутствии основания, в частности карбоната калия, в среде приемлемого растворителя, например 2-бутанона, при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. По другому варианту реакцию алкилирования можно проводить в реакционных условиях, предложенных Мицунобу.
В случае других соединений формулы IV, которые могут оказаться не совместимыми с условиями реакции хлорсульфонирования, например таких, у которых R2 оксиалкил С1-С6, гидроксильная группа может быть защищена ацильной группой, в частности ацетильной или бензоильной группой. В дальнейшем упомянутую защитную группу удаляют на заключительной стадии синтеза в стандартных условиях основного гидролиза, в результате чего образуются соединения общей формулы I, где R2 оксиалкил С1-С6; R1, R3-R5 определены выше для формулы I. Эти соединения могут быть также получены в данном случае в качестве побочных продуктов хлорсульфонирования соответствующих алкоксианалогов, то есть соединений общей формулы IV, где R2 алкокси (С1-С3) алкил (С1-С6), с последующей реакцией сырого продукта с требуемым амином III, как это проиллюстрировано в примере 48.
Соединения общей формулы IV могут быть получены из соединений общей формулы V
где R1-R3 определены выше, путем осуществления известных методов циклизации с получением пимидинового кольца. Так, например, циклизацию можно проводить путем обработки соединения Y основанием, в частности гидратом окиси натрия или карбонатом калия, возможно в присутствии перекиси водорода, в водно-этанольной среде при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-40 ч. В этих условиях в качестве предшественника соединения IV можно также использовать связанный нитрил общей формулы VI, где R1-R3 определены выше.
В соответствии с другой процедурой циклизации соединения общей формулы IV могут быть получены путем обработки соединения V фосфорной кислотой при 140оС или близкой к ней в течение 6-18 ч.
Соединения общих формул V и VI могут быть получены из соединений общих формул соответственно VII и VIII
H
где R1 и R2 определены выше, реакцией с соединением общей формулы IX
где R3 и Y определены выше.
H
Эту реакцию обычно проводят с использованием избытка (IX) в присутствии избытка алифатического третичного амина, в частности триэтиламина, который выполняет функцию поглотителя кислого побочного продукта (НУ), возможно в присутствии катализатора, в частности 4-диметиламинопиридина, в среде инертного растворителя, в частности дихлорметана, при 0 25оС в течение 2-6 ч.
В том случае, когда амины формулы III, аминопиразолы формул VII и VIII и ацилгалогениды формулы IX не являются технически доступными, их можно получать согласно обычными процедурам синтеза, которые описаны в известной литературе, из легкодоступных исходных материалов с использованием стандартных реагентов и в стандартных реакционных условиях.
Некоторые соединения общей формулы I, где R4 совместно с азотным атомом, с которым он связан, образует 4-N-(R6)-пиперазиниловую группу, значения R6 определены выше, но он не обозначает водородного атома, могут быть получены непосредственно из соответствующего 4-N-незамещенного пиперазинового аналога, то есть из соединения общей формулы I, где R6 водородный атом, с использованием соответствующих стандартных процедур синтеза.
Все указанные реакции совершенно обычны, а соответствующие реагенты и условия их проведения могут быть легко определены, если воспользоваться стандартными учебниками и примерами, которые приведены ниже. Их альтернативы и варианты совершенно очевидны любому специалисту в данной области в отношении возможности получения всех соединений, отвечающих формуле I.
Биологическую активность соединений изобретения определяют согласно следующим методам испытаний.
Фосфодиэстеразная активность.
Сродство соединения с цГМФ и цАМФ ФДЭ оценивают путем определения его величины IC50 (концентрация ингибитора, которая требуется для 50%-ного ингибирования энзимного действия). ФДЭ-энзимы выделяют из кровяных пластин кролика и почки крысы, по существу по методу У.Дж.Томпсона и др. (Biochem. 1971, 10, 311). Независимый от кальция) кольмодулина [Ca/CAM] цГМФ ФДЭ-энзим и цГМФ-ингибированный цАМФ ФДЭ-энзим получают из кровяных пластинок кролика, тогда как из четырех основных ФДЭ-энзимов крысиной почки выделяют Са/САМ-зависимую цГМФ ФДЭ (фракция I). Испытания проводят в соответствии с модифицированным "периодическим" методом У. Дж.Томпсона и М.М.Эпплмана (Biochem. 1979, 18, 5228). Результаты таких испытаний показывают, что соединения настоящего изобретения являются сильнодействующими и селективными ингибиторами обеих цГМФ ФДЭ.
Действие, препятствующее агрегированию кровяных пластинок.
Это действие оценивают путем определения способности соединения ингибировать агрегирование кровяных пластинок в лабораторных условиях, которое инициировано активирующим кровяные пластинки фактором (АПФ), и потенциировать антиагрегативное действие на кровяные тельца в лабораторных условиях активаторов гуанилатциклазы, в частности нитропруссида и рФВЭ. Промытые кровяные пластины готовят по существу по методу Дж.Ф.Мустарда и др. (Methods in Enzymol. 1989, 169, 3), а агрегирование определяют в соответствии со стандартной турбидиметрической технологией, которая описана Г.В.Р.Борном в J. Physiol (Лондонэ, 1962, 162, 67Р.).
Антигипертоническое действие.
Это действие оценивают после внутривенного или перорального введения соединения в организм крыс, страдающих спонтанной гипертонией. С помощью канюли, имплантированной в сонную артерию либо находящихся в сознании, либо анастезированных животных.
Для введения в организм людей с целью лечения или профилактики ангины, гипертонии или гиперемической сердечной недостаточности пероральная доза соединений обычно находится в интервале 4-800 мг ежедневно для взрослого пациента средней массы 70 кг. Так, например, для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы содержат по 2-400 мг активнодействующего вещества в среде подходящей и фармацевтически приемлемой основе для приготовления лекарств или носителя для введения в организм в виде одинарных или многократных доз по одному или несколько раз в день. Дозы для внутривенного, буккального или подъязычного введения в организм обычно находятся в интервале 1-400 мг/одинарную дозу в зависимости от потребности. На практике фактический режим дозирования подбирается врачом таким образом, чтобы он оказался наиболее приемлемым для данного индивидуального пациента, поскольку такой режим изменяется в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Приведенные дозы являются примерами для среднего случая, однако в отдельных случаях конкретные дозы могут превосходить максимальные или быть ниже минимальных пределов диапазона дозировок, причем все возможные дозировки охватываются рамками изобретения.
Для использования людьми соединения формулы I могут быть введены в организм индивидуально, но обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбираемым в зависимости от намечаемого пути введения в организм и стандартной фармацевтической практики. Так, например, их можно вводить перорально, буккально или подъязычно в форме таблеток, содержащих основу для приготовления лекарств, в частности крахмал или лактозу, или капсул или шариков как индивидуально, так и в смеси с основной для приготовления лекарств, или же в форме эликсиров или суспензий, содержащих вкусовые, ароматизирующие или окрашивающие добавки. Такие соединения можно также вводить в организм парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно или интракоронарно. Для парентерального введения в организм их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли и глюкозу в количестве, достаточном для того, чтобы сделать раствор изотоническим относительно крови.
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает в себя соединение формулы I или его соль, фармацевтически приемлемую для использования в медицине, в частности для лечения ангины, гипертонии или гиперемическую сердечную недостаточность человека.
Рамками изобретения охватывается также использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления медикаментов, применяемых при лечении стабильной, нестабильной и вариантной (Prinzmetal) ангины, гипертонии, гиперемической сердечной недостаточности, атеросклероза, удара, заболевания периферийных сосудов, пониженной пропускной способности, например, пост-ПТКА, хронической астмы, бронхитов, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы или тех заболеваний, которые характеризуются расстройствами подвижности кишечника, в частности СКР.
В дальнейшем процессы получения соединений изобретения более конкретно проиллюстрированы со ссылками на следующие примеры экспериментов. Степень чистоты соединений при этом проверяли обычным путем, тонкослойным хроматографическим анализом (ТСХ) с использованием пластин Merek Kieselgel 60 F254. 1Н-ядерномагнитную резонансную спектрограмму записывали с помощью спектрометра Nicolet QE-300, причем во всех случаях она соответствовала предложенному строению.
П р и м е р 1. Этиловый эфир 1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты.
24,1 г (0,132 моля) этилового эфира 3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты (полученной по методу, описанному в Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1568) в смеси с 16,8 г (0,133 моля) диметилсульфата выдержали при 90оС в течение 2,5 ч. Эту смесь растворили в дихлорметане и раствор промыли раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме, получив твердый продукт. В результате хроматографической обработки на 300 г силикагеля, элюируя дихлорметаном, продукт получили в виде 20,4 г (79% -ный выход) бесцветного масла. Rf 0,8 (двуокись кремния; дихлорметан, метанол, уксусная кислота в соотношении 80:20:1).
П р и м е р 2. 1-Метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
20,2 г (0,10 моля) этилового эфира 1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты суспендировали в 50 мл (0,30 моля) 6 н.водного раствора гидрата окиси натрия. Эту смесь выдержали при 80оС в течение 2 ч, а затем разбавили 50 мл воды и подкислили добавлением 25 мл концентрированной соляной кислоты. В результате фильтрования в виде бледно-коричневых кристаллов получили 12,3 г (71% -ный выход) карбоновой кислоты с температурой плавления 150-154оС.
Найдено, C 56,99; H 7,25; N 16,90.
C8H12N2O2.
Вычислено, C 57,13; H 7,19; N 16,6.
П р и м е р 3. 1-Метил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
12,1 г (0,072 моля) 1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты порциями добавили в смесь 13 мл олеума и 11 мл дымящей азотной кислоты, поддерживая температуру на уровне ниже 60оС. После завершения операции добавления смесь выдержали в течение ночи при 60оС, а затем охладили до комнатной температуры с последующим выливанием на лед. В результате отфильтровывания осадка в виде белого твердого вещества получили 11,5 г (75%-ный выход) нитропиразола с температурой плавления 124-127оС.
Найдено, C 45,43; H 5,22; N 19,42.
C8H11N3O4.
Вычислено, C 45,57; H 5,20; N 19,71.
П р и м е р 4. 1-Метил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
11,3 г (0,053 моля) 1-метил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты добавили в 50 мл хлористого тионила, и образовавшуюся смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охладили и выпариванием в вакууме удалили избыток хлористого тионила. Маслоподобный остаток растворили в 50 мл ацетона и раствор осторожно добавили в смесь 50 г льда с 50 мл концентрированного водного раствора гидрата окиси аммония. Остаток собрали фильтрованием, в результате чего в виде бледно-желтого твердого материала получили 8,77 г (78%-ный выход) пиразолкарбоксамида с температурой плавления 141-143оС.
Найдено, C 45,22; H 5,71; N 26,12.
C8H12N4O3.
Вычислено, C 45,28; H 5,70; N 26,40.
П р и м е р 5. 4-Амино-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
3,45 г (16,2 ммоля) 1-метил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида и 18,4 г (81 ммоля) дигидрата хлорида двухвалентного олова суспендировали в этаноле и смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Образовавшийся раствор охладили до комнатной температуры, подкислили до величины рН, равной 9, добавлением 2 н.водного раствора гидрата окиси натрия с последующей экстракционной обработкой 3 порциями по 150 мл дихлорметана. Органические экстракты собрали, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. В результате растирания остатка в диэтиловом эфире получили в виде не совсем белого твердого продукта 2,77 г (94%-ный выход) аминопиразола с температурой плавления 98-101оС.
Найдено, C 52,84; H 7,81; N 30,38.
C8H14N4O.
Вычислено, C 52,73; H 7,74; N 30,75.
П р и м е р 6. 4-(2-Этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Раствор 6,1 г (33,0 моля) 2-этоксибензоилхлорида в 50 мл дихлорэтана добавили в перемешиваемый раствор 3,0 г (16,4 ммоля) 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксиамида, 0,02 г (0,164 ммоля) 4-диметиламинопиридина и 3,34 г (33,0 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при 0оС. Образовавшейся смеси позволили нагреться до комнатной температуры и ее перемешали в течение 2 ч. Растворитель выпарили в вакууме, остаток растворили в 250 мл смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 19:1, а затем раствор промыли 100 мл 1 н.соляной кислоты, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. Сырой материал подвергали хроматографической обработке на 200 г силикагеля, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 97:3, в результате чего получили розовое твердое вещество, кристаллизация которого из смеси этилацетата с гексаном позволила получить в виде бледно-розового твердого продукта 2,2 г (40%-ный выход) пиразол-5-карбоксамида с температурой плавления 153-155оС.
Найдено, C 61,66; H 6,77; N 16,95.
C17H22N4O3.
Вычислено, C 61,80; H 6,71; N 16,96.
П р и м е р 7. 5-(2-Этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло/4,3-d/ пиримидин-7-он.
223 г (0,676 моля) 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида порциями добавили в раствор 54 г (1,35 моля) гидрата окиси натрия с 224 мл 30% -ной перекиси водорода в 2000 мл воды. Затем добавили 700 мл этанола образовавшуюся смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охладили, после чего выпарили в вакууме. Образовавшийся твердый продукт обработали 380 мл 2 н.соляной кислоты с использованием внешнего охлаждения и смесь подвергали экстракционной обработке 700 мл и 3 порциями по 200 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промыли последовательно 3 порциями по 400 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 30 мл рассола, после чего высушили над сульфатом натрия и выпарили в вакууме.
В результате хроматографической обработки остатка на 1000 г силикагеля с использованием градиента элюирования метанолом в дихлорметане (0-1%) с последующим растиранием сырого продукта в 300 мл диэтилового эфира получили в виде бесцветного твердого материала 152,2 г (72%-ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 143-146оС.
Найдено, C 65,56; H 6,44; N 18,14.
C17H20N4O2.
Вычислено, C 65,36; H 6,45; N 17,94.
П р и м е р 8. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-диги- дро- 7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она.
10,0 г (32,1 ммоля) 5-(2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол(4,3-d) пиримидин-7-она порциями добавили в 20 мл хлорсульфоновой кислоты при 0оС в азотной атмосфере. После перемешивания в течение ночи реакционный раствор осторожно добавили в 150 мл смеси льда с водой и водную смесь подвергали экстракционной обработке 4 порциями по 100 мл смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и выпарили в вакууме, в результате чего получили в виде белого твердого вещества 12,8 г (97%-ный выход) требуемого хлористого сульфонила с температурой плавления 179-181оС.
Найдено, C 50,07; H 4,71; N 13,29.
C17H19ClN4O4S.
Вычислено, C 49,70; H 4,66; N 13,64.
П р и м е р 9. 5-[2-Этокси-5-(4-карбамоилпиперидинилульфонил)-фенил]-1-метил-3-н- пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
703 мг (5,50 ммоля) 4-карбамоилпиперидина добавили в перемешиваемую суспензию 750 г (1,80 г (1,80 ммоля) 5-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро- 7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она в 50 мл этанола при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 4 дней с последующим удалением растворителя в вакууме. Остаток растворили в 100 мл смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1 и раствор промыли 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Затем водную фазу подвергали дополнительной экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл смесями дихлорметана с метанолом, все органические фракции собрали, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме с получением твердого продукта. В результате кристаллизации из смеси метанола с диметилформамидом в виде не совсем белого твердого продукта получили 446 мг (49%-ный выход) указанного в заголовке сульфонамида с температурой плавления 274-276оС.
Найдено, C 55,36; H 6,01; N 16,65.
C23H29N6O5S.
Вычислено, C 55,08; H 5,83; N 16,75.
П р и м е р ы 10-14. В соответствии с процедурой примера 9 с использованием соответствующего амина получили нижеследующие соединения
Данные приведены в табл. 1.
Данные приведены в табл. 1.
П р и м е р 16. 5-{2-Этокси-5-[4-(метилтиоимидоил)-пиперазинилсульфонил] -фе- нил} -1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7- ангидроиодид.
Смесь 0,78 г (1,5 ммоля) 5-[2-этокси-5-(4-тиокарбамоилпиперазинилсульфонил)-фе- нил]-1-метил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она с 426 мг (3,0 ммоля) иодистого метила и 20 мл метанола перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ей дали остыть. Образовавшееся белое твердое вещество удалили фильтрованием и кристаллизовали из смеси этилацетата с метанолом, получив в виде бесцветных кристаллов 0,70 г (71%-ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 227-228оС.
Найдено, C 41,43; H 4,79; N 14,42.
C23H31N7O4S2.
Вычислено, C 41,75; H 4,88; N 14,82.
П р и м е р 17. 5-{2-Этокси-5-[4-(метиламидино)-пиперазинилсульфонил]-фенил}-1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)-7-онгидроиодид.
0,5 г (0,75 ммоля) 5-{2-этокси-5-[4-метилтиоимидоил)-пиперазинилсульфонил]-фе- нил} -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7- онгидроиодида добавили в 33%-ный раствор метиламина в 20 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор выпарили в вакууме и остаток растерли в диэтиловом эфире. В результате хроматографической обработки образовавшегося твердого продукта на 10 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане в качестве элюента с градиентом (0-4%), после чего сырой продукт растерли в диэтиловом эфире, получили светло-коричневый порошок. Кристаллизация из смеси этилацетата с метанолом позволила получить в виде бесцветных кристаллов 112 мг соединения, указанного в заголовке примера (23%-ный выход) с температурой плавления 253-255оС.
Найдено, C 42,90; H 5,09; N 17,41.
C23H32N8O4S; HI.
Вычислено, C 42,86; H 5,16; N 17,39.
П р и м е р 18. 1-Метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-карбокса- мид.
Этот амид получили из 2-н-пропоксибензоилхлорида в соответствии с процедурой, изложенной в примере 6, в результате чего получили твердый продукт (63%-ный выход) розового цвета с температурой плавления 148-149оС.
Найдено, C 62,97; H 7,00; N 16,29.
C18H24N4O3.
Вычислено, C 62,77; H 7,02; N 16,27.
П р и м е р 19. 1-Метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразо- ло (4,3-d)пиримидин-7-он.
0,34 г (0,99 ммоля) 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-кар- боксамида добавили в перемешиваемую смесь 1,0 мл 30%-ной перекиси водорода, 0,54 г (3,92 ммоля) карбоната калия, 10 мл воды и 5 мл этанола. Эту смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 38 ч, а затем выпарили в вакууме. Остаток суспендировали в 20 мл воды, а затем смесь подкисляли добавлением 20 н.соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 20 мл дихлорметана. Экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия и выпарили в вакууме. Полученный остаток подвергли хроматографической обработке на 6 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане с градиентом элюирования 0,0-1, в результате чего получили масло, последующее растирание которого в диэтиловом эфире позволило получить в виде белого твердого вещества 0,19 г (59%-ный выход) целевого продукта с температурой плавления 111-114оС.
Найдено, C 66,26; H 6,92; N 17,15.
C18H22N4O2.
Вычислено, C 66,23; H 6,80; N 17,17.
П р и м е р 20. 5-(5-Хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Этот сульфонилхлорид получили из 5-(2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде белого твердого вещества (выход 92%).
Найдено, C 51,26; H 5,02; N 12,90.
C18H21ClN4O4S.
Вычислено, C 50,88; H 4,98; N 13,19.
П р и м е р 21. 1-Метил-5-[5-(пиперазинилсульфонил)-2-н-пропоксифенил] -3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Этот сульфонамид получили из пиперазина и 5-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пирими- дин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в виде белого твердого продукта (70%-ный выход) с температурой плавления 185-186оС.
Найдено, C 56,17; H 6,38; N 17,65.
C22H30N6O4S.
Вычислено, C 55,67; H 6,37; N 16,61.
П р и м е р 22. 5-{5-[4-(2-Оксиэтил)-пиперазинилсульфонил]-2-н-пропоксифенил}-1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он.
Этот сульфонамид получили из N-(2-оксиэтил)-пиперазина и 5-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в форме бесцветных иглоподобных кристаллов (66%-ный выход) с температурой плавления 158-159оС.
Найдено, C 55,83; H 6,58; N 16,13.
C24H34N6O5S.
Вычислено, C 55,58; H 6,61; N 16,20.
П р и м е р 23. 4-(2-Аллилоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбокса- мид.
Раствор 3,93 г (0,02 моля) 2-аллилоксибензоилхлорида в 20 мл дихлорметана по каплям добавили в перемешиваемый частичный раствор 3,64 г (0,02 моля) 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в 50 мл пиридина и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в сухой атмосфере. Растворитель выпарили в вакууме и остаток разделили между 50 мл дихлорметана и 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органический слой отделили, а водный слой подвергли исчерпывающей экстракционной обработке дополнительным количеством дихлорметана. Объединенные органические растворы промыли 3 порциями по 30 мл 2М соляной кислоты, а затем 30 мл рассола и высушили над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания в вакууме фильтрата сырой продукт кристаллизовали из этилацетата, получив 4,525 г (66%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 132-134оС.
Найдено, C 63,49; H 6,42; N 16,33.
C18H22N4O3.
Вычислено, C 63,14; H 6,48; N 16,36.
П р и м е р 24. 5-(2-Аллилоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он.
Смесь 1,2 г (0,0035 моля) 4-(2-аллилоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 0,70 г (0,018 моля) гидрата окиси натрия, 34 мл воды и 8 мл этанола прокипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения раствор подвергли исчерпывающей экстракционной обработке этилацетатом. Объединенные экстракты промыли 30 мл рассола, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили растворитель в вакууме, в результате чего получили сырой продукт, который кристаллизовали их смеси этилацетата с гексаном, выделив 0,476 г (37%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 116-119оС.
Найдено, C 67,00; H 6,21; N 17,23.
C18H20N4O2.
Вычислено, C 66,65; H 6,21; N 17,27.
П р и м е р 25. 5-(2-Оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он.
Смесь 0,25 г (0,0008 моля) 5-(2-аллилоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро -7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она с 0,145 г (0,0015 моля) фенола, 0,131 г (0,0015 моля) пиперидина и 0,046 г (0,00004 моля) тетракис-(трифенилфосфин)-палладия в 5 мл абсолютированного этанола прокипятили в течение ночи с обратным холодильником в атмосфере азота. Смеси дали охладиться, растворитель выпарили в вакууме и остаток растворили в 40 мл этилацетата. Этот раствор промыли 3 порциями по 10 мл воды, 3 порциями по 10 мл 1М соляной кислоты и 10 мл рассола. После сушки над сульфатом натрия и фильтрования фильтрат выпарили в вакууме, получив сырой продукт. После растирания в диэтиловом эфире и кристаллизации из смеси этилацетата с пентаном получили 0,021 г (10%-ный выход) фенола, указанного в заголовке, с температурой плавления 233-238оС.
Найдено, C 63,17; H 5,65; N 19,52.
C15H16N4O2.
Вычислено, C 63,36; H 5,67; N 19,71.
П р и м е р 26. 5-(5-Хлорсульфонил-2-оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
5-(2-Оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1, 6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он (0,239 г, 0,00084 моля) порциями добавили в 3 мл перемешиваемой хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до 0оС, в атмосфере азота, а образовавшийся темно-красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь осторожно по каплям добавили в перемешиваемую смесь воды со льдом, получив коричневый твердый продукт. Эту последнюю смесь подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 30 мл дихлорметана, объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и профильтровали, фильтрат выпарили в вакууме, получив 0,24 г (75%-ный выход) коричневого твердого вещества, использованного на следующей стадии без дополнительной очистки: Rf 0,3 (двуокись кремния; дихлорэтан, метанол в соотношении 95:5).
П р и м е р 27. 5-[2-Окси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Раствор 0,235 г (0,0006 моля) 5-(5-хлорсульфонил-2-оксифенил)-1-метил-3-н-про- пил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и 0,5 мл (0,0045 моля) N-метилпиперазина в 40 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор выпарили в вакууме и остаток разделили между 40 мл этилацетата и 40 мл воды. Тонкодисперсный осадок отфильтровывали, промыли водой, затем этилацетатом и кристаллизовали из смеси этилацетата с ДМФ, в результате чего в форме не совсем белого порошка получили 0,260 г (49% -ный выход) соединения, указанного в заголовке с температурой плавления 283-284оС.
Найдено, C 53,53; H 5,89; N 18,40.
C20H26N6O4S.
Вычислено, C 53,80; H 5,87; N 18,82.
П р и м е р 28. 5-[2-Аллилокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-ме- тил-3- н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
0,02 мл (0,00023 моля) аллилбромида добавили в перемешиваемую суспензию 0,103 г (0,00023 моля) 5-[2-окси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н- пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пи- римидин-7-она и 0,032 г (0,00023 моля) карбоната калия в 10 мл 2-бутанона и смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь выпарили в вакууме и остаток суспендировали в 20 мл воды. Водную суспензию подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 20 мл этилацетата, объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и после фильтрования выпарили в вакууме с получением масла. В результате хроматографической обработки в колонке с 2 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане с градиентом элюирования 0-3% после чего выпарили в вакууме соответствующие фракции, получили полутвердый продукт, который растворили в ацетоне, раствор выпарили в вакууме, выделив 0,011 г (10%-ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 151-153оС, Rf 0,5 (двуокись кремния, дихлорметан, метанол, 95:5), м/е 487 (М+1).
П р и м е р 29. 4-(Этоксибензамидо)-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамид.
Этот амид получили из 4-амино-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамида (в свою очередь полученного по методу из журнала J.Med.Chem. 1987, 30, 91) в соответствии с процедурой примера 6 в форме белого твердого продукта (81%-ный выход) с температурой плавления 178-181оС.
Найдено, C 59,89; H 6,05; N 18,44.
C15H18N4O3.
Вычислено, C 59,59; H 6,00; N 18,53.
П р и м е р 30. 5-(2-Этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он.
1,6 г (5,29 моля) 4-(2-этоксибензамидо)-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамида добавили в 50 г полифосфорной кислоты и смесь выдержали при 140оС в течение 6 ч. Затем раствор охладили, вылили в 100 мл смеси воды со льдом, после чего подщелачили добавлением 10%-ного раствора гидрата окиси натрия в воде и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл дихлорметана. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. Остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом. В результате кристаллизации сырого продукта из водного этанола в виде бесцветного твердого вещества получили соединение, указанное в заголовке, с температурой плавления 201-204оС.
Найдено, C 63,43; H 5,57; N 19,35.
C15H16N4O2.
Вычислено, C 63,36; H 5,67; N 19,71.
П р и м е р 31. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Этот сульфонилхлорид получили из 5-(2-этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 с достижением количественного выхода в виде белого твердого вещества. Rf 0,3 (двуокись кремния диэтиловый эфир). Это соединение в дальнейшем использовали без дополнительной очистки.
П р и м е р ы 32-34. В соответствии с процедурой примера 9 с использованием 5-(5-хлосульфонил-2-этоксифенил)-1,3-ди- метил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и соответствующего амина получили следующие соединения. Данные приведены в табл. 2.
П р и м е р 35. 4-Нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
3-н-пропилпиразол-5-карбоновую кислоту (полученную по методу из журнала Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1568) нитровали в соответствии с процедурой примера 3, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества с 75%-ным выходом получили соединение, указанное в заголовке, с температурой плавления 169-173оС.
Найдено, C 42,35; H 4,56; N 21,07.
C7H9N3O4.
Вычислено, C 42,21; H 4,55; N 21,10.
П р и м е р 36. 4-Нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Смесь 7,8 г (39,2 ммоля) 4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты с 35 мл хлористого тионила прокипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удалили выпариванием в вакууме и твердый остаток порциями добавили при 0оС в 40 мл водного раствора гидрата окиси аммония. Смесь разбавили 60 мл воды и подвергли экстракционной обработке смесью в соотношении 9: 1 дихлорметана с метанолом в виде 3 порций по 100 мл. Органические фракции объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме, а остаток кристаллизовали из этанола, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получили 1,0 г (13%-ный выход) карбоксамида с температурой плавления 202-206оС.
Найдено, C 42,35; H 5,01; N 28,38.
C7H10N4O3.
Вычислено, C 42,42; H 5,09; N 28,27.
П р и м е р 37. 4-Амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Раствор 198 мг (1,0 ммоля) 4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в 5 мл метанола по каплям добавили в смесь 113 мг (2,97 ммоля) боргидрида натрия с 5 мг 10%-ного палладия на угле и 3 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч профильтровали и выпариванием в вакууме удалили из нее растворитель. В результате кристаллизации остатка из смеси этилацетата с метанолом в виде не совсем белого твердого вещества получили 61 мг (36% -ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 196-201оС. Rf 0,4 (двуокись кремния; дихлорметан, метанол, гидрат окиси аммония в соотношении 90:10:1).
Найдено, C 48,96; H 6,98, N 32,08.
C7H12N4O.
Вычислено, C 49,98; H 7,19; N 33,31.
П р и м е р 38. 4-(2-Этоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Амид, указанный в заголовке, получили из 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 6 в виде белого твердого вещества (64%-ный выход) с температурой плавления 209-211оС.
Найдено, C 60,73; H 6,41; N 17,80.
C16H20N4O3.
Вычислено, C 60,74; H 6,37; N 17,71.
П р и м е р 39. 5-(2-Этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он.
Указанное в заголовке соединение получили из 4-(2-этоксибензамино)-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 30 в виде белого твердого вещества (16%-ный выход) с температурой плавления 199-201оС.
Найдено, C 64,44; H 6,19; N 18,44.
C16H18N4O2.
Вычислено, C 64,41; H 6,08; N 18,78.
П р и м е р 40. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанный в заголовке сульфонилхлорид получили из 5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде белого твердого вещества (78%-ный выход). Rf 0,25 (двуокись кремния диэтиловый эфир).
Его использовали без предварительной очистки.
П р и м е р 41. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазинил)-сульфонилфенил]-3-н-пропил-1, 6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в виде белого твердого вещества (70%-ный выход) с температурой плавления 236-239оС.
Найдено, C 54,84; H 6,27; N 18,10.
C21H28N6O4S.
Вычислено, C 54,76; H 6,13; N 18,25.
П р и м е р 42. 3-Бромметил-5-хлор-1-метил-4-нитропиразол.
10,7 г (60,0 ммоля) N-бромсукцинимида добавили в раствор 8,78 г (50,0 ммоля) 5-хлор-1,3-диметил-4-нитропиразола в 100 мл четыреххлористого углерода и раствор прокипятили с обратным холодильником с одновременным облучением видимым светом (вольфрамовая лампа на 150 Вт) в течение 3 дней. Через определенные интервалы по ходу всей реакции добавили 6 порциями по 50 мл перекиси бензоила. Затем выпариванием в вакууме удалили растворитель и остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью в соотношении 1:1 дихлорметана с гексаном, в результате его в виде не совсем белого твердого вещества получили 8,0 г (63%-ный выход) бромида с температурой плавления 80-82оС.
Найдено, C 23,95; H 2,05; N 16,31.
C5H5BrClN3O2.
Вычислено, C 23,60; H 1,98; N 16,51.
П р и м е р 43. 5-Хлор-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразол.
5,0 г (19,6 моля) раствора 3-бромметил-5-хлор-1-метил-4-нитропиразола в 50 мл метанола обработали 5,75 г (33,8 ммоля) нитрата серебра и смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь профильтровали и фильтрат выпарили в вакууме. Остаток разделили между 100 мл этилацетата и 50 мл воды, подвергнув затем водную фазу экстрактной обработке дополнительными 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. В результате хроматографической обработки на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 97: 3, получили в виде твердого белого вещества 1,6 г (40% -ный выход) пиразола, указанного в заголовке, с температурой плавления 59-63оС.
Найдено, C 34,65; H 3,83; N 20,05.
C6H8ClN3O3.
Вычислено, C 35,05; H 3,92; N 20,44.
П р и м е р 44. 5-Циано-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразол.
Раствор 205 мг (1,0 ммоля) 5-хлор-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразола, 130 мг (2,0 ммоля) цианистого калия и 10 мл 18-крон 6 в 2 мл ацетона прокипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпарили в вакууме и остаток разделили между 20 мл этилацетата с 20 мл воды. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме, после чего остаток подвергали хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью в соотношении 1:1 этилацетата с пентаном. В результате растирания сырого продукта в диэтиловом эфире получили 38 мг (19%-ный выход) желтого твердого вещества с температурой плавления 48-50оС.
Найдено, C 42,89; H 4,15; N 28,78.
C7H8N4O3.
Вычислено, C 42,86; H 4,11; N 28,56.
П р и м е р 45. 4-Амино-5-циано-3-метоксиметил-1-метилпиразол.
Указанное в заголовке соединение получили из 5-циано-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразола в соответствии с процедурой примера 5 в виде не совсем белого твердого продукта (68%-ный выход) с температурой плавления 82-84оС.
Найдено, C 50,81; H 6,13; N 38,94.
C7H10N4.
Вычислено, C 50,59; H 6,07; N 33,72.
П р и м е р 46. 5-Циано-4-(2-этоксибензамидо)-3-метоксиметил-1-метилпиразол.
Указанное в заголовке соединение получили из 4-амино-5-циано-3-метоксиметил-1-метилпиразола в соответствии с процедурой примера 6 в виде не совсем белого твердого вещества (61%-ный выход) с температурой плавления 103-105оС.
Найдено, C 61,21; H 5,98; N 17,80.
C16H18N4O3.
Вычислено, C 61,13; H 5,77; N 17,83.
П р и м е р 47. 5-(2-Этоксифенил)-3-метоксиметил-1-метил-1,6-дигидро-7Н-пира- золо (4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанное в заголовке соединение получили из 5-циано-4-(2-этоксибензамидо)-3-метоксиметил-1-метилпиразола в соответствии с процедурой примера 7 посредством получения по месту использования 5-первичного амидного производного в виде белого твердого вещества (38%-ный выход) с температурой плавления 160-161оС.
Найдено, C 61,35; H 5,75; N 17,98.
C16H18N4O3.
Вычислено, C 61,13; H 5,77; N 17,83.
П р и м е р 48. 3-Метоксиметил-1-метил-5-[5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-2- этоксифенил]-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он.
470 мл (1,50 ммоля) 5-(2-этосифенил)-3-метоксиметил-1-метил-1,6-дигидро-7Н-пи- разоло (4,3-d)пиримидин-7-она растворили при температуре 0оС в хлорсульфоновой кислоте. Этот раствор перемешивали при комнатной темпертуре в течение 2 ч, а затем осторожно добавили в 50 мл смеси воды со льдом. Образовавшийся раствор нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия, затем подвергли экстракционной обработке смесью в соотношении 20:1 дихлорметана с метанолом в виде 2 порций по 50 мл. Объединенные органические экстракты выпарили в вакууме и остаток растворили в 5 мл этанола, после чего раствор обработали 450 мг (4,5 ммоля) N-метилпиперазина. По истечении 1 ч выдержки при комнатной температуре растворитель выпарили в вакууме и остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом и водным раствором гидрата окиси аммония в объемном соотношении 90:10:1. В результате растирания в этилацетате сырого продукта в виде белого твердого вещества получили 49 мг (7%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 198-199оС.
Найдено, C 52,94; H 6,04; N 17,67.
C21H28N6O5S.
Вычислено, C 52,93; H 5,92; N 17,64.
Из смеси этилацетата с метанолом в соответствии с процедурой хроматографии и кристаллизации в виде белого твердого вещества выделили 5 мг (7%-ный выход) 3-оксиметил-1-метил-5-[5-(4-метилпиперази- нилсульфонил)-2- этоксифенил] -1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она с температурой плавления 209-210оС.
Найдено, C 51,94; H 5,77; N 18,05.
C20H26N6O5S.
Вычислено, C 51,94; H 5,67; N 18,17.
П р и м е р 49. 1-Этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота, этиловый эфир.
Этот пиразол получили из этилового эфира 3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты и диэтилсульфата в соответствии с процедурой, изложенной в примере 1, в виде бесцветного маслоподобного продукта (72%-ный выход).
Rf 0,5 (двуокись кремния; этилацетат, гексан в соотношении 1:1).
П р и м е р 50. 1-Этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
Эту карбоновую кислоту получили из этилового эфира 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 2, в виде бледно-коричневого твердого вещества (89%-ный выход) с температурой плавления 73-77оС.
Найдено, C 58,62; H 7,69; N 15,23.
C9H14N2O2.
Вычислено, C 59,32; H 7,74; N 15,37.
П р и м е р 51. 1-Этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получили из 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 3, в виде бесцветного твердого вещества (96%-ный выход) с температурой плавления 120-123оС.
Найдено, C 47,61; H 5,81; N 18,54.
C9H13N3O4.
Вычислено, C 47,57; H 5,77; N 18,49.
П р и м е р 52. 1-Этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Укаанный в заголовке амид получили из 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 4, в виде не совсем белого твердого вещества (86%-ный выход) с температурой плавления 119-120оС.
Найдено, C 47,38; H 6,18; N 24,34.
C9H14N4O3.
Вычислено, C 47,78; H 6,24; N 24,77.
П р и м е р 53. 4-Амино-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получили из 1-этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой, которая описана в примере 5, в виде не совсем белого твердого вещества (100%-ный выход) с температурой плавления 93-97оС.
Найдено, C 55,17; H 8,34; N 28,93.
C9H16N4O.
Вычислено, C 55,08; H 8,22; N 28,55.
П р и м е р 54. 4-(2-Этоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Указанный в заголовке амид получили из 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида и 2-этоксибензоилхлорида в соответствии с процедурой, которая описана в примере 6, в виде бесцветного твердого вещества (73%-ный выход) с температурой плавления 139-141оС.
Найдено, C 63,03; H 7,15; N 16,50.
C18H24N4O3.
Вычислено, C 62,77; H 7,02; N 16,27.
П р и м е р 55. 5-(2-Этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанное в заголовке соединение получили из 4-(2-этоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиразоло-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 7, в виде бесцветного твердого вещества (46%-ный выход) с температурой плавления 112-114оС.
Найдено, C 66,59; H 6,85; N 17,26.
C18H22N4O2.
Вычислено, C 66,23; H 6,79; N 17,17.
П р и м е р 56. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигид- ро- 7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанное в заголовке примера соединение получили из 5-(2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде метиленхлоридного сольвата (86% -ный выход) с температурой плавления 170-172оС.
Найдено, C 49,82; H 4,84; N 12,77.
C18H21ClN4O4S.
Вычислено, C 49,70; H 4,90; N 12,77.
П р и м е р 57. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-этил-3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил)-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и N-метилпиперазина в соответствии с процедурой примера 9 в виде бесцветного твердого вещества (43%-ный выход) с температурой плавления 160-162оС.
Найдено, C 57,24; H 6,17; N 16,83.
C23H32N6O4S.
Вычислено, C 56,54; H 6,60; N 17,20.
Rf 0,35 (двуокись кремния; дихлорметан, метан в соотношении 9:1).
П р и м е р 58. 5-{2-Этокси-5-[4-(2-оксиэтил)-пиперазинилсульфонил]-фенил}-1-этил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3- d)пиримидин-7-он.
Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и N-(2-оксиэтил)-пиперазина в соответствии с процедурой примера 9 в виде бесцветного твердого вещества (88% -ный выход) с температурой плавления 191-193оС.
Найдено, C 55,74; H 6,55; N 15,78.
C24H34N6O5S.
Вычислено, C 55,58; H 6,61; N 16,20.
Claims (3)
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ общей формулы 1
где R1- водород, метил или этил,
R2- метил, CH2OH, CH2OCH3 или н-пропил;
R3-этил, н-пропил или аллил;
R4 вместе с атомом азота с которым от связан, образует пиперидино или 4-N-(R6)-пиперазинильную группу;
R5- водород, N((СН3)2 или CONH2;
R6- водород, метил, 2-пропил, 2-гидроксиэтил, CSNH2 или C(NH)NHCH3,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения или R3 - водород, R2 CH2OCOCH3, CH2OCOPh;
Y- хлор, бром, фтор,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R4 и R5 имеют указанные значения,
полученный продукт выделяют и при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль, или, если R3- водород, осуществляют последующее О-алкилирование фенольной группы и необязательное превращение полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль, или, если R2 гидроксигруппа, защищенная ацетильной или бензольной группой, указанную защитную группу с помощью основного гидролиза удаляют и затем при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую ось.
где R1- водород, метил или этил,
R2- метил, CH2OH, CH2OCH3 или н-пропил;
R3-этил, н-пропил или аллил;
R4 вместе с атомом азота с которым от связан, образует пиперидино или 4-N-(R6)-пиперазинильную группу;
R5- водород, N((СН3)2 или CONH2;
R6- водород, метил, 2-пропил, 2-гидроксиэтил, CSNH2 или C(NH)NHCH3,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения или R3 - водород, R2 CH2OCOCH3, CH2OCOPh;
Y- хлор, бром, фтор,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R4 и R5 имеют указанные значения,
полученный продукт выделяют и при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль, или, если R3- водород, осуществляют последующее О-алкилирование фенольной группы и необязательное превращение полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль, или, если R2 гидроксигруппа, защищенная ацетильной или бензольной группой, указанную защитную группу с помощью основного гидролиза удаляют и затем при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую ось.
2.Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы I, где R1-метил, R2-н-пропил, R3 этил, н-пропил или аллил, R4, взятый вместе с атомом азота, с которым он связан, образует 4-N-(R6)-пиперазинильную группу, R5 водород, а R6- водород, метил, 2-пропил или 2-гидроксиэтил.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что получают соединения общей формулы I, выбранные из 5-[2-аллилокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил) -фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6 -дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-[2-этокси-5-(пиперазинилсульфонил)-фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она; 5-{2-этокси-5- (4-метилпиперазинлсульфонил) -фенил} -1-метил-3-н-пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она; 5-{ 2-этокси-5-[4 (2-пропил)-пиперазинилсульфонил]-фенил} -1-метил-3-н-пропил-1,6 -дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-{2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинилсульфонил] -фенил}-1-метил-3-н-пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиридимидин-7-она; 1-метил-5-[5-(пиперазинилсульфонил) 2-н-пропоксифенил] -3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-{ 5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинилсульфонил] -2-н-пропоксифенил} -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она или их фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909013750A GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Therapeutic agents |
| GB9013750.6 | 1990-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2047617C1 true RU2047617C1 (ru) | 1995-11-10 |
Family
ID=10677918
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5052507A RU2114114C1 (ru) | 1990-06-20 | 1991-06-19 | Пиразолопиримидиноновые соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
| SU914895624A RU2047617C1 (ru) | 1990-06-20 | 1991-06-19 | Способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5052507A RU2114114C1 (ru) | 1990-06-20 | 1991-06-19 | Пиразолопиримидиноновые соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0463756B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07121945B2 (ru) |
| KR (1) | KR940006628B1 (ru) |
| CN (1) | CN1028758C (ru) |
| AT (1) | ATE121403T1 (ru) |
| AU (1) | AU626757B2 (ru) |
| BR (1) | BR9102560A (ru) |
| CA (1) | CA2044748C (ru) |
| CY (2) | CY1971A (ru) |
| CZ (1) | CZ279289B6 (ru) |
| DE (2) | DE19975015I2 (ru) |
| DK (1) | DK0463756T3 (ru) |
| EG (1) | EG19651A (ru) |
| ES (1) | ES2071919T4 (ru) |
| FI (1) | FI95132C (ru) |
| GB (1) | GB9013750D0 (ru) |
| HK (1) | HK219496A (ru) |
| HU (1) | HU218945B (ru) |
| IE (1) | IE66040B1 (ru) |
| IL (1) | IL98482A (ru) |
| LU (1) | LU90360I2 (ru) |
| MY (1) | MY107176A (ru) |
| NL (1) | NL990005I2 (ru) |
| NO (2) | NO178029C (ru) |
| NZ (1) | NZ238586A (ru) |
| PL (1) | PL166490B1 (ru) |
| PT (1) | PT98011B (ru) |
| RU (2) | RU2114114C1 (ru) |
| TW (1) | TW222633B (ru) |
| YU (1) | YU47962B (ru) |
| ZA (1) | ZA914707B (ru) |
Families Citing this family (195)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0193801A (ja) * | 1987-10-05 | 1989-04-12 | Fanuc Ltd | コントロールプログラムのローディング装置 |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9121028D0 (en) * | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| DE4211239C2 (de) * | 1992-04-03 | 1995-11-16 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen |
| GB9218322D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| JP3726306B2 (ja) * | 1994-04-27 | 2005-12-14 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾールカルボン酸誘導体および植物病害防除剤 |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5696159A (en) * | 1994-08-03 | 1997-12-09 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions |
| US5776962A (en) * | 1994-08-03 | 1998-07-07 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9423911D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0813534A4 (en) * | 1995-03-10 | 1998-06-10 | Sanofi Winthrop Inc | 6-ARYL PYRAZOLO 3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
| US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
| US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
| US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
| US6046216A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
| US6200980B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
| US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| EE9800390A (et) | 1996-05-10 | 1999-06-15 | Icos Corporation | Karboliini derivaadid |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| HRP970348A2 (en) * | 1996-07-17 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| EP0941086A4 (en) * | 1996-11-01 | 2000-07-12 | Nitromed Inc | NITROSIZED AND NITROSYLATED PHOSPHODIESTERASE INHIBITING COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USE |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19701277A1 (de) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
| CA2288910C (en) | 1997-04-25 | 2003-06-24 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinones for sexual dysfunction |
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
| CA2238283C (en) | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
| US20020025969A1 (en) * | 1997-07-09 | 2002-02-28 | Wolf-Georg Forssmann | Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases |
| GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| EP2295436A1 (de) | 1997-11-12 | 2011-03-16 | Bayer Schering Pharma AG | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren |
| US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
| US5942520A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-24 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines |
| US5990117A (en) * | 1998-04-15 | 1999-11-23 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives |
| US6251904B1 (en) | 1998-04-20 | 2001-06-26 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
| CA2235642C (en) | 1998-05-15 | 2007-11-13 | Torcan Chemical Ltd. | Processes for preparing sildenafil |
| US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| US6200591B1 (en) * | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| DE19829616A1 (de) | 1998-07-02 | 2000-01-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| DE19834507A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil |
| US6180629B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
| US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
| US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
| GB9822238D0 (en) * | 1998-10-12 | 1998-12-09 | Pfizer Ltd | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
| GB9823102D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| UA67802C2 (ru) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ |
| JP2002528456A (ja) * | 1998-10-23 | 2002-09-03 | ファイザー・インク | 性的機能障害の処置のためのピラゾロピリミジノン系ｃＧＭＰ阻害薬 |
| GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823103D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| EP1002798A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-05-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
| US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
| WO2000044363A2 (en) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Sepracor Inc. | Desmethylsildenafil compositions and uses for treating angina and erectile dysfunctions |
| US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
| US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
| AU3248600A (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
| CN1094492C (zh) * | 1999-06-21 | 2002-11-20 | 杭州神鹰医药化工有限公司 | 西地那非的制备方法 |
| WO2000078760A1 (fr) * | 1999-06-21 | 2000-12-28 | The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez | Procede de preparation de sildenafil, agent et procede d'obtention d'un comprime mixte a base de sildenafil et de chlorhydrate d'apomorphine |
| US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| CN1077108C (zh) * | 1999-07-13 | 2002-01-02 | 成都地奥制药集团有限公司 | 用于制备药物昔多芬的前体化合物 |
| IL130968A (en) * | 1999-07-15 | 2002-12-01 | Shmuel Simon | Pharmaceutical composition comprising sildenafil or its analogs, useful for the treatment of tinnitus and hearing loss |
| ES2166270B1 (es) * | 1999-07-27 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona. |
| EP1077214A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparing a pyrazolopyrimidinone derivative |
| AU1888800A (en) * | 1999-09-13 | 2001-04-17 | Cipla Limited | A novel process for the synthesis of sildenafil citrate |
| EA200200240A1 (ru) * | 1999-10-11 | 2002-10-31 | Пфайзер Инк. | 5-(2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-5-ГЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛЬФОНИЛПИРИД-3-ИЛ)-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ |
| GB9924020D0 (en) | 1999-10-11 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| TWI265925B (en) * | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| US6803365B2 (en) | 1999-12-24 | 2004-10-12 | Bayer Aktlengesellschaft | Imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof |
| EP1252165A1 (de) | 1999-12-24 | 2002-10-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Isoxazolopyrimidinone und ihre verwendung |
| DE50008549D1 (de) | 1999-12-24 | 2004-12-09 | Bayer Healthcare Ag | Triazolotriazinone und ihre verwendung |
| KR100358083B1 (ko) * | 2000-02-17 | 2002-10-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 |
| US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
| US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
| WO2001087888A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use |
| US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| DE60107248T2 (de) * | 2000-06-22 | 2005-12-01 | Pfizer Inc. | Neues verfahren zur herstellung von pyrazolopyrimidonen |
| GB0015462D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6730786B2 (en) | 2000-06-22 | 2004-05-04 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| KR100377782B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
| EP1176142A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| US6809200B2 (en) | 2000-07-28 | 2004-10-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof |
| JP2004506009A (ja) * | 2000-08-11 | 2004-02-26 | ファイザー・インク | インスリン抵抗性症候群の治療 |
| PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| WO2002016364A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Lg Life Sciences Ltd. | Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
| US6828473B2 (en) | 2000-11-01 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Modulation of PDE11A activity |
| EP1211313A3 (en) * | 2000-11-01 | 2003-04-23 | Pfizer Limited | Modulation of PDE11A activity |
| SE0004780D0 (sv) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Jordanian Pharmaceutical Mfg & | Novel compunds |
| DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| CN1127506C (zh) * | 2001-06-29 | 2003-11-12 | 刘宝顺 | 一种治疗阳痿的新化合物 |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| CN1315835C (zh) | 2001-08-28 | 2007-05-16 | 先灵公司 | 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂 |
| DE10155018A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-07-10 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte Pyrazolopyrimidinone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6943171B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-09-13 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors |
| DE60222931T2 (de) | 2001-12-13 | 2008-07-10 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidinonderivate mit pde7-hemmender wirkung |
| AU2002358772B2 (en) | 2001-12-20 | 2008-11-20 | Merck Serono Sa | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
| GB0202282D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Treatment of male sexual dysfunction |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| KR100435514B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-06-10 | 한미약품 주식회사 | 실데나필 젖산염의 속효제형 |
| EP1348707B1 (en) * | 2002-03-28 | 2010-08-25 | Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| CA2485984A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical combination of pde5 inhibitors with ace inhibitors |
| GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| US7119200B2 (en) * | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| KR20070091049A (ko) | 2002-12-13 | 2007-09-06 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드 |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| KR20060012004A (ko) | 2003-05-22 | 2006-02-06 | 알타나 파마 아게 | Ｐｄｅ4 억제제 및 ｐｄｅ5 억제제를 포함하는 조성물 |
| JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
| EP1675858A2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-07-05 | Neurogen Corporation | 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
| ES2300979T3 (es) * | 2004-01-05 | 2008-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la produccion de sildenafilo base y de su sal citrato. |
| EP1779852A3 (en) * | 2004-01-05 | 2007-05-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of sildenafil base and citrate salt |
| AU2005277384B2 (en) * | 2004-08-17 | 2011-11-17 | The Johns Hopkins University | PDE5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| UA84688C2 (ru) * | 2005-04-15 | 2008-11-25 | Виктор Павлович Кутняк | Средство для лечения эректильной дисфункции |
| ES2433661T3 (es) | 2005-04-19 | 2013-12-12 | Takeda Gmbh | Roflumilast para el tratamiento de hipertensión pulmonar |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102006043443A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| US8071765B2 (en) | 2006-12-21 | 2011-12-06 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Process for the preparation of sildenafil and intermediates thereof |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2310144B1 (es) | 2007-06-15 | 2010-01-12 | Galenicum Health, S.L. | Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. |
| KR20100058660A (ko) | 2007-10-23 | 2010-06-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 다사티닙 다형체 및 이의 제조 방법 |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2374460A4 (en) | 2008-12-12 | 2013-08-21 | Rhein Siegfried Sa De Cv | SILDENAFIL COMPOSITION WITH PULSED RELEASE AND METHOD FOR PRODUCING THIS COMPOSITION |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| WO2010074783A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
| CA2781799C (en) | 2009-11-27 | 2017-05-02 | Franz-Josef Mais | Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| CN101870699B (zh) * | 2010-04-06 | 2013-11-20 | 漆又毛 | 苯磺酰基哌嗪衍生物 |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| MX2010006227A (es) | 2010-06-07 | 2011-12-14 | World Trade Imp Exp Wtie Ag | Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5. |
| WO2012000634A1 (de) | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Georg Bambach | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von erektiler dysfunktion |
| CN101891747B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-04-25 | 张南 | 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| MX357121B (es) | 2011-03-01 | 2018-06-27 | Synergy Pharmaceuticals Inc Star | Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa. |
| WO2013067309A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Xion Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
| UA119269C2 (uk) | 2011-11-25 | 2019-05-27 | Адверіо Фарма Гмбх | Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів |
| BR112015003380A2 (pt) * | 2012-08-23 | 2017-07-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | composto de pirazolopirimidina |
| US20150376184A1 (en) | 2013-02-21 | 2015-12-31 | Adverio Pharma Gmbh | Forms of methyl methyl carbamate |
| EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
| US20160184387A1 (en) | 2013-08-09 | 2016-06-30 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| CN103755709B (zh) * | 2014-01-15 | 2016-05-25 | 广东药学院 | 西地那非衍生物的微波辅助制备方法 |
| CN105017255A (zh) * | 2014-04-25 | 2015-11-04 | 浙江泰康药业集团有限公司 | 西地那非制备工艺 |
| JP6687550B2 (ja) | 2014-06-23 | 2020-04-22 | セルジーン コーポレイション | 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト |
| CN107722018A (zh) * | 2015-07-23 | 2018-02-23 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物 |
| RS63158B1 (sr) | 2015-11-16 | 2022-05-31 | Topadur Pharma Ag | 2-fenil-3,4-dihidropirolo[2,1-f] [1,2,4]triazinon derivati kao inhibitori fosfodiesteraze i njihova upotreba |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| US20190328869A1 (en) | 2016-10-10 | 2019-10-31 | Transgene Sa | Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy |
| KR20240113607A (ko) | 2017-06-21 | 2024-07-22 | 트랜스진 | 개인 맞춤형 백신 |
| BR112020018117A2 (pt) | 2018-03-07 | 2020-12-22 | Transgene | Vírus da pseudovaríola (pcpv), métodos para gerar o pcpv e para amplificar o pcpv, composição, método de tratamento, método para inibir o crescimento de células tumorais, uso ou método e método para induzir ou estimular e/ ou reorientar uma resposta imune |
| MX2021001503A (es) | 2018-08-06 | 2021-04-28 | Nicox Sa | Inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 con liberacion de oxido nitrico. |
| SE542968C2 (en) | 2018-10-26 | 2020-09-22 | Lindahl Anders | Treatment of osteoarthritis |
| KR20210096626A (ko) | 2018-11-28 | 2021-08-05 | 토파두르 파마 아게 | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 |
| CN113453712A (zh) | 2018-12-28 | 2021-09-28 | 特兰斯吉恩股份有限公司 | M2缺陷型痘病毒 |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
-
1990
- 1990-06-20 GB GB909013750A patent/GB9013750D0/en active Pending
-
1991
- 1991-06-07 DE DE1999175015 patent/DE19975015I2/de active Active
- 1991-06-07 AT AT91305137T patent/ATE121403T1/de active
- 1991-06-07 ES ES91305137.1T patent/ES2071919T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-07 DK DK91305137.1T patent/DK0463756T3/da active
- 1991-06-07 EP EP91305137A patent/EP0463756B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-07 DE DE69108991T patent/DE69108991T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 IL IL9848291A patent/IL98482A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CA CA002044748A patent/CA2044748C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 TW TW080104709A patent/TW222633B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 EG EG38191A patent/EG19651A/xx active
- 1991-06-18 NO NO912366A patent/NO178029C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 NZ NZ238586A patent/NZ238586A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 PL PL91290721A patent/PL166490B1/pl unknown
- 1991-06-18 PT PT98011A patent/PT98011B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 CN CN91104162A patent/CN1028758C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 JP JP3147304A patent/JPH07121945B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 ZA ZA914707A patent/ZA914707B/xx unknown
- 1991-06-19 RU SU5052507A patent/RU2114114C1/ru active
- 1991-06-19 AU AU79155/91A patent/AU626757B2/en not_active Expired
- 1991-06-19 IE IE209491A patent/IE66040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 MY MYPI91001107A patent/MY107176A/en unknown
- 1991-06-19 RU SU914895624A patent/RU2047617C1/ru active
- 1991-06-19 YU YU108791A patent/YU47962B/sh unknown
- 1991-06-19 FI FI913017A patent/FI95132C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 BR BR919102560A patent/BR9102560A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 KR KR1019910010160A patent/KR940006628B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 CZ CS911876A patent/CZ279289B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-20 HU HU061/91A patent/HU218945B/hu unknown
-
1996
- 1996-12-24 HK HK219496A patent/HK219496A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY197197A patent/CY1971A/xx unknown
-
1999
- 1999-02-24 NL NL990005C patent/NL990005I2/nl unknown
- 1999-03-02 LU LU90360C patent/LU90360I2/xx unknown
- 1999-03-16 NO NO1999004C patent/NO1999004I2/no unknown
- 1999-05-24 CY CY1999011C patent/CY99011I2/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР N 020188, кл. s 07D 487/04, 1986. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2047617C1 (ru) | Способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5250534A (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| RU2114113C1 (ru) | Пиразолопиримидиноны, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата | |
| US5482941A (en) | Quinazolinone antianginal agents | |
| FI112484B (fi) | Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1268466B1 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
| WO1993007149A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| JPH0770128A (ja) | ピラゾロピリミジノン誘導体 | |
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| EP0446141B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| RU2090565C1 (ru) | Рацемические или оптически активные пергидро-1h-пиридо(1,2-а) пиразины или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| JPH05202063A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用 | |
| RU2058982C1 (ru) | 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты | |
| US4086348A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| JP4336299B2 (ja) | ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体 | |
| US4131674A (en) | Naphtyridine derivatives | |
| HU211646A9 (hu) | Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. | |
| Suzuki et al. | Phosphodiesterase 4 isoenzyme inhibitory activity of 3-phenylxanthines and 4-phenyl [i] condensed-purines | |
| JPS58159462A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 | |
| HU196806B (en) | Process for producing 6h-isoxazolo/3,4-d/pyrazolo/3,4-b/pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH02221280A (ja) | ベンゾチエピン誘導体 | |
| FR2679231A1 (fr) | Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application, en therapeutique. |