PT98011B - Processo para a preparacao de pirazolopirimidinonas uteis como agentes antianginosos - Google Patents
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Description
MEMúRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento relaciona-se com um processo para preparação de compostos de fórmula:
em que R* é, por
H ou alquilo C -C 4 1
C-.-C^; R tomado ligado completa.
exemplo, H ou alquilo C^-C^; R'_ é, por exemplo, alquilo em conjunto com o átomo de por exemplo.
um grupo ^1
R^ é, por exempla,
C -C. ou alcenilo 1 o azoto ao qual está pirrolidinilo ou
piperidino; RR* é, por sais farmaceuticamente inibidores de cGMF·' RLE cardiovasculares como aterosclerose referido exemplo, H aceitáveis, selectivos angina, hi ciu alquilo Cj-C^; e dos seus Os compostos do invento são úteis no tratamento de lesões pertensão, falha cardíaca e processo consiste na reacção de um composto de fórmula:
em que Y é cloro, bromo ou fluoro, com um composto de fórmula:
e opcionalmente a conversão do produto pretendido num sal. farmaceuticamente aceitável.
Este invento loC4,3-d 3 pirimidin-7-onas, que vos de fosfodiesterase de 3' ,5 (cGMP PDE), que têm utilidade que incluem o tratamento de várias angina, hipertensão, falha cardíaca relaciona-se com uma série de são inibidores potentes e -monofosfato de guanosina numa ρira2oselecticíc 1ica série de áreas terapêuticas lesões cardiovasculares como e atereosclerose.
Os compostos do invento exibem selectividade para a inibição de cGMP PDEs em ves de fosfodiesterases de monofostatc· de 35'-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP PDEs) e, como uma consequência, desta inibição de PDE selectiva, os nivéis de cGMP são elevados, que por sua ves podem originar um benefício de anti-agregação de plaquêtas, de actividade vasodilatória e anti-vasospástica, assim como potência nos efeitos do factor de relaxação derivados de endotélio (EDRF) e nitrovasodilatores. Estes compostos têm utilidade no tratamento de um número de lesões, incluindo angina variante (Prinzmetal), estável e instável, hipertensão, falha cardiáca por congestão, atereosclerose, condições de patência dos vasos sanguíneos reduzida e.g. antiplastia coronária translumina pos-percutanea (ροε-PTCA), lesão vascular periférica, ataque, bronquite, asma crónica, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma, e lesões caracterizadas por lesões de motilidade das entranhas, e.g. síndroma do intestino irritável (IBS) 'dbo <S—erpTficação de patente Eurpoeia EP-A-0201188 descreve algumas pirazoloC4,3-d3piridim-7-onas como antagonistas do receptor de adenosina e de inibidores de PDE, úteis no tratamento de lesões cardiovasculares como falha cardíaca ou insuficiência cardíaca. Contudo, estes compostos não são ou inibidores de PDE particularmente potentes, nem são reivindicados como sendo inibidores selectivos de cGMP PDE.
Os compostos do presente invento s2o de fórmula (I):
(D em que R é H, alquilo C -C-., cicloalquilo C7-Ce ou I ·_> ’ ·->
per f 1 uoroa 1 oui 1 o C —C-. .
FV ali C é H, alquilo C.-C, opcionalmente substituído par 1 £?
ÍX1 L
OH,
-C-r ou. cicloalquilo C-.-C,. ou perí luoroal qui lo è alquilo C--C, , alcenilo C-»-C, , alcinilo C^-C , , 1 (3 · o 6 ‘ o' '1~C6 cicloalquilo perfluoroalquilo ou (cicloalouil C-v-C, > alquilo C,-C, ;
„ O i O '
F-( tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado completa um grupo pirrolidinilo, piperidino, ou um grupo 4-N-(R&)-piperazini1o;
RJ é H, alquilo C^-C^, alcoxi NR,R'J, ou C0NR‘’ Rw;
A
R é H5 alquilo C -Ct , (alcoxi
C . -C^ ) a 1 qu.i lo Cq-C,, hid rox i-a. Iqui 1 o C^-C,, (R‘R^N)alqui lo C0NR'R , “7 I— Éí A.
CSNR'R° ou C(NH)NRZRs i' e R° sãu cada um independentemente H, alquilo C.~C , 1 4 (alcoxi C | ~C-?i) a 1 qui 1 o C--,-C^ ou hidroxi-alqui lo Co-C^ ; e seu ,s farmaceuticamente aceitáveis,
Na definição anterior, a menos que de outro modo seja indicado, grupos alquilo ou perf1uoroa1qui1o têm três ou mais átomos de carbono podendo ser de cadeia ramificada ou linear. Em adição, grupos alcenilo ou alcinilo têm quatro ou mais átomos de carbono, ou grupos alcoxi têm três ou mais átomos de carbono, podendo ser de cadeia ramificada ou linear.
Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos e por conseguinte eles podem existir como enantiómeros ou diastereoisómeros. 0 invento inclui ambas misturas e os isómeros individuais em separado.
Os compostos de fórmula <I) podem também existir em formas tautoméricas e o invento inclui ambas misturas e os tautómeros individuais em separado.
Também incluido no invento estão derivados radiomarcados dos compostos de fórmula (I) que são adequados para estudos biológicos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) que contêm um centro básico são sais de adição de ácidos formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos * incluem sais de hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bisulfato, fosfato ou hi drogeno-su 1 f ato , acetato, citrato,, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succionato e sais de tartarato. Compostos □e fórmula \1> podem ser também sais de metais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente sais de metais alcalinos, com bases.
> Exemplos incluem os sais cie potássio e de sódio.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que E1 é H, metilo ou etilo; E2 é alquilo Cj-C-, opcionalmente substituído por QH ou metoxi; R~ é alquilo C- „ ou alilo; R^ to ina d ci em compi 1 eta
Μη7η8
Nr\ R ou.
S CONR Ε’, temen te con j uri tc; uni grupei ρ C0NRzR8; R6 CSMR?RS ou H ou metilo.
com o átomo cie azoto ao qual está ligado iperidino ou 4-N-(R8> pipera.zini lo; R' é H, é H, alquilo C^-C^., hidroxi-a 1 qui 1 o C^-C-,., CíNH)NR7R8; e R7 e Rri são cada um independenUm grupo particularmente preferido dos compostos de 1 z t formula (I) έ· aquele em que R è metilo; R é n-propilo; R~ é 4 etilo, n-propilo ou alilo; R tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual ele está ligado completa um grupo 4-N-(R8)piperaziCZ / riilo; é H; e R° d H, alqu.ilo C^-C-. ou 2-hidroxietilo
Compostos individuais especialmente preferidos do invento incluem!
5-C 2-a1i lox i-5-(4-meti 1piperazini1 sulfon i1 )feni1 3-1-ntet i1-3- n p r o p i 1 ~ 1 , ó - d i ~ h i d r o ~ 7 H - p i r a z o 1 o C 4,3 - d 3 p i r i m i d i n ~ 7 ~ α n a;
5-E2-etoxi-5-(piperaz ini1su1f oni 1)feni13-1-meti 1-3-npropi 1 -1,éd i-hidro-7H-pirazoloC4,3-d 3 pirimid in-7-ona;
5-E2-etoxi-5-(4-meti1piperazini1sulfanil)feni13-1-meti 1-3-n-propi 1 -1 , t.-di~hidro~7H~pirazoloE 4,3-d 3 pi ri mi d in-7-ona ;
5-í2-etoxi-5-E 4~\2-propi 1') piperaz ini Isul f oni 1 3 f eni 1 3-1-meti 1 -3-npropi 1 -1,6-di-hidrcj-7H-pirazol oC 4,3-d 3pirimidin-7-ona;
5-í 2-etox. i-5-E 4- (2-hidrox ieti 1 > piperazini 1 su 1 f oni 1 3 f e~ n11j-1-meti1-3-n-propi1 -1 ,6~di~hidro-7H~pirazoloE4,3-d 3 pirimidin-7-oria:
meti 1 —5—15—pi pera z in i1su1fon i1)—2-n—propoxi feni13
-n-pipi 1 -1 ,ó-di-hidro-7H-pirazoioE4,
-d 3 pirimidin-7-oria;
e 5-Í5-C4- ( 2-hidro>:ieti 1 ) piperazini 1 su 1 f oni 1 3 -2-n-propoxifeni1>-1-metil-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pi razoloC4,3-dlpir i m id ι n / on s »
Us compostos de tormuia gerai através da reacção de um composta de fórmula geral (II)
(U) (em que R , ta um átomo
R* e R’ são como previamente definidos, e Y represende halogéneo, pref erencialmerite um átomo de cloro) com um composto de fórmula qeral (III):
ΗΝ (UI)
5 m que R e R ξ-So como previamente definidos.
A reacção é geralmente realizada à. temperatura ambiene, preterencialmente na presença de um solvente, por exemplo um .Icanol que contém um ou três átomos de carbono. usando um xcessa de (III ) para a lavagem de um produto segundário ácido HY) .
Os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados ί partir de compostos de fórmula geral (IV):
(IV) _ ο h (em que R , R- e R são como previamente definidos) por c de métodos conhecidos para a introdução de um grupo SO_Y Y é como previamente definido) num anel aromático, par quando representa um átomo de cloro, através da acção de c1orosu1fónico aos ou a perto dos 0°C.
plicação (em que exemplo, um ácido
Quando R'-' é um grupo susceptível de remoção sob condiçSes de c1orosu1foni1 ação, e.g. a.lilo, os referidos grupos podem ser introduzidos no estágio final da síntese. Assim d fenol de h. l o fórmula geral (IV), em que R é H, e R e R'- são como previamente definidos, que é obtido através de desprotecçSo induzida, por F'd’do análogo O-alilo como ilustrado no Exemplo 25, é c1orosu1fonilado para originar um composto de fórmu.la geral (II), em que Y è Cl, R-' é H, e RÍ e R- são como previamente definidos. 0 último é depois reagido com a amina apropriada (III) para originar um composto de fórmula geral (I), em que R3 é H, e R1, R2, R4 e R5 são como previamente definido, que finalmente é 0—alquilada para originar um composto de fórmula geral (I), em que R1, R2, R3, R4 e R'' são como definidos para a -fórmula (I): A alquilaçSo pode ser efectuada sob condições padrão usando o haleto de alquilo apropriado, e.g. brometo de alilo, na presença de uma base como carbonato de potássio, num solvente adequado, e.g. 2-butanona, è temperatura de refluxo da mistura reaccional. Em alternativa, a alquilaçSo pode ser conseguida sob condições reaccionais de Mitsunobu convenci on ais.
No caso de outros compostos de fórmula (IV) que podem ser compatíveis com as condições reaccionais de clorosulfonilação, e.g. aquelas em que R é hidroxi-alquilo C,-C,, o qrupo
A O hidroxi pode estar protegido com um grupo acilo como acetilo ou benzoilo. 0 referido qrupo protector ã subsequentemente removido no estágio final da síntese, sob condições de hidrólise básicas padrão, para originar compostos de fórmula geral (I) em que Ε,χ á 1 — 4 s hidroxi.-alquilo C.-C,, e R , R, R e R são como definidos para 1 a fórmula (I). Estes últimos compostos podem ser obtidos acidentalmente, como produtos secundários, por clorosu1foni1 ação dos análogos alcoxi correspondentes, i.e. compostos de fórmula geral (IV) em que R έ (alcoxi C, -C_.) a 1 qui 1 o C -C , , seguido por reacçâo do produto em bruto com a amina necessária (III), como ilustrada no Exemplo 43.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (V):
·' t ( em que R , R e R são como previamente definidos) através de aplicação de métodos; de ciclização conhecidos para a formação do anel de pirimidinona. Assim, por exemplo, a ciclização pode ser efectuada através de tratamento de (V) com uma base corno hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, opcionalmente na presença de peróxido de hidrogénio, num meio de etanol-água à temperatura de refluxo durante 2 - 4w horas. Sob estas condiçSes o nitrilo relacionado da fórmula geral (VI), em que R , R e R~ são como previamente definidos;, podem também ser empregues como o precursor para (IV).
Num procedimento de ciclização alternativo, os compostas de fórmula geral (IV) podem ser obtidos por tratamento de (V) com ácido polifosfórico aos ou a perto dos 140°C durante ó - 18 horas.
Os compostos de fórmula preparados a partir de compostos (VIII), respec tivamente:
geral (V) e (VI) podem ser de fórmulas gerais (VII) e
(VII) (VIII)
| -.1 kem que R | e R são | como previamente | def inídos) | através de |
| reacção com | um com pios to | de fórmula geral | (IX): |
OR'
COY (IX) (em que R e V são como peviamente definidos).
A reacção é gi-ralmente realizada usando um excesso de (IX) na presença de um excesso de uma amina terciária alifática como tnetilamina que actua como agente de lavagem um para
- 13 produto segundario ácido (HV), opcionalmente na presença de um cataIizador como 4-dimetilaminopiridina, num solvente inerte como diclorometano dos 0*C aos 25':'C, durante 2 - 6 horas.
As aminas de fórmula (III), as aminopiorazo1es de fórmulas (VII) e (VIII), e os haletos de acilo de fórmula (IX), quando não estão comercialmente disponíveis, podem ser obtidos através de procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com a literatura precedente, a partir de materiais de partida rapidamente acessíveis usando reagentes e condiçSes reaccionais padrão.
Alguns dos compostos de fórmula geral (1)? em que R tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual ele está ligado r. h completa um grupo 4~N-(R )-piperazini1o e R é como previamente definido mas não é hidrogénio, podem ser preparados directamente a partir do análogo de piperazina 4-N-insubstituído correspondente, que é um composto de fórmula geral (I) em que R6* é hidrogénio, usando os procedimentos sintéticos padrão apropriadas.
Todas as reacçSes anteriores são inteiramente convencionais e os reagentes e as condiçSes apropriados para a sua realização podem ser rapidamente estabelecidos tendo como referência livros de texto padrão e os exemplos fornecidos aqui, depois. A1 ternat.i va.s e variações também serão evidentes a pessoas peritas no ramo para a obtenção de todos os compostos definidos pela fórmula (I) a serem preparados.
As actividades biológicas dos compostos do presente invento foram determinadas pelos métodos teste seguintes.
A c t iv i da de de F os fgd iastera se
As afinidades dos compostos para cGMP e cAMP PDEs são acessíveis através da determinação dos seus valores de CI^-, (a concentração de inibidor necessária para inibição em 50 7. da actividade da enzima). Os enzimas PDE são isolados a partir de plaquetas de coelho e de rins de ratos, essencia 1 tnente pelo método de W.J. Thompson et al, (Biochein. , 1971, 10. 311). Os encimas de cGMF' PDE independentes de cálcio/calmodul ina. (Ca./CAM) e as cAI4P PDE in.ibid.as por cS14P são obtidas a partir de plaquetas de coelho enquanto que, as quatro maiores enzimas de PDE do rim de rato, o cG14P PDE dependente de Ca/CAI4 Cfrscção I) é isolado. Ensaios são realizados usando uma. modificação do método de ‘'banho1' de W.T. Thompson e 14.14. Appleman (Biochem., 1979, 18,
5223). Os resultados deste teste mostram que os compostos do presente invento são inibidores potentes e selectivos de ambos cG!4P PDEs.
Actividade de anti-aqreqaçSo de plaquetas
Esta actividade é ensaiada através da determinação da capacidade do composto de inibição de agregação de plaquetas in vitro induzida, pelo factor de activação de plaquetas (PAF) , e para potenciar a acção de anti-agregação de plaquetas in vitro dos activadores de quariilato de ciclase como nitroprusseto e EDRF. Plaquetas lavadas são preparadas essencialmente através do método de J.F. Mustard et al. (Methods in Enzymol., 1939, 169. 3) e a agregação é determinada usando técnicas turbidimétricas padrão como descrito por G.V.R. Born, J. Physiol. (Lorid), 1962,
1 ·-*, Δ-?'-' ifex. 5 »-/ / Γ *
Actividade An ti-hl. per tensora
Esta actividade é ensaiada seguindo administração oral ou intravenosa de um composto a ratos espontaneamente hipertensores. A pressão sanguínea έ registada via uma cânula implantada na. artéria carótida de ambos animais conscientes ou anestesiados.
Para a administração a um ser humano em tratamento curativo ou profilático de angina, hipertensão ou de falha cardíaca, por congestão, dosagens orais dos compostos qeralmente estarão na gama desde 4 - SOO mg diárias para um paciente adulto médio (70 kg). Assim para um paciente adulto típico, comprimidos ou cápsulas individuais que contem desde 2 - 4ΘΘ mg de composto activo, num veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável adequado, para administração em doses múltiplas ou simples, uma ou várias vezes por dia. Dosagens para administração intravenosa, bucal ou sublingual estarão tipicamente na gama desde 1 - 400 mg por dose simples, como necessário. Na prática, o médico determinará o regime de dosagem actual que será o mais adequado para um indivíduo doente e variará com a idade, peso e resposta do doente particular. As dosagens anteriores são exemplificativas do caso médio mas pode haver casos individuais em que gamas de dosagenssuperiores ou. inferiores podem ter mérito, e estas estarão no ambito deste invento.
Para utilização humana, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados sozinhos, mas qeralmente serão adminisrtrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado em relação à via pretendida, de administração e à prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente, bucalmente ou. subi ingu.a 1 men te, na forma, de comprimidos que contêm excipiEntes como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, sozinhos ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou. de suspensões que contêm agentes de gosto ou de cor. Os compostos podem também ser injectados pareriteralinente, por exemplo intravenosamente, intramuscularmente subcutaneamente ou intracoronariamente. Para adiministração parenteral, eles podem melhor ser usados na forma de uma solução aquosa esterelizada que podem conter outras substâncias, por exemplo sais ou glucose suficientes para a formação de solução isotónica com sangue.
Ainda um outro aspecto de invento fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado na medecina, particularmente para o tratamento de angina, hipertensão ou falha cardíaca por congestão, num ser humano.
) invento ainda inclui a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento para o tratamento de angina variante (Prinzmetal), estável e instável, hipertensão, falha cardíaca por congestão, arterosclerose, ataque, doença vascular periférica, condições de patãncia dos vasos sanguíneos reduzida e.g. pos-PTCA, qlaucoma, ou doenças caracterizadas por lesões de motilidade das entranhas, e.g. IE<S.
A preparação dos compostos do invento serão agora particularmente ilustrados com referência aos Exemplos experimentais seguintes. A pureza dos compostos foi rotineiramente monoto rizada por cromatograf ia em camada fina (CCF) usando pratas Merck k.ieseígel 6A . Os espectors de ressonância magnética nuclear
H foram registados usando um espectrómetro Nicolet DE-300 e foram em todos os casos consistentes comi as estruturas propostas.
EXEMPLO 1
Éster de Etilo do Ácido 1-Met.i 1-3-n-propi 1 pirazole-5
-carboxí 1 ico
Uma mistura de éster de etilo do ácido 3-n-propi1pirazole-5-carboxí1ico (24,1 g; O,132 mol) (preparado pelo método de Chem. Pnarm. Buli., 1934, 32, 1568) e de sulfato de dimetilD (16,8 g; 0,133 mol) foi aquecida aos 90*C, durante 2,5 horas. A mistura foi dissolvida em diclorometano e a solução foi lavada com solução carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO^) e evaporada sob vácuo para originar um sólidD. Cromatografia em sílica gel (300 g), eluição com dic1orometano originou, o produto na forma de um óleo incolor (20,4 g; 78 7.) . Rf 0,8 (sílica; dic1orometano, metanol, ácido acéticos 80:20:1).
EXEMPLO 2
Ácido 1-Meti 1-3-n-prcpilpirazole-5-carboxílico éster de etilo do ácido 1-met.i 1-3-n-propi 1 pirazole-5-carboxí1ico (20,2 g; 0,10 mol) foi suspenso em solução de ) hidróxido de sódio aquoso 6N (50 ml; 0,30 mol). A mistura foi aquecida aos 80*C durante duas horas, depois diluída com água (50 ml) e acidificada com ácido clorídrico concentrada (25 ml). Filtração originou o ácido carboxílico na forma de cristais castanho claro (12,3 q; 71 7.) , p.f. 150 - 154°C. Encontrada: C. 56,99; H„ 7,25; ÍM „ 16,90., ΟθΗ^Μ-Ο^, necessita de C. 57,13; H.. 7,19; N. 16,66 7.
1Β
EXEMPLO 3
Ácido l-Metil-4 nitro-3-n-prppilpirazole-5-carboxí1ico
Acido 1-meti1-3-n-propi1pirazole-5-carboxí1ico (12,1 g;
Θ,072 mol) foi adicionado em porçSes a u.ma mistura de óleo (13 ml) e de ácido nítrico fumante (11 ml), mantendo a temperatura abaixo dos 00*0. Depois da adição, a mistura foi aquecida aos
Ó0*C durante a noite e depois arrefecida á temperatura ambiente antes de ser vazada em gelo. Filtração do precipitado originou a nitropirazole na forma de um sólido branco (11,5 g; 75 7), p.f.
124 - 127*0. Encontrada: 45,43; H. 5,22; N. 19,42. C„H,,Ν„0Λ
11 o 4 necessita de C. 45,57; H. 5,20; N. 19,71 7.
EXEMPLO 4
1-Meti1-4-nitro-3-n-propi1 pirazole-5-carboxamida
Ácido 1-meti1-4-nitro-3-n-propi1pirazole-5-carbox í1ico (11,3 ç; 0,053 mol) foi adicionado a cloreto de tionilo (50 ml) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi depois aquecida e o excesso de cloreto de tionilo removido por evaporação sob vácuo. 0 resíduo oleoso foi dissolvido em acetona (50 ml) e a solução foi cuidadosamente adicionada a uma mistura de gelo (50 ml) e de solução de hidróxido de amónio aquoso concentrado (50 ml). 0 precipitado foi recuperado por filtração para originar a pirazolecarboxamida na forma de um sólido amarelo (8,77 g; 78 7), p.f. 141 - 143 *C.
Encontrada : C. 45,22; H. 5,71; W. 26,12. CgH12N407> necessita de C. 45,28; H. 5,70; M. 26,40 7.
EXEMPLO 5
-Am i η ο-1-mgt i1-5-n-propi1pi r a zo1e-5-c arboxamida
1-Metil-4-ni tro-3-n-propi1 pirazole-5-carboxamida (3,45 g; 16,2 mmol) e cloreto estanouso di-hidratado <18,4 g; 81 mmol) foram suspensos em etanol e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A solução resultante foi arrefecida à temperatura ambiente, basificada a pH 9 através da adição de solução de hidróxido de sódio 2N e extractada com diclorometano (3 x 150 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO^) e evaporados sob vacuo. A trituração do resíduo com éter originou o aminopirazole na forma de um sólido esbranquiçado (2,77 g; 94 7.) , p.f. 98 - 101*C. Encontrada: 0. 52,84; H. 7,81; N. 30,38. CgHi^N^Q necessita de C. 52,73; H. 7,74; N. 3(5,75 7..
EXEMPLO 6
4-(2-Etoxibenzamida)-1-meti1-5-n-propi1pirazole-5-car boxamida
Uma solução de cloreto de 2-etoxibenzoilo (6,1 g; 33,O mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionado a uma solução agitada de 4-amino-1-meti 1-3-n-propi1pirazole-5-carboxamida (3,0 g; ló,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,02 g; 0,164 mmol) e trieti1amina (3,34 g; 33,0 mmol) em dic1orometano (50 ml) aos 0°C. A mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais outras 2 horas. 0 solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido numa mistura de 19:1 de diclorometano e de metanol (250 ml), e depois a solução foi lavada com ácido clorídrico IN (100 ml), seco (MgSO^) e evaporada sob vacuo. 0 material em bruto foi cromatografado em sílica gel (200 g), eluição com uma mistura de 97:3 de diclorometano e de metanol, para originar um sólido cor de rasa; cristalização a partir de acetato de etilo - hexano originou o pirazole-5—carboxamida na forma de um sólido cor de rosa (2,2 g; 40 7.); p.f. 153 - 155°C. Encontrada: C. 61,66;H. 6,77; N. 16,95. C, .0_ necessita de C. 61,80; H. 6,71; M, 16,96 7..
Λ
EXEMPLO 7
5-(2-Etoxifeni1)-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7-H—pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-ona
4-(2-Etoxibenzamido)-1-meti1-3-n-propi1pirazole-5-car— boxamida <223 g; 0,676 mol) foi adicionada em porçSes a uma solução de hidróxido de sódio (54 g; 1,35 mol) e a uma solução de peróxido de hidrogénio a 30 7. (224 ml) em água (2000 ml). Etanol (700 ml) foi adicionada e a mistura resultante aquecida ao refluxo durante 2,5 horas, arrefecida, depois foi evaporada sob vácuo. 0 sólido resultante foi tratado com ácido clorídrico 2N (330 ml), com arrefecimento externo, e a mistura foi extractada com diclorometano (1 x 700 ml; 3 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com solução de carbonato de sódio saturado (3 x 400 ml) e salmoura (300 ml), depois secos (Na^SQ^) e evaporados sob vácuo.
Crcmatcgrafia do resíduo em sílica gel (1000 g), usando um gradiente de metanol em diclorometano (O - 1 7.), seguido por trituração do produto em bruto com éter (300 ml), originou o composto em epígrafe na forma de um sólido incolor (152,2 g; 72 7.), p.f. 143 - 146*C. Encontrada: C. 65,56; H. 6,44; N. 18,14.
C17H20N4°2 necessita de C. 65,36; H. 6,45; N. 17,94 7..
EXEMPLO 8
5-(5-CIorosulf c-niI-2-etox i feniI)-í-metil-3-n-propi1— 1, 6-di-hidro-7H-pirazoloC4,5-d 3 pirimidin-7-ona
5-(2-Etoxifeni1)-i-meti1-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-dlpirimidin-7-ona (10,0 g; 32,1 mmol) foi adicionada em porções a ácido clorosulfónico (20 ml) aos 0c'C sob uma atmosfera de azoto. Depois de ser agitada durante a noite, a solução reaccional foi cuidadosamente adicionada a gelo - água (150 ml) e a mistura reaccional foi extractada com uma mistura de 9:1 de diclorometano e metanol (4 :< 100 ml). Os extractos combinados foram secos (Na^SO^) e evaporados sob vácuo para originarem o cloreto de sulfonilo necessário na forma de um sólido branco (12,8 g; 97 7.) , p.f. 179 - 181*C. Encontrada: C. 50,07; H. 4,71; N„ 13,29. C17H19C1N4O4S necessita de C. 49,70; H. 4,óó; N.
13,64 7..
EXEMPLO 9
5-C 2-£tox i-5-(4-carbamoi1 piperidin i1 sulfoni1)fenill-l-metil-3-n-propi1-1,6-di~hidro-7H-pirazoloC4,3~d3pirimidin7-ona
4-Carbamoilpiperidina (703 mg; 5,50 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de 5-(5-clorosulfonil-2-etoxifenil)-l-meti 1 — 3—n—propi 1 — 1 ,6—di —’n.idrο—7H—pirazo 1 oC4,3—d 1 pirimidin—7—ona (750 mg; 1,80 mmol) em etanol (50 ml), à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 dias antes de remoção do solvente por evaporação sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de 9:1 de diclorometano e metanol (100 ml) e a solução foi lavada com solução de carbonato de sódio saturada (100 ml). A tase apuosa foi ainda extractrada com misturas de diclorometano metanol (3 x 100 ml) e todas as fracções orgânicas foram
combinadas, secas (MgSO^) e evaporadas sob vácuo para originar um sólida. Cristal iza.ção a partir de uma mistura de metanol dimeti1formamida originou a sulfonamida em epígrafe na forma de um sólido esbranquiçado (446 mg; 49 X), p. f. 274 - 276C'C.
Encontrada: C. 55,36; Η. 6,01; N. 16,65. C„H„ON, 0,_S necessita de
Z.J* έ.7 O xj
C. 55,83; H. 5,83; N. 16,75 7.
EXEMPLOS 10 - 14
Os compostos seguintes foram preparados pelo mento do Exemplo, 9 usando a amina apropriada.
procedi-
+-
(209-212( 57,64 6,66 16,81 ( I (57,35 6,82 16,72)
229-230( 51,25 5,56 18,92
5,63 18,87)
EXEMPLO 16
Hidroiodeto de 5-<2-E to;< i-5~E4-(meti1tioimidoi1)piperazinilsulfonil1fenil>-1-meti 1-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d3 p i r im id i n-7-ona
Uma mistura de 5-t2-etoxi-5-(4-tiocarbamoilpiperazinilsulfonil)feni11-1-meti 1-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloE 4,3-dlpirimidiri-7-ona (0,78 g; 1,5 mmol), iodetD de metilo (426 mg; 3,o mmol) e de metanol (20 ml) foi agitada sob refluxo durante 2 horas, depois foi deixada arrefecer. 0 sólido branco resultante foi removido por filtração e cristalizou a partir de acetato de etilo - metanol originando o composto em epígrafe na forma de cristais incolores (0,70 g; 71 X), p.f. 227 - 228*C. Encontrada: C.. 41,43; H. 4,79; N. 14,42. C-.^H-r^NyO^S-,. Hl necessita de C.
41,75; H. 4,88; M. 14,82 X,
EXEMPLO 17
Hidroiodeto de 5-í 2-Etoxi-5-C4- (meti latnidino ) piperazini.lsul foni 1 3 f eni 1 3-1-meti 1 -3-n-propi 1 -1 , 6-di-hidro-7H-pi razoΙοί 4 ,3-d3pirimidin--7-c<na
Hidroiodeto de 5-<2-etoxi-5-í4-metiltioimidoil)piperazini lsul f orii 1 3 feni 1 3-1-meti 1-3-n-propi1-1, ó~di-hidro-7H-pirazoΙοί 4 ,3-d3pirimidin-7-ona (0,5 g; 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução a 33 7. de metilamina em etanol (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas. A solução foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter. Cromatosílica gel (10 g), usando um em diclorometano (0 - 4 7.) , um grafia do sólido resultante em gradiente de eluição de metanol seguido por trituração do produto em bruto com éter, originou pó castanho claro. Cristalização a partir de acetato de etilo metanol originou o composto em epígrafe incolores (112 mg; 23 '/), p.f. 253 na forma de cristais 55*C. Encontrada: C. 42,90;
42,86; H. 5,16;
H.. 5,09; N. 17,41. C^H^O^S..Hl necessita de C N . 17,39 7..
EXEMPLO 18
1-Meti 1-4-(2-n-propoxibenzamido)-3-n-propi1 pirazo1e-5-carboxamida
Esta amida foi preparada a partir de cloreto de 2-n-propoxibenzoilo, seguindo o procedimerite descrita no Exempla ó e foi obtido na forma de um sólido cor de rosa (ó3 7.), p.f. 148 - 149:'C: Encontrada: C. ó2,97; H. 7,00; N. ló,29.
necessita de C. ó2,77; H. 7,02; N.16,27 7..
EXEMPLO 19
1-Meti 1-5- (2-n—prcpoxifenil )-S-n-propi 1-1 , 6-di-hidro-7H-pirazoloC4, 5-d 3 pirimxdin-7-ona
1-Meti 1-4- (2-n-propox.i benzam ido) -3-n-propi 1 piràz d 1 e-5-carboxamida (O,34 g; O,99 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de solução de peróxido de hidrogénio a 30 (1,0 ml), carbonato de potássio (0,54 g; 3,92 mmol), água (10 ml) e de etanol (5 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 38 horas e depois foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água (20 ml), depois a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 2N e extractada. com diclorometano (3 x 20 ml). Os extractos foram combinados, secos (Na^SO^) e evaporados sob vacuo. 0 resíduo resultante foi cromotografado em sílica gel (6 g), usando um gradiente de eluição de metanol em diclorometano (0,0 - 1,0
7.) , para originar um óleo, d qual sofreu trituração sucessiva com éter, obtendo-se o produto necessário na forma de um sólido branco (0,19 g; 59 7), p.f. 111 - 114*0. Encontrada: C.66,26; H» 6,92; N. 17,15. C nHn.-,N „QO necessita de C. 66,23; H. 6,80; N. 17,17 /..
EXEMPLO 20
')
5-(5-ClorosulfQnil )-2-n-propoxifenil )-l-metil-3-n-prc<pi1-1,á-di-hidrQ-7H-pírazolaC4,5-d3pirimidin-7-ona
Este cloreto de sulfonilo foi preparado a partir de 5-(2-n-propoxifenil)-1-metil-3-n-propi1-1,ó-di-hidro-7H~pirazolo~ C4,3-dlpirimidin-7-ona seguindo o procedimento do Exemplo 8 e foi obtido na forma de um sólido branco (92 7). Encontrada: C. 51,26; H. 5,02; N. 12,90. C^gH^^C1N^O_^S necessita de C. 50,88; H. 4,98;
N. 13,197..
EXEMPLO 21 l-Metil-5-E5-(piperazinilsulfonil)-2-n-propoxifeni13-3-n-propi 1-1, 6-di-hidro7H-pirazoloC4,5-d lpirimidin-7-ona
.)
Esta sulfonamida foi preparada a partir de piperazina e de 5-(5-clorosu 1 fonil -2-n-propoxifeni1 >-1 -meti 1-3-n-propilo-l,6-di-hidro-7H~pirazoloC4,3-dlpirimidin-7-ona seguindo o procedimento do Exemplo 9 e foi obtida na forma de um sólido branco (70 X) , p.f. 185 - 1B6»C. Encontrada: C. 56,17; H. 6,38; N. 17,65.
O.S necessita de C. 55,67; H. 6,37; N. 17,71 X.
ÍJ ....
EXEMPLO 22
S-Í5-14-(2-Hidroxieti1)piperazinilsui foni13-2-n-propoxif eni 11-1-metil -5-n-propi 1-1,6-di-l'iidro-7H-pirazoloC4,5-d 1 pi rimidin-7-ona
Esta sulfonamida foi preparada a partir de N~(2-hidroxi) piperazina e de 5-(5-clarosulfonil-2-n-propoxifeni1)-1-meti 1-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d 3pirimidin-7-ona, seguindo a procedimento do Exemplo 9 e foi obtida na forma de agulhas incolores (66 X), p.f. 158 - 159°C. Encontrada: C. 55,83; H. 6,58; M. 16,13. C^^H-.^N^O^.S necessita de C. 55,58; H. 6,61; N. 16,2« X.
EXEMPLO 25
4-(2-fili1oxibenzam.ido?-1 —meti 1-5—n—propiIpirazole—5— -carboxamida
Uma. solução de cloreto de 2-aliloxibenzoi lo (3,93 q;
A,Ã2 mol) em dic1orometano <20 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução parcial, agitada de 4-amino-l-metil~3-n-propilpirazole-5-carboxamida (3,64 g; 0,02 mol) em píridina (50 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, numa atmosfera seca. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano (50 ml) e solução de carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa exaustivamente extractada com mais diclorometano. As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 2M (3 x 30 ml), depois com salmoura (1 x 30 ml), secas (Na^SO.). Depois de filtração sob vacuo do filtrado, o produto em bruto foi cristalizado a partir de acetato de etilo para originar o composto em epígrafe (4,525 g; 66 X), p.f. 132 - 134*C. Encontrada: C„ 63,49; H. 6,42; M. 16,33. necessita de C. 63,14; H. 6,48; N. 16,36 X.
EXEMPLO 24
5- (2-fil i 1 oxif enil )-1-meti1-5-n-propi1-1 , 6-di-h.idro-7H-pirazoloC 4,3~d 3 pirimidin-7-ona arrefecimento, a solução foi etilo. Os extractos ml), secos (NaoS0^),
Uma mistura de 4-(2-a1i1oxibenzamida)-1-meti1-3-n-propilpirazole-5-carboxamida (1,2 g; 0,0035 mol), hidróxido de sódio (0,70 g; 0,018 mol), água (34 ml) e de etanol (8 ml) foi refluxada durante 5 horas. Depois de exaustivamente extractada com acetato de combinados foram lavados com salmoura (30 filtrados e d solvente foi evaporado sob vacuo para originar o produto em bruto que foi cristalizada a partir de acetato de etilo/hexano, obtendo-se o composto em epígrafe (0,476 g; 37 X),
p.f. 116 - 119':’C. Encontrada: C. 67,00; H. 6,21; N. 17,23.
C1SH20N4°2 necessita de c· 66,65; H. 6,21; N. 17,27 X.
EXEMPLO 25
5—(2-Hidrox ifeni 1)-1-meti 1-5-n—propil-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-ona
Uma mistura de 5—(2-a1iloxifeni1)-1-meti1-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-dlpirimidin-7-ona (0,25 g; €»,©€»08 mol), fenol (0,145 g; 0,0015 mol), piperidina (0,131 g; 0,0015 mol) e tetrakis(trifeni1fosfina)paládio (0) (0,046 g; 0,00004 mol) em etanol absoluto (5 ml) foi refluxada durante a noite, sob azoto. A mistura foi deixada arrefecer, o solvente foi evaporado sob vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (40 ml). Esta solução foi lavada com água (3 x 10 ml), HC1 1M (3 x 10 ml) e salmoura (1 x 10 ml). Etepois de secagem (Na^SO^) e filtração, o filtrado foi evaporado sob vacuo para originar o produto em bruto. 0 fenol em epígrafe (0,021 g; 10 7) foi obtido depois de trituração com éter de dietilo e cristalização a partir de acetato de eti lo/penteno, p.f. 233 - 23S‘-C. Encontradas C. 63,17; H. 5,65; N. 19,52. necessita de C. 63,36; H. 5,67; N. 19,71 7.
EXEMPLO 26
5-(5-Clorosu1foni1-2-hidroxifenil)-1-meti1-3-n-propi1•í ,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,5-d.1 pirimidin-7-ona
5- ( 2-Hidroxif enil)- 1-meti 1-3-n-propi 1-1 ,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-ona (0,239 g; 0,00084 mol) foi adicionado, em porçSes, a ácido clorosu1 fónico agitado (3 ml) arrefecido aos 0“:’C, sob atmosfera de azoto, e a solução vermelha escura resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi depois adicionada gota a gota, com cuidado, a gelo/água para originar um sólido castanho. A última mistura foi extractada com diclorometano (3 x 30 ml), os extractos combinados foram secos (Na^SO^) e filtrados, e o filtrado foi evaporado sob vácuo para originar um sólido castanho (0,24 g; 75 7), que foi usado no próximo passo sem outra purificação; Rf 0,3 (sílica; dic1orometano, metanol; 95:5).
EXEMPLO 27
5-E2-Hidrox i-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)fenil3-1-meti l-3-n-~propi 1-1 , ó-di-hidro~7H--pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-orta
Uma solução de 5-(5-c1orosulfoni1-2-hidroxifeni1)-1-meti1-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-ona (0,235 g; 0,0006 mol) e de N-meti1piperazina (0,5 ml; 0,0045 mol) em etanol (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas. A solução foi evaporada sob vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo (40 ml) e água (40 ml). 0 precipitado fino foi filtrado, lavado com água depois com acetato de etilo, e cristalizada a partir de acetato de etilo/DMF, para originar o composto em epígrafe na forma de um pó esbranquiçado (0,260 g; 49 7), p.f. 233 - 2S4C'C. Encontrada: C. 53,53; H. 5,89; N. 18,40.
Ο^θΗ^,^Ν^Ο^Ε necessita de C. 53,80; H. 5,87; N. 18,82 7.
EXEMPLO 28
5-E2-A1iloxi-S-(4-metilpiperazinilsulfonil)fenil3-1-meti 1-3—n—propi 1-1 ,6-di-hidro-7H—pirazoloE4,3-d3 pirimidin-7-ona
Brometo de alilo (O,02 ml; 0,00023 mol) foi adicionada a uma suspensão agitada de 5-C2-hidroxi-5-(4-metilpiperazinilsulf on i1)feni13 — 1-meti1-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H—pirazoloC4,3-d 3 pi rimidin~7~ona (0,103 g; 0,00023 mol) e de carbonato de potássio (0,032 g; 0,00023 mol) em 2—butanona (10 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo, durante 8 horas. Depois de arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada sob vacuo e o resíduo suspenso em água (20 ml). A suspensão aquosa foi extractada com acetato de etilo (3 x 20 ml), os extractos combinados foram secos (Na^SO^) e, depois de filtração, foram evaporados sob vácuo para originar um óleo. Cromatográfia em coluna em sílica gel (2 g) usando um gradiente de eluição de metanol em diclorometano (O - 3 7) , seguido por evaporação sob vacuo das fracçSes apropriadas, originou um semi-sólido que foi dissolvida em acetona; evaporação sob vacuo da solução originou o composto em epígrafe (0,011 g; 10 7), p.f. 151 - 153°C, Rf Ô,5 (sílico; diclorometano, metanol; 95:5), m/e 487 (M+ + 1 ) .
EXEMPLO 29
4-(2-Etoxibenzamido)-!,3-diroetilpirazole-5-carboxamida
Esta amida foi preparada a partir de 4-amino-i,3-dimetilpirazole-5-carboxamida (preparada pelo método de J. Med. Chem. 1937, 30, 91), seguido pelo procedimento do Exempla 6, e foi obtido na forma de um sólido branco (81 7), p.f. 178 - ÍSI^C. Encontrada: C. 59,89; Η. ó,05; N. 18,44. necessita de
C. 59,59; H. 6,O0; N. 18,53 7.
'j
EXEMPLO 50
5-(2-Eto:íif<snil )-l ,3-dimeti 1-1,6-di-hidro-7H-pirazoΙο-
ί 4,5—d 3 pirimidin-7-ona
4- (2-Etoxibenz amido) -1 ,3-dimeti1pirazole-5-carboxamida (1,6 g; 5,29 mmol) foi adicionada a ácido polifosfórico (50 g) e a mistura foi aquecida aos 14ec'C, durante 6 horas. A solução foi arrefecida, vazada em gelo-água (100 ml), e depois a mistura foi ,32 basificada com solução de hidróxido de sódio aquoso a 10 7. e extractada com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos foram combinadas, secas (MgSQ^) e evaporados sob vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluição com uma mistura de diclorometano e metanol a 97:3. Cristalização do produto em bruto a partir de etanol originou o composta em epígrafe na forma de um sólido incolor, p.f. 201 - 204C‘C. Encontrada: C. 63,43; H. 5,57; N. 19,35. c15H16N407 necessita de C. 63,36; H. 5,67; N. 19,71 7..
EXEMPLO 31
5-(5-Clorosulfonil-2-etoxifenil)-l,3-dimetil-l,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d 3pirimidin-7—ona
Este cloreto de sulfonilo foi preparado a partir de 5-(2-etoxifenil)-1,3-di. meti 1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC 4,3-dIpirimidin-7-ona, seguindo o procedimento do Exemplo 8, e foi obtido em rendimento quantitativo na forma de um sólido branco. Rf 0,3 (silica: éter). Foi usado sem outra purificação.
EXEMPLOS 32 - 34
Os compostos seguintes foram preparados a partir de 5-(5-clorosulfonil-2-etoxifenil)-l,3-dimetil-l,6-di-hidro-7H-pii— azoloC4,3-d3pirimidin-7-ona e com a amina apropriada seguindo o procedimento do Exemplo 9.
I-Γ
I Exemplo
Ν NMe
Ν ΝΗ | 34
Ν Ν /·\/οΗ
1-f
Rendimento (7.)
p.f.
( °C) è-Ι., j Λ_.ί_Ο
240-242
228-229
Análise (Teórico em
Parenteses) C Η N
53,88 ’ 5,81 18,42 (53,79 5,87 18,42)
53,07 5,77 19,27 (52,76
5,59
19,43)
53,23 5,87 17,72 (52,93 5,92 17,63)
EXEMPLO
Ácido 4-Nitro-3-n-propi 1 pirazole-5-carboxí1 ico
Ácido 3--n~propilpirazole-5-carboxílico (preparada pelo método de Chem. F‘harm. Buli. 1984, 32, 1568), foi nitrada seguin-
do o procedimento do Exemplo epígrafe na forma de um sólido Encontrada: C. 42,35; H. 4,56; 42,21; H. 4,55; N. 21,10 7..
3, para originar o composto em incolor (75 7.), p.f. 169 - 173 °C. N. 21,07. C^H^N^O^ necessita de C.
EXEMPLO 36
4-Nitro-5-η—propi1pirazoIe-5-carboxamida
Uma mistura de ácido 4-nitro-3-n-propi1pirazole-5-car— boxílico e de cloreto de tiortilo (35 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. 0 solvente foi removido por evaporação sob vacuo e o resíduo sólido foi adicionado em porçSes a uma solução de hidróxido de amónio aquosa (40 ml), aos 0°C. A mistura foi depois diluída com água (60 ml) e extractada com uma mistura de 8:1 de diclorometano e metanol (3 x 100 ml). As fracções orgânicas foram combinadas, secas (MgSQ^) e evaporadas sob vacuo, e o resíduo cristalizou a partir de etanol originando a carboxamida na forma de um sólido incolor (1,0 g; 13 7.), p.f. 202 - 206°C. Encontrada: C. 42,35; H. 5,01; N. 28,38. Ο^Η^θΝ^Ο^ necessita de C. 42,42; H. 5,09; N. 23,27 7..
EXEMPLO 37
4~A/nino--5~n~propil-5-carboxamida
Uma solução de 4-nitro-3-n-propilpirazole-5-carboxamida (198 mg; 1,0 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de boro-hidreto de sódio (113 mg; 2m97 mmol), 10 X de paládio em carvão (5 mg) e água (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, filtrada e o solvente removido por evaporação sob vácuo. Cristalisação do resíduo a partir de acetato de etilo - metanol originou o composto em epígrafe na forma de um sólido esbranquiçado (ól mg; 36 V.) , p.f. 196 - 201°C. Rf 0,4 (sílica; diclorometano, metanol, hidróxido de amónio; 90:10:1) Encontrada: C. 48,96; H. 6,98; N. 32,08'. C-,H,„N.O necessita de C: 49,98; H. 7,19; N. 33,31 7..
EXEMPLO 38
4-(2-Etoxibenzamido)-3-n-propi1pirazole-5-carboxamida
A amida em epígrafe foi preparada a partir de 4-amino-3-n-propilpirazole-5-carboxamida seguindo o procedimento do Exemplo 6, e foi obtido na forma de um sólido branco (64 '/.) , p.f. 209 - 211*C. Encontrada: C. 60,73; H. 6,41; N. 17,Θ0. ε16Ηο0Ν4°-τ necessita de C. 6ô,74; H. 6,37; N. 17,71 X.
EXEMPLO 39
X. 5-(2-Etoxifeni1)-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoΙοί 4,3-d 3 pirimidxn-7-ona
composto em epígrafe foi preparada a partir de
4- (2-et.oxi benzam ido) -3-n-propi 1 -pi ra zole-5-c ar boxamida seguindo o procedimento do Exemplo 30, foi obtido na forma de um sólido branco (16 X) , p.f. 199 - 201*C. Encontrada: C. 64,44; H. 6,19;
N. 13,44 X. ci^H1gN402 necessita de C. 64,41; H. 6,08; N. 18,78
EXEMPLO 40
5-(5-Clorosulfon i1-2-etox i feni1)-3—n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,5-d1pirimidin-7-ona
D cloreto de sulfonilo em epígrafe foi preparado a partir de 5-(2-etoxifeni1)-3~n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d2pirimidin-7-ona seguindo o procedimento do Exemplo 8 e foi obtido na forma de um sólido branco (78 7.). Rf 0,25 (sílicá; éter).
Foi usado sem outra purificação.
EXEMPLO 41
5-C2-Etoxi-5-(4-metilpiperazinil)sulfonilfenil 3-5-n-propi 1-1 ,6--di-hidro-7H-pirazoloC4,5-d 3 pirimidin-7-ona
A sulfonamida em epígrafe foi preparada a partir de
5- (5-c lorosul fonil-2~etoxi feni1 > -3-n-propi 1-1,6~di~hidro-7H-pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-ona seguindo o procedimento do Exemplo 9 e foi obtida na forma de um sólido branco <70 X), p.f. 236 - 239°C.
Encontrada: C. 54,84; H. 6,27; N. 18,10. C„,H„aN,O.S necessita de Z1 Zo o
C. 54,76; H. 6,13; N. 18,25 X.
EXEMPLO 42
5—Bromometi1-5—c1oro—1—metil —4—ni tropirazole
1Μ—Bromosuccinimida (10,7 g; 60,0 mmol) foi adicionada a uma solução de 5—cloro—1,3-dimetil-4—nitropirazole (8,78 g; 50,0 mmol) em tetracloreto de carbono (100 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo enquanto estava a ser irradiada com luz vísivel (150 W, lâmpada de tungsténio) durante 3 dias. Em intervalos, durante a reacção, quantidades de peróxido de benzoilo (6 κ 50 mg) foram adicionados. 0 solvente foi removido por evaporação sob vacuo e o resíduo cromatografado em sílica gel, eluição com uma mistura de 1:1 de diclorometano e hexano, para originar o brometo na forma de um sólido esbranquiçado (8,0 g; 63 7.), p.f. 80 82°C. Encontrada: C. 23,95; H. 2,05; N.
necessita de C. 23,60; H. 1,98; N. 16,51 7..
16,31. C5Hc.BrClNT,02
EXEMPLO43
5-Cloro-5-metoximeti1-1-meti1-4-nitropirazole
Uma solução de 3-bromometil-5-cloro-l-metil-4-nitropirazole (5,0 g; 19,6 mmol) em metanol (50 ml) foi tratada com nitrato de prata (5,75 g; 33,8 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vacuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo (100 ml) e água (50 ml) e a fase aquosa extractada com uma outra quantidade de acetato de etilo (50 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO^) e evaporados sob vacuo. Cromatografia em sílica gel, eluição com uma mistura de 97:3 de diclorometano e metanol, originou o pirazole em epígrafe na forma de um sólido branca (1,6 g; 40 7.), p.f. 59 - 63°C. Encontrada: C. 34,65; H. 3,83; N. 20,05. C6H8C1N3°3 necessita de c- 35,05; H. 3,93; N. 20,44 7..
λx EXEMPLO 44
5—Ciano—3-metox imeti1 — 1—meti 1—4—nitropirazole
Uma solução de
á.·5-cloro-3-metoximetil-l-metil-4-nitropirazole (205 mg; l,ô mmol), cianeto de potássio (130 mg; 2,O mmol) e de 18-crowm-ó (10 mg) em acetonitrilo (2 ml) foi aquecida sob refluxo, durante a noite. 0 solvente foi evaporado sob vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo (20 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO^) e foi evaporada sob vacuo, depois o resíduo foi cromatografado em sílica gel com uma mistura de 1:1 de acetato de etilo e pentano. Trituração do produto em bruto com éter originou um sólido amarelo (38 mg; 19 X), p.f. 48 - 50°C. Encontrada: C. 42,89; H. 4,15; N. 28,78. Ο-,ΗθΝ^Ο-^ necessita de C. 42,86; H. 4,11; N. 28,56 X.
EXEMPLO 45
4-Amino-5-ciano-5-metox imeti 1-1-metilpirazole
O composto em epígrafe foi preparado a partir de
5-ciano-3-metoximetil-l-metil-4-nitropirazole seguindo o procedimento do Exemplo 5 e foi obtido na forma de um sólido esbranquiçado (68 X) , p.f. 82 - 84*C. Encontrada: C. 50,81; H. 6,13; N. 33,94. C?H1ôN40 necessita de C. 50,59; H. 6,07; N. 33,72 X.
EXEMPLO 46
5-Ciano-4-(2-etoxibenzamido)-5-metoximeti1-1-meti1pira-
composto em epígrafe foi preparado a partir de
4-amino-5~ciano-3-metoximeti1 — 1-meti 1pirazole seguindo o procedimento do Exemplo 6 e foi obtido na forma de um sólido branco (61 7.). p.f. 103 - 105 *C. Encontrada: C. 61,21; H. 5,98; N. 17,80. C16H1SN4°3 r>ec&’ssita rJe C. 61,13; H. 5,77; M. 17,83 X.
EXEMPLO 47
5-(2-Etoxifenil )-3-metoxinatil-l-metil-l ,6-di-hidro-7H-pirazQloC4,3~d 3pirimidin-7-ona
O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-ciano-4-(2-etoxibenzamido)-3-metoximeti1-1-meti 1pirazole seguindo o procedimento do Exemplo 7, via geração in situ do derivada 5-amida primária, e foi obtida na forma 'de um sólido branco (38 7), p.f. 160 - 161°C. Encontrada : C. 61,35; H. 5,75; N. 17,98. C16H1qN40^. necessita de C. 61,13; H. 5,77; N. 17,83 7..
EXEMPLO 48
3-Metoximetil-l-meti1-5-15-(4-meti1piperazini1su1fonil)-2-etoxifenil3-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,5-d3pirimidin-7-ona
5-(2-Etoxifeni 1 )-3-metoximet.il-Í-metil-l ,ó-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d3pirimidin-7~ona (470 mg; 1,50 mmol) foi dissolvido em ácido c1orosulfónico (3 ml) aos 0*C. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois foi cuidadosamente adicionada a gelo - égua (50 ml). A solução resultante foi neutralizada com solução de carbonato de sódio saturada, depois extractada com uma mistura de 20:i de diclorometano e metanol (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram evaporados sob vacuo e o resídua foi dissolvido em etano. (5 ml) e a solução foi tratada com N-meti1piperazina (450 mg; 4,5 mmol). Depois de 1 hora à temperatura ambiente c solvente foi evaporada sob vacuo e o resíduo crornatograf ado em sílica gel, eluição com uma mistura de diclorometano, metanol e solução de hidróxido de amónio aquosa (90:10:1 em volume). Trituração do produto em bruto com acetato de etilo originou □ composto em epígrafe na forma de um sólido branco (49 mg; 7 7.) , p. f·. 198 - 199*C. Encontrada: C. 52,94; H.
6,04; Ν. 17,67. C^H^gN^O^S necessita de C. 52,93; H. 5,92; N. 17,64 7.
Também isolado seguido por cromatografia e cristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e metanol foi a 3-hidroximetil-l-metiI-5-r5-(4-metilpiperazinilsulfonil)-2-etoxifenil 3-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-ona ria forma de um sólido branco (51 mg; 7 7), p.f. 209 - 210^0. Encontrada: C.
51,94; H. 5,77; N. 13,05. ,N,Q,S necessita de-C. 51,94; H.
Z.V Z.O o u
5,67; N. 18,17 7.
EXEMPLO 49 éster de Etilo do Ácido l-etiI-3-n-propilpirazoIe-5-carboxí1ico
Este pirazole foi preparado a partir de éster de etilo do ácido 3-n-propilpirazole-5-carboxílico e de sulfato de dietilo, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, e foi obtido na forma de um óleo incolor (72 7). Rf 0,5 (sílica; acetato de etilo, hexano; 1:1).
EXEMPLO 50
Ácido de l~Etil-3-n-propilpirazole-5-carboi<ílico
Este ácido carboxílico foi preparado a partir de éster de etilo do ácido 1-eti1-3-n-propi1pirazole-5-carboxí1ico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2, e foi obtido na forma de um sólido castanho claro (89 7), p.f. 73 - 77°C. Encontrada C. 58,62; H. 7,69; N. 15,23. necessita de C. 59,32; H. 7,74; N. 15,37 7.
EXEMPLO 51
Ácido l-Etil-4-nitro-5-n-propiIpirazole-5-carboxilico composta em epígrafe foi preparado a partir de ácido 1-eti1-3-n-propi1pirazole-5-carboxí1ico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3, e foi obtido na forma de um sólido incolor (96 7.), p.f. 12© - 123°C. Encontrada C. 47,61; H. 5,81; N. 18,54.
necessita de C. 47,57; H. 5,77; IM. 18,49
EXEMPLO 52
1-Eti1-4-n itro-3-n-propi1pirazole-S-carboxamida
A amida em epígrafe foi preparada a partir de ácido l-etil-4-nitro—3-n—propilpirazole-5-carboxí1ico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4, e foi obtido na forma de um sólido esbranquiçado (86 X), p.f. 119 - 12©°C. Encontrada: C. 47,38; H. 6,18; IM. 24,34. C?H 1^0^. necessita de C. 47,78; H. 6,24; IM. 24,77 X.
EXEMPLO 53
4-Amino-l-eti1-3-n-propi1pirazole-5-carboxamida
composto em epígrafe foi preparada a partir de 1-etil-4-riitro-3-n-propi 1 pirazole-5-carboxamida, pelo procedimento descrito no Exemplo 5, e foi obtido na forma de um sólido esbranquiçado (10© 7.), p.f. 93 - 97*0. Encontrada: C. 55,17; H. 8,34; N. 28,93. C^H^f^O necessita de C. 55,©8; H. 8,22; N. 28,55 X.
EXEMPLO 54
4- (2-Etoxibenzamido)-1-eti1-3-n-propi1pirazo1e-5-carboxamida
A amida em epígrafe foi preparada a partir de 4-amino-l~etil~3-n-propilpirazole-5-carboxamida e de cloreto de 2-etoxibenzoilo, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6, e foi obtido na forma de um sólido incolor (73 7.) , p.f.'139 - 141°C. Encontrada: C. 63,03; H. 7,15; N. 16,50. Ο^θΗ,^Ν^Ο^ necessita de 0. 62,77; H. 7,02; N. 16,27 7..
EXEMPLO 55
5-(2-Etoxifenil)-l~etil-3-n-propi1-1.6-di-hidro-7H-pirazoloC 4,3-d lpirimidii'i-7-ona composto em epígrafe foi preparado a partir de
4- (2-et.oxibenzamido) -1-eti 1 -3-n-propi 1 pirazolo-5-carboxamida seguindo o procedimento do Exemplo 7, e foi obtido na forma de um sólido incolor (46 7.) , p.f. 112 - 114*C. Encontrada: C. 66,59; H. 6,85; N. 17,26. Ο^θΗ^,^Ν^Ο^ necessita de C. 66,23; H. 6,79; N.
17,17 7..
O
EXEMPLO 56
5-(5-Clorosulfonil-2-etoxifenil)-l-etil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-ona composto em epígrafe foi preparado a partir de
5-(2-etoxifenil)-l-etil-3-n-propi1-1,6-di~hidro~7H~pirazoloC4,3— dlpirimidin-7-ona seguindo o procedimento do Exemplo 8, e foi obtido na forma de um solvato de cloreto de metileno (86 7.), p.f.
170
Encontrada: C. 49,82;
CigH^iClN^O^S. 1/6 CH9C19 necessita de C 12,77 7..
172°C.
Η. 4,84; N.
12,77.
49,70; H. 4,90; N.
EXEMPLO 57
O
5-C 2-Etaxi-5- (4-metilpiperazini1sul f onil )feni!3-l-etil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazoloC4,5~d3pirimidin~7-ana
A sulfonamida em epígrafe foi preparada a partir de 5-(5-clorosulfoni1-2-etoxifeni1)-1-eti1-3-n-propi1-1,6-di-hidro— 7H-pirazoloC4,3-d3pirimidin-7-ona e de N-metilpiperazina seguindo o procedimento do Exemplo 9 e foi obtido na forma de um sólido incolor (43 7.), p.f. 160 - 162*C. Encontrada: C. 57,24; H. 6,17; N. 16,83. Cr}TH^oNÍj04S necessita de C. 56,54; H. 6,60; N. 17,20 7.. Rf 0,35 (sílica; diclorometano, metanol; 9:1).
EXEMPLO 53
5-í2-Etoxi5~C4-(2-hidroxietil)piperazinilsulfonil3fenil 3—1-eti1-3-n-propi1-1,6-di-hidro-7H-pirazoloí4,5-d3pirimidin-7-ona
A sulfonamida em epígrafe foi preparada a partir de 5-(5-c1orosu1foni1-2-etoxifeni1)-1-eti1-3-n-propi1-1,6-di-hidro— 7H—pirazoloí4,3-d3pirimidin-7-ona e de N—(2-hidroxieti1)piperazina seguindo o procedimento do Exemplo 9 e foi obtido na forma de um sólido incolor (88 7.), p.f. 191 - 193°C. Encontrada: C. 55,74; H. 6,55; N. 15,78. O^H^N^S necessita de C. 55,58; H. 6,61; N. 16,20 7..
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES:iaProcesso para a preparação de um composto de fórmula:© em queOR1 é H, alquilo C1“C3, cicloalquilo c3-c5 ou perfluoroalquilo C -C ;
- 2 i JR é H, alquilo C^-Cg opcionalmente substituído por OH, alcoxi C1-C3 ou cicloalquilo CyC^, ou perfluoroalquiloCl”C3'R é alquilo C-C,, alcenilo alcinilo C_-C,,1 b J o J b cicloalquilo C^-C^, perfluoroalquilo C^-Cg ou (cicloalquil C -C,.) alquilo C -C,;R4 tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado completa um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, ou 4-N-(R°)-piperazinilo;R5 é H, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, NR7R8, ou CONR7R8;R6 é H, alquilo C.-C^, (alcoxi C-C_)alquilo C-C,, 1 6 7 o 1 J 27H hidroxi-alquilo C-C,, (R RN)alquilo C-C,, CONR R , 7 o 27 H z bCSNR R ou C(NH)NR R ?7 8R e R são cada um independentemente H, alquilo c1“c4» (alcoxi C^—C3)alquilo C2~C4 ou hidroxi-alquilo C2“C4' e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:12 3 . . .em que R , R e R são como anteriormente definidos e Y é cloro, bromo ou fluoro, com um composto de fórmula:HN R4 5 em que R e R são como anteriormente definidos, e opcionalmente a conversão do produto pretendido num sal farmaceuticamente aceitável.2a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac. 1 2 4 5 . . ...tenzado por R , R , R e R serem como definidos na Reivindica3 ção 1 e R ser H, e por ser seguido por O-alquilação do fenol e conversão opcional do produto pretendido num sal farmaceuticamente aceitável.
- 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou com a . . . . 14 5Reivindicação 2, caracterizado por R , R e R serem como defini. . . 3 . .dos na reivindicação 1, e R ser como definido na Reivindicação 1 . . . 2 ... ou na Reivindicação 2, e por R conter um substituinte hidroxi protegido por acetilo ou benzoilo, sendo o referido grupo protector subsequentemente removido por uma hidrólise básica antes de conversão opcional do produto pretendido a um sal farmaceuticamente aceitável.
- 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi. 1 2 cações 1 a 3, caracterizado por R ser H, metilo ou etilo; R ser . . . . 3 alquilo C -C opcionalmente substituído por OH ou metoxi; R ser . 13 .4 alquilo C2“C3 ou R tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado completar um grupo piperidino ou grupo4-N-(R6)piperazinilo; R5 ser H, NR7R8 ou CONR7R8; R6 ser H, 7 8 7 8 alquilo C -C , hidroxi-alquilo C -C , CONR R , CSNR R ou7 8^^7 8 λ JC(NH)NR R ; e R e R serem cada um independentemente H ou metilo.
- 5&. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, carac. 1 .2 .3 tenzado por R ser metilo; R ser n-propilo; R ser etilo, n-propilo ou alilo; R tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado completar um grupo 4-N-(R6)piperazinilo; R5 ser H; e K ser H, alquilo C1~C3 ou 2-hidroxietilo.
- 6a. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por o referido composto de fórmula (I) ser seleccionado a partir de:5-[2-aliloxi-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)fenil]-1-meti 1-3-n-propil-l ,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;5-[2-etoxi-5-(piperazinilsulfonil)fenil]-1-meti1-3-n-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)fenil]-1-meti1-3-n-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;5-{2-etoxi-5-[4-(2-propil)piperazinilsulfonil]fenil)-l-metil-3-n-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazinilsulfonil]fenil} -1-meti 1-3 -n-propil-1, 6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;l-metil-5-[5-piperazinilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;e 5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazinilsulfonil]-2-n-propoxifenil)-1-meti1-3-n-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 7®. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:em que é H, alquilo c1“c3r cicloalquilo C3“C5 ou perfluoroalquilo C -C ;2 . 1 JR e H, alquilo C^Cg opcionalmente substituído por OH, alcoxi C -C_ ou cicloalquilo C-C^, ou perfluoroalquilo X J J OYc3;R é alquilo C -C., alcenilo C-Cc, alcinilo C--C,.,Xo o o J o cicloalquilo C3-Cg, perfluoroalquilo c1~c6 ou (cicloalquil C3-Cg) alquilo C^Cg,·R4 tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado completa um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, ou 4-N-(R°)-piperazinilo;R5 é H, alquilo C^-C*, alcoxi NR7R8, ou CONR7R8;R6 é H, alquilo C-C,., (alcoxi C.-C_) alquilo Q-C-, 1 6 7 o 13 27H hidroxi-alquilo C -Cc, (R RN)alquilo C-C,., CONR R , 7 a 27 8 26CSNR R ou C(NH)NR R ;7 8R e R são cada um independentemente H, alquilo C^-C^ (alcoxi C3-C3)alquilo C2~C4 ou hidroxi-alquilo C2~C4; e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis
- 8a. - Composto de acordo com a Reivindicação 7, carac. 1 . . 2 terizado por R ser H, metilo ou etilo; R ser alquilo ci-c3 . 3 opcionalmente substituído por OH ou metoxi; R ser alquilo C -C_4 z 3 ou alilo; R tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado completar um grupo piperidino ou grupo 4-N-(R°)piperazinilo; R5 ser H, NR7R8 ou CONR7R8; R6 ser H, alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C2-C3, CONR7R8, CSNR7R8 ou C(NH)NR7R8 ; e R7 e R8 serem cada um independentemente H ou metilo.
- 9». - Composto de acordo com a Reivindicação 8, carac1.2 3 terizado por R ser metilo; R ser n-propilo; R ser etilo, n-propilo ou alilo; R tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado completar um grupo 4-N-(R6)piperazinilo; R5 ser H; e Rb ser H, alquilo C^^ ou 2-hidroxietilo.
- 10a. - Composto de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por o referido composto de fórmula (I) ser seleccionado a partir de:5-[2-aliloxi-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;5-[2-etoxi-5-(piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-η-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;5-{2-etoxi-5-[4-(2-propil)piperazinilsulfonil]fenil}-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazinilsulfonil)fenil }-l-metil-3-n-propil-l, 6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;l-metil-5-[5-piperazinilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-3-n-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;e 5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazinilsulfonil]-2-n-propoxifenil}-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 11a. - Composição, caracterizada por compreender um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 7 a 10, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
- 12a. - um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 7 a 10, caracterizado por se destinar a utilização em medicina, particularmente para o tratamento de angina, hipertensão, falha cardíaca e aterosclerose.
- 13a. - Utilização de um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 7 a 10, caracterizada por o referido composto ser empregue na preparação de um medicamento, particularmente para o tratamento de angina, hipertensão, falha cardíaca, aterosclerose, ataques, doença vascular periférica, condições de patência dos vasos sanguíneos reduzida, asma crónica, bronquite, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma ou doenças caracterizadas por perturbações da motilidade intestinal.
- 14a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:12 ... . . em que R e R são como reivindicado na Reivindicação ' como reivindicado na Reivindicação 7 e é também H, e Y é bromo ou fluoro.
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